bukální tablety s fentanylem

Transkript

1 Zkrácená informace o přípravku bukální tablety s fentanylem Název přípravku: Effentora 100 resp. 200, 400, 600, 800 mikrogramů bukální tablety. Kvantitativní složení: Jedna bukální tableta obsahuje 100 resp. 200, 400, 600, 800 mikrogramů fentanylum (jako citrát). Léková forma: Bukální tableta. Terapeutické indikace: Effentora je indikována k léčbě akutní ataky bolesti (breakthrough pain - BTP) u dospělých s nádorovým onemocněním, kteří již užívají udržovací terapii opioidy pro chronickou bolest při nádorovém onemocnění. BTP je přechodná exacerbace bolesti, ke které dochází na pozadí jinak kontrolované perzistentní bolesti. Pacienti užívající udržovací terapii opioidy jsou ti, kteří užívají nejméně 60 mg morfinu perorálně denně, nejméně 25 mikrogramů transdermálního fentanylu za hodinu, nejméně 30 mg oxykodonu denně, nejméně 8 mg hydromorfonu perorálně denně nebo ekvianalgetickou dávku jiného opioidu jeden týden nebo déle. Dávkování a způsob podání: Léčbu by měl zahajovat a dále sledovat lékař se zkušenostmi s terapií opioidy u pacientů s nádorovým onemocněním. Lékaři by měli vzít v úvahu možnost zneužití fentanylu. Titrace dávky: Effentora by měla být individuálně titrována na efektivní dávku, která zajišťuje adekvátní analgezii a minimalizuje nežádoucí účinky. Titrace pacientů nepřeváděných z jiných přípravků obsahujících fentanyl: Výchozí dávka Effentory by měla být 100 μg a je podle potřeby postupně navyšována napříč rozsahem dostupných sil tablet (100, 200, 400, 600, 800 μg). Titrace pacientů převáděných z jiných přípravků obsahujících fentanyl: Kvůli odlišným absorpčním profilům se převádění nesmí provádět v poměru 1:1. Jestliže se přechází z jiného perorálního fentanyl-citrátového přípravku, je nutná nezávislá titrace dávky přípravku Effentora, protože se biologická dostupnost jednotlivých přípravků významně liší. Ovšem u těchto pacientů lze zvážit výchozí dávku vyšší než 100 μg. Způsob titrace: Pokud není dosaženo adekvátní analgezie do 30 minut od počátku podání jedné tablety, lze během titrace užít druhou tabletu Effentory stejné síly. Jestliže léčba epizody BTP vyžaduje více než jednu tabletu, mělo by se při léčbě další epizody BTP zvážit zvýšení dávky na další vyšší dostupnou sílu. Během titrace lze použít více tablet. K léčbě žádné individuální epizody BTP by se neměly používat více než dvě tablety s výjimkou titrací. Během titrace by pacienti měli před léčbou další pizody BTP počkat nejméně 4 hodiny. Udržovací léčba: Jakmile byla během titrace stanovena účinná dávka, pacienti by měli pokračovat v užívání této dávky jako jediné tablety příslušné síly. Při udržovací léčbě by pacienti měli před léčbou další epizody BTP počkat nejméně 4 hodiny. Znovunastavení dávky: Obecně by se měla udržovací dávka Effentory zvyšovat, bude-li pacient během několika po sobě jdoucích epizod BTP vyžadovat více než jednu dávku na jednu epizodu BTP. Znovunastavení dávky Effentory a/nebo základní léčby opioidy může být potřebné v případě, že pacienti trpí více než čtyřmi epizodami BTP za 24 hodin. Ukončení léčby: Effentora by měla být okamžitě vysazena, pokud nebude dále potřebná. Použití u dětí a dospívajících: Podávání Effentory dětem a dospívajícím do 18 let se vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. Použití u starších pacientů (nad 65 let): V klinických studiích u pacientů nad 65 let byla snaha titrovat na nižší efektivní dávku než u mladších pacientů. Při titraci dávky Effentory u starších pacientů se doporučuje zvýšená opatrnost. Porucha funkce jater nebo ledvin: Effentora by měla být podávána s opatrností pacientům se středně těžkým nebo těžkým renálním či jaterním poškozením. Pacienti s xerostomií: Před užitím Effentory se pacienti s xerostomií napijí vody, aby se zvlhčila dutina ústní. Pokud toto doporučení nevede k odpovídajícímu šumění, může být nutný přechod na jinou terapii. Podání tablety: Je zapotřebí, aby pacienti ihned po vyjmutí tablety Effentory z blistru ji okamžitě vložili celou do horní části dutiny ústní (nad horní zadní stoličku mezi tvář a dáseň) a udržet ji v ní po dobu, která umožní rozpad tablety, což obvykle trvá přibližně 14 až 25 minut. Tableta Effentory se nesmí cucat, žvýkat ani polykat, protože by to mělo za následek nižší koncentrace v plazmě. Kontraindikace: Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Pacienti bez udržovací léčby opioidy, protože zde existuje zvýšené riziko respirační deprese. Závažná respirační deprese nebo závažná obstrukční plicní onemocnění. Nežádoucí účinky: U Effentory lze očekávat typické nežádoucí účinky opioidů. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou respirační deprese (potenciálně vedoucí k apnoe a respirační zástavě), oběhová deprese, hypotenze a šok a všichni pacienti by proto měli být pečlivě sledováni. Velmi časté nežádoucí účinky jsou závratě, nauzea, reakce v místě podání, časté jsou, dysgeusie, spavost, letargie, bolest hlavy, třes, sedace, zvracení, zácpa, stomatitida, sucho v ústech, průjem. pruritus. hyperhydróza, únava, pruritus, hyperhidróza. Méně často se vyskytují anémie, neutropenie, trombocytopénie, snížená hladina vědomí, porucha pozornosti, kognitivní porucha, hypestézie, porucha rovnováhy, migréna, motorická dysfunkce, dysartrie, poruchy vidění, okulární hyperémie, abnormální pocit v oku, fotopsie, rozmazané vidění, snížená ostrost vidění, vertigo, tinnitus, ušní diskomfort, ulcerace v ústech, orální hypestézie, orální diskomfort, puchýře na sliznici úst, odbarvení sliznice úst, porucha orální měkké tkáně, pálení jazyka, puchýře na jazyku, bolest dásní, žaludeční diskomfort, ulcerace jazyka, onemocnění jazyka, dyspepsie, bolesti v břišní krajině, ezofagitida, gastroezofagální reflex, rozpraskané rty, suché rty, zubní onemocnění, bolest zubů, močová retence, studený pot, otok obličeje, vyrážka, generalizovaný pruritus, alopécie, onychorexe, myalgie, záškuby ve svalech, svalová slabost, bolesti v zádech, anorexie, orální kandidóza, faryngitida, orální pustula, pád, mnohočetný myelom, astenie, malátnost, zpomalenost, diskomfort hrudníku, abnormální pocit, pocit paniky, žízeň, pocit chladu, zimnice, pocit horkosti, abstinenční syndrom, anxieta, nervozita, halucinace, vizuální halucinace, nespavost, stav zmatenosti. Držitel rozhodnutí o registraci: Cephalon Europe, 5 rue Charles Martigny, F Maisons-Alfort Francie. Registrační číslo(a): EU/1/08/441/001, EU/1/08/441/002,EU/1/08/441/003, EU/1/08/441/004, EU/1/08/441/005, EU/1/08/441/006, EU/1/08/441/007, EU/1/08/441/008, EU/1/08/441/009, EU/1/08/441/010. Datum první registrace/prodloužení registrace: 04/04/2008. Datum revize textu: Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) Před předepsáním přípravku se prosím seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku. Přípravek Effentora dosud nemá stanovenou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. CZ001/EF/ Cephalon organizační složka Amazon Court, Karolínská 661, Praha 8 - Karlín tel.: , fax: lfronek@cephalon.com, 210x270 Prague ONCO Journal indd :09:39 Effentora 210x270.indd :01:08

2 210x270 Prague ONCO Journal indd :09:42

3 Obsah Obsah: Editorial L. Petruželka 6 2. pražské mezioborové onkologické kolokvium Lékaři a sestry různých oborů společně proti zhoubným nádorům leden 2011 Clarion Congress hotel Prague Praha 9, Česká republika Pořadatel: 1. LF UK ve spolupráci s 2. a 3. LF UK Vydavatel: We Make Media, s. r. o. Ředitelka: MUDr. Ivana Kaderková Adresa: Jeseniova 55, Praha 3 Tel.: Fax.: info@wemakemedia.cz Redakce: redakce@wemakemedia.cz Zlom a grafická úprava: We Make Media, s. r. o. Redakce nezodpovídá za obsah zveřejněné inzerce a reklamy. ISSN: Vánoční stromeček B. Konopásek 8 Původní sdělení Dasatinib - léčba nemocných s CML rezistentních na imatinib a první zkušenosti z reálné klinické praxe v ČR H. Klamová 10 Reviews Sekvenční racionální léčba generalizovaného světlobuněčného nádoru ledvin J. Fínek 14 Neoadjuvantní léčba operabilních karcinomů prsu P. Tesařová 22 Capecitabin v terapii nádorů gastroezofageální oblasti P. Vítek 29 Novel Therapeutic Targets in Non-Small Cell Lung Cancer F. Janku 36 Klinické využití biopsie sentinelové uzliny u karcinomu děložního hrdla L. Ševčík x270 Prague ONCO Journal indd :09:46

4 Obsah Optimální terapie gastrointestinálního stromálního nádoru Z. Linke 57 (Neo)adjuvantní léčba adenokarcinomů jícnu/žaludku operace není sama M. Zemanová pražské mezioborové onkologické kolokvium leden 2011 Clarion Congress hotel Prague **** Praha 9, Česká republika Prezident kolokvia: prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Vědecký sekretář: doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Organizační výbor: MUDr. Jaroslava Barkmanová prof. MUDr. David Cibula, CSc. prof. MUDr. Jan Daneš, CSc. Zdeňka Dlouhá prof. MUDr. Tomáš Hanuš, DrSc. doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc. MUDr. Ivana Krajsová prof. MUDr. Zdeněk Krška, CSc. MUDr. Martina Kubecová, Ph.D. MUDr. Josef Mališ prof. MUDr. Jiří Mazánek, DrSc. Mgr. Karolína Moravcová prof. MUDr. Pavel Pafko, DrSc. prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. prof. MUDr. Ctibor Povýšil, DrSc. MUDr. Jana Prausová Ph.D., MBA prof. MUDr. Jan Starý, DrSc. doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. prof. MUDr. Marek Trněný, CSc. Bc. Michaela Tůmová Chirurgické řešení adenokarcinomů distálního jícnu, junkční zóny a žaludku se zaměřením na význam rozsahu lymfadenektomie Z. Krška 66 Supervize v práci sester M. Vaňková 68 Psychoterapeutické prvky v práci sestry E. Marková 73 Nové možnosti léčby HER2 dependentního metastazujícího karcinomu prsu L. Petruželka 76 Jak dál v systémové léčbě karcinomu žaludku L. Petruželka 81 Péče o nemocné při radioerapii karcinomu prostaty E. Valentová 84 Abstrakta přednášek a posterů x270 Prague ONCO Journal indd :09:54 afini

5 Afinitor prokázal snížení relativního rizika progrese o 67 % ve srovnání s placebem (HR = 0,33 [95 % CI, 0,25 0,43; P<0,0001]) 4 Pouze 7 % pacientû ve studii RECORD-1 pfierušilo terapii z dûvodu nežádoucích 4 úãinkû mtor * inhibitor, kter nabízí pohodlné perorální podávání 1x dennû 4 Zkrácená informace AFINITOR 5 mg tablety, AFINITOR 10 mg tablety Složení: Léčivá látka: Everolimusum 5 mg nebo 10 mg. Indikace: Léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. Dávkování: Doporučená dávka je 10 mg jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Podávání dětem a mladistvým (<18 let) není doporučeno. U starších pacientů ( 65 let) a pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkým poškozením jater (třída B podle Childovy- Pughovy klasifi kace) by měla být dávka snížena na 5 mg denně, u pacientů s těžkým poškozením jater (třída C podle Childovy-Pughovy klasifi kace) se podávání Afi nitoru nedoporučuje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění: U 12 % pacientů užívajících Afi nitor byla popsána neinfekční pneumonitida, která je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu. Při výskytu středně závažných příznaků by mělo být zváženo přerušení léčby až do zlepšení příznaků. Při léčbě Afi nitorem mohou být pacienti náchylnější k bakteriálním, plísňovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny. *U pacientů užívajících Afi nitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné a občas fatální.* Před zahájením léčby by měly být předcházející infekce zcela vyléčeny. V souvislosti s užíváním everolimu byly hlášené příznaky přecitlivělosti. V případě výskytu ulcerace v ústech, stomatitidy a mukozitidy se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst se nedoporučuje užívat roztoky obsahující alkohol, nebo peroxid. Před zahájením léčby a následně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin. V klinických hodnoceních byly hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie. Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby a poté pravidelně v jejím průběhu. V klinických studiích bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofi lů a krevních destiček. Afi nitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifi cké efl uxní pumpy P-glykoproteinu (PgP). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným defi citem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afi nitoru. Interakce: Inhibitory CYP3A4 nebo PgP, které mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfi navir, erythromycin, verapamil, perorálně podávaný cyklosporin, fl ukonazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/ PgP. Induktory CYP3A4 nebo PgP, které mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi: rifampicin, kortikosteroidy (např. dexametazon, prednizon, prednizolon), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, třezalka tečkovaná. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna a proto může být očkování během léčby Afi nitorem méně účinné. V průběhu léčby by neměly být k očkování použity živé vakcíny. Těhotenství a kojení: Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které neužívají účinnou antikoncepci. Ženy, které užívají everolimus, by neměly kojit. Vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů: Pacienti by měli při řízení a obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby objeví únava. Nežádoucí účinky: Velmi časté: infekce, snížený počet lymfocytů, snížená hladina hemoglobinu, snížený počet krevních destiček, snížený počet neutrofi lů, zvýšená hladina glukózy, zvýšená hladina cholesterolu, zvýšená hladina triglyceridů, snížená hladina fosfátů, anorexie, poruchy chuti, pneumonitida, dušnost, epistaxe, kašel, stomatitida, průjem, zánět sliznice, zvracení, nauzea, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, vyrážka, suchá kůže, svědění, zvýšená hladina kreatininu, únava, astenie, periferní otoky. Časté: dehydratace, nespavost, bolesti hlavy, konjunktivitida, edém očního víčka, hypertenze, hemoptýza, sucho v ústech, bolesti břicha, dysfagie, dyspepsie, zvýšená hladina bilirubinu, palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), erytém, kožní exfoliace, onemocnění nehtů, akneiformní dermatitida, onychoklaze, bolest na hrudi, horečka, úbytek tělesné hmotnosti. Další nežádoucí účinky - viz úplná informace o přípravku. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, chraňte před světlem a vlhkostí. Dostupné lékové formy/velikosti balení: 30 tablet. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Reg. číslo: Afi nitor 5 mg EU/1/09/538/001, Afi nitor 10 mg EU/1/09/538/004. Datum registrace: Datum poslední revize textu SPC: 04/2010. Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited, Horsham RH12 5AB, Velká Británie. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis, přípravek hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. *Všimněte si prosím změny (změn) v informacích o léčivém přípravku.* Literatura: 1. Oudard S et al. Expert Rev. Anticancer Ther, 9(6), (2009). 2. J of the National Comprehensive Cancer Network, vol 7, Nr 6. June de Rejike TM, Bellmunt J et al. EORTC-GU group expert opinion on metastatic renal cell cancer, EJC 45(2009) Souhrn údajů o přípravku, Afi nitor 10 mg ze dne *mtor cílové místo rapamycinu u savců AFIN-009/11/2010 afinitor_inz_210x270 Prague ONCO 01_2011.indd Journal indd /1/11 20:10:01 4:37 PM

6 Editorial Onkologie třetího tisíciletí prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Rozvoj diagnostiky a léčby solidních nádorů přinesl na počátku třetího tisíciletí další snížení mortality zhoubných nádorů. Nemocní mají mnohem větší šanci na uzdravení nebo delší život než na konci tisíciletí minulého. 6 Nové léčebné postupy značně zvýšily šance na delší přežití též u nemocných s pokročilým metastazujícím onemocněním, které bylo v minulosti dlouhodoběji neřešitelné. Pokrok lékařské péče o nenádorová onemocnění (především kardiovaskulární choroby) ve vyspělých zemích vede k prodlužování střední doby života a paradoxně přispívá k početnímu navýšení nádory více ohrožené populace. Zlepšení časné diagnostiky a klinické uplatnění nových léčebných postupů ve všech stadiích onemocnění vede k signifikantnímu prodlužování celkové doby přežití, s čímž úzce souvisí vzestup počtu nemocných, kteří vyžadují stálou onkologickou péči a představují významný nárůst pracovní zátěže onkologických pracovišť. Zvládnutí péče o vzrůstající počty onkologicky nemocných nespočívá v další reorganizaci tzv. komplexních onkologických center, ale v kultivaci mezioborové spolupráce, počínaje výukou na lékařských fakultách. Onkologie přestala být izolovanou disciplínou a prochází napříč všemi obory. Řešení není jen v navýšení počtu specializovaných onkologů, ale v propojení všech oborů, které se onkologickou problematikou zabývají. Absolvent lékařské fakulty musí být všeobecně dostatečně připraven, aby mohl plynule navázat na získané znalosti při prohloubení své vzdělanosti v příslušné specializaci. Projekt 1. LF UK Standardy pro onkologické pregraduální vzdělávání: Cesta ke zkvalitnění vzdělávání i lepší uplatnitelnosti absolventů lékařských fakult na trhu práce, financovaný z Evropského sociálního fondu (ESF) v rámci Operačního programu Praha Adaptabilita (prioritní osa 3: modernizace počátečního vzdělávání), je příspěvkem ke kultivaci interdisciplinární péče. Obor klinické (nyní internistické) onkologie není na rozdíl od jiných interních odborností zaměřen na vybraný orgánový systém. Nádorové onemocnění často rozmanitého biologického chování může postihnout různé orgány a tělesné systémy. Léčba nádorové nemoci ztratila lineární směr od intervence chirurga k radioterapeutovi, internistickému onkologovi a specialistovi pro paliativní péči. Na diagnostice a léčbě se podílejí různé odbornosti v různých časových sekvencích v různých fázích nemoci včetně řešení komplikací, které mohou postihnout všechny systémy. Multidisciplinární léčebný přístup je proto základem současné onkologické léčby a rozhodnutí o terapii včetně časové posloupnosti léčebných modalit připravuje mezioborový pracovní tým. Společná dohoda o léčbě pacienta se zhoubným nádorem může zlepšit výsledky terapie bez zvyšování nákladů. Mezioborová spolupráce v onkologii znamená: zkvalitnění konzistence, kontinuity, koordinace a efektivity onkologické péče; zlepšení vzájemné komunikace mezi odborníky; zlepšení klinických výsledků; 210x270 Prague ONCO Journal indd :10:03

7 Editorial správné, aby klinická pracoviště při lékařských fakultách nebyla zařazena do sítě onkologických center. Žijeme ve společnosti vědění. Tato věta dává křídla politikům, pedagogům, reformátorům univerzit a evropským komisařům, je hnací silou vědců, trhů i podniků. Vědění a vzdělání jsou, jak tvrdí, nejdůležitějšími zdroji Evropy chudé na nerostné zdroje a ten, kdo investuje do vzdělání, investuje do budoucnosti. S nemenším patosem se vyhlašuje konec průmyslové práce a napření veškeré energie na činnosti založené na vědění. Pouze investice do vědění a vzdělání může společnost zachránit. zvýšení dostupnosti klinických studií; pozitivní psychologický efekt na nemocné; edukační příležitost v rámci vzdělávacího procesu; zlepšení kvality mezioborových vztahů. Mezioborová spolupráce ve vyspělých zemích je ve srovnání s námi stále o krok dál a komplexní přístup k péči o nemocné se zhoubnými nádory má na řadě pracovišť prostor ke zlepšení. Mylná je představa, že doporučené postupy a protokoly mohou nahradit diskusi a společné rozhodnutí specialistů. Potřeba mezioborové spolupráce je zatím nedostatečně vnímána plátci péče. U vybraných klinických situací by mělo být vyhodnocení v mezioborovém týmu podmínkou pro další úhradu onkologické péče. Za výsledek mezioborového rozhodnutí týmu nesou zodpovědnost všichni jeho členové. Multidisciplinární rozhodnutí nenahrazuje zodpovědnost každého specialisty v jednotlivých etapách léčby a nemocný neztrácí svého lékaře, viz obrázek. Multidisciplinární přístup není v nesouladu s konceptem personalizované (adresné) onkologické péče, která vychází z filosofie jedinečnosti každého pacienta. Literatura 1. Liessman KP. Teorie nevzdělanosti Grusenmeyer PA, Grubbs SS. Developing and Implementing Multidisciplinary Disease-specific Clinics in Cancer Care. ASCO Educational Book Petruželka L. Od onkologického nihilismu k aktivní léčbě pokročilých nádorových onemocnění. Úvod sborníku XIII. dny profesora Staška Petruželka L. Praktický lékař jako součást řetězce odborníků zabývajících se nádory tlustého střeva. Lékařské listy Petruželka L. Pohled na vývoj onkologie ve 3. tisíciletí. Klinická onkologie Petruželka L. Necílené podávání cílené biologické léčby aneb proč nemusí platit, kdo léčí více nemocných, léčí lépe. Edukační sborník XIV. dny profesora Staška 2009: Editorial. 7. Petruželka L. Editorial. PragueOnco Society of Clinical Oncology Guidance Statement: The Cost of Cancer Care. Journal of Clinical Oncology, Sidhom MA, Poulen MG. Multidisciplinary care in oncology: medicolegal implications of group decisions. Lancet Oncology prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN Ústav radiační onkologie FNB a katedra klinické onkologie IPVZ lubos.petruzelka@seznam.cz 7 Podpora výzkumných center musí být paralelní s rozvojem klinických pracovišť. Pro včasný přenos nových poznatků do klinické praxe je nutná vzájemná návaznost výzkumu a praxe. Je nelogické a ne- 210x270 Prague ONCO Journal indd :10:11

8 Úvodník Vánoční stromeček doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc. Součástí programu letošního pražského onkologického kolokvia je tématika týkající se gynekologické rakoviny. Karcinom děložního čípku patří k nádorům s vysokým výskytem a významně postihuje mladší věkovou kategorii. 8 Za velký úspěch lze považovat realizaci celospolečenských postupů jak na poli primární, tak především sekundární prevence. Význam snižování výskytu tohoto onemocnění i úmrtnosti na ně je jednoznačný. Dalším mezníkem se stal objev možnosti vakcinovat zdravé jedince, která brání vzniku rakoviny děložního čípku téměř ve sto procentech. Diskutuje se problematika možných nežádoucích doprovodných jevů, které lékařské odbornosti by se mělo očkování svěřit a hlavně, kdy by se mělo s vakcinací začít. Zcela logický je závěr, že by měla být provedena před zahájením sexuálního života (tedy mezi rokem věku). Starší dcera mě udělala dvojnásobným dědečkem, ale bohužel prakticky bez možnosti zasahovat do výchovy vnoučat. Odstěhovala se totiž až za moře (do Kanady) a já je vidím maximálně jedenkrát za dva roky, a to tak na čtrnáct dní. Žijí v menším městě poblíž Toronta. Hlavním důvodem byly právě děti. Větší klid, méně part až gangů, méně drog, zbraní atd. Proto je také zapsali do katolické školy, od které očekávali též přísnější dohled nad pořádkem. A taky zde směli o Vánocích postavit stromeček. Ve státních školách je tato tradice včetně zpívání koled zakázána (prý, aby se nediskriminovali žáci jiných kultur). No prosím, i když pro nás Evropany je to trochu méně pochopitelné. Celý život se každoroč- ně těšíme na vánoční atmosféru a ani za velkou louží bychom se nechtěli tohoto zvyku zříci. Ale to druhé již pochopit odmítám. Vnučce, Andrejce, je 14 let a já se zeptal, jak je to s očkováním proti karcinomu děložního čípku. Ve státní škole je počátek vakcinace bezplatný a provádí se přímo v instituci. Ve zmíněné katolické se sešla školní rada a odhlasovala zákaz vstupu zdravotníků na školní půdu. Oni přece nebudou podporovat začátek sexuálního života před šestnáctým rokem. Jestli rodiče na očkování trvají, ať si najdou jiný, soukromý sektor. Rozhodnutí vyvolalo bouřlivou diskusi a její výsledek neznám. Ale v každém případě mi hlasování a především jeho závěr nahnal husí kůži. doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc., Onkologická klinika, VFN a 1. LF UK, Praha bohuslav.konopasek@vfn.cz 210x270 Prague ONCO Journal indd :10:15

9 Nyní schválen v 1. linii léčby chronické fáze chronické myeloidní leukémie 1 SPRYCEL je první tyrozinkinázový inhibitor 2. generace schválený v EU také pro 1. linii léčby CP-CML 1 Vyšší účinnost v 1. linii léčby než imatinib 400 mg jednou denně 2 (1) SPRYCEL Souhrn údajů o přípravku, prosinec (2) Kantarjian H et al. N Engl J Med. 2010;362(24): linie léčby CP-CML CZSP-K /11 729CZ11PM004 ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU NÁZEV PŘÍPRAVKU: SPRYCEL 20 mg potahované tablety, SPRYCEL 50 mg potahované tablety, SPRYCEL 70 mg potahované tablety, SPRYCEL 80 mg potahované tablety, SPRYCEL 100 mg potahované tablety, SPRYCEL 140 mg potahované tablety*. SLOŽENÍ: Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg a 140 mg. FARMAKOTERAPEUTICKÁ SKUPINA: Inhibitor proteinkinázy. ATC KÓD: L01XE06. INDIKACE: SPRYCEL je indikován k léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) chronickou myelogenní leukémií (CML) v chronické fázi*; s chronickou, akcelerovanou nebo blastickou fází CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě včetně imatinibu mesylátu; s Ph+ akutní lymfoblastickou leukémií (ALL) a s lymfoidní blastickou CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ: Léčbu by měl zahájit lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě pacientů s leukémií. Doporučená zahajovací dávka pro léčbu chronické fáze CML je 100 mg dasatinibu jednou denně. Doporučená zahajovací dávka pro léčbu akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fáze (pokročilé stadium) CML nebo Ph+ ALL je 140 mg jednou denně, podávaná perorálně. Tablety se nesmí drtit nebo krájet, musí se polykat celé. Sprycel může být podáván s jídlem nebo bez jídla a má se užívat pravidelně buď ráno nebo večer. Pro podrobnější informace viz Souhrn údajů o přípravku. KONTRAINDIKACE: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ: Dasatinib je substrát a inhibitor enzymu CYP3A4. Proto existuje možnost interakce s jinými současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3A4 nebo jeho účinek modulují. Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty H2 (např. famotidin), inhibitoru protonové pumpy (např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého může snížit expozici dasatinibu. Pacienti s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou zahajovací dávku. Opatrnost je nutná, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci krevních destiček nebo antikoagulancia. Podávání dasatinibu je spojeno s myelosupresí, krvácením, retencí tekutin a s výskytem srdečních nežádoucích účinků*. Pro podrobnější informace viz Souhrn údajů o přípravku. INTERAKCE S JINÝMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY A JINÉ FORMY INTERAKCE: Souběžné užití dasatinibu a léčivých přípravků, které jsou silnými inhibitory enzymu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, ritonavir, telitromycin), může zvýšit koncentraci dasatinibu. Proto se u pacientů léčených přípravkem SPRYCEL nedoporučuje systémové podávání silných inhibitorů CYP3A4. Léčivé přípravky, které indukují aktivitu enzymu CYP3A4 (např. rifampicin, dexametazon, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum neboli třezalka tečkovaná), mohou zvyšovat metabolizmus a snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě. U pacientů léčených přípravkem SPRYCEL je třeba zvážit použití antacid místo blokátoru H2 nebo inhibitoru protonové pumpy. Antacida mohou být podávána do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání přípravku SPRYCEL. Viz Souhrn údajů o přípravku. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ: SPRYCEL by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. V průběhu léčby přípravkem SPRYCEL by se mělo kojení ukončit. Viz Souhrn údajů o přípravku. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY*: U většiny pacientů léčených přípravkem SPRYCEL se po určité době objevily nežádoucí účinky. Většina z nich byla mírného až středního stupně. Většina pacientů v chronické fázi CML intolerantních na imatinib tolerovala léčbu dasatinibem. V klinických studiích bylo doporučeno, aby léčba imatinibem byla ukončena alespoň 7 dnů před zahájením léčby přípravkem SPRYCEL. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly retence tekutin (včetně pleurálního výpotku), průjem, kožní vyrážka, bolesti hlavy, krvácení, únava, nauzea, dušnost, bolest svalů a kostí, infekce, zvracení, kašel, bolesti břicha a pyrexie. U 5 % pacientů byla hlášena febrilní neutropénie související s podáváním léčiva. Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek se superficiálním edémem nebo bez něj, lze souhrnně popsat jako retence tekutin. Použití dasatinibu je spojeno s případy myelosuprese, krvácení, retence tekutin stupně 3 nebo 4 u 10 % pacientů a s výskytem srdečních nežádoucích účinků. Pro další informace viz Souhrn údajů o přípravku. UCHOVÁVÁNÍ: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: BRISTOL MYERS SQUIBB PHARMA EEIG, Uxbridge, Velká Británie. REGISTRAČNÍ ČÍSLO: SPRYCEL 20 mg: EU/1/06/363/001, SPRYCEL 50 mg: EU/1/06/363/002, SPRYCEL 70 mg: EU/1/06/363/003, SPRYCEL 80 mg: EU/1/06/363/012, SPRYCEL 100 mg: EU/1/06/363/010, SPRYCEL 140 mg: EU/1/06/363/014. DATUM REGISTRACE: 20. listopad DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU: prosinec Výdej přípravku SPRYCEL je vázán na lékařský předpis. Lék je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištení pro léčbu CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě včetně imatinibu mesylátu. Dříve než předepíšete tento lék, přečtete si prosím úplné znění Souhrnu údajů o přípravku. Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMA) ema.europa.eu nebo jsou dostupné na adrese Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., Olivova 4/2096, Praha 1, tel: POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. * Všimněte si prosím změn v Souhrnu údajů o přípravku 210x270 Prague ONCO Journal indd :10:19

10 Původní sdělení Dasatinib - léčba nemocných s CML rezistentních na imatinib a první zkušenosti z reálné klinické praxe v ČR 10 Souhrn Dasatinib, tyrozinkinázový inhibitor (TKI) druhé generace, je in vitro zatím nejúčinnější blokátor tyrozinové kinázy Bcr-Abl, který je 325krát účinnější než imatinib (IM) a 16krát než nilotinib. Indikací k jeho podávání je u dospělých pacientů s Ph+ CML rezistence (selhání) nebo netolerance léčby předchozí, včetně terapie imatinibem. Referujeme o prvních zkušenostech s léčbou dasatinibem u 71 nemocných s chronickou myeloidní leukémií (CML) v 6 hematoonkologických centrech v České republice, kterým byl dasatinib podáván v chronické fázi (CP) a také v pokročilejším stadiu nemoci (AP). U nemocných v CP, léčených dávkou 100 mg denně, bylo dosaženo 97 % kompletních hematologických remisí (CHR), 77 % velkých cytogenetických odpovědí (MCgR) a v 67 % kompletních cytogenetických remisí (CCgR). Velké molekulární odpovědi (MMoR) bylo dosaženo v mediánu 10 měsíců u 19/31 pacientů. U nemocných v AP onemocnění byla míra CHR 77 %, MCgR 39 % a CCgR 33 %. U 15 pacientů byl vstupně zaznamenán výskyt mutací v kinázové doméně BCR-ABL, u většiny z nich došlo v průběhu léčby k jejich vymizení. Očekávané přežití bez progrese (PFS) po 12 měsících léčby u pacientů v CP bylo 97 ± 3 %, u AP 62 ± 21 %, očekávané celkové přežití pak u CP 97 ± 3 % a u AP 58 ± 23 %. Mediánu OS nebylo u CP dosaženo, u AP byl medián OS 22,3 měsíce. Naše zkušenosti potvrdily vysokou účinnost a dobrý bezpečnostní profil dasatinibu zvláště u nemocných v CP CML rezistentních na léčbu předchozí, včetně nemocných s mutacemi v kinázové doméně BCR-ABL. Klíčová slova: chronická myeloidní leukémie, dasatinib, cytogenetická odpověď, mutace Úvod Nové poznatky v molekulární biologii a patofyziologii chronické myeloidní leukémie (CML) výrazně změnily pohled na možnosti její léčby. Do klinické praxe vstoupily tyrozinkinázové inhibitory (TKI), látky, blokující funkci proteinu Bcr-Abl, který je produktem fúzního genu BCR-ABL, a tedy i podstatou CML. (1,2) První v klinické praxi používaný TKI imatinib (IM) výrazně zvýšil pravděpodobnost dlouhodobého přežívání nemocných. Nicméně i přes jeho vysokou účinnost, zvláště v první linii, existuje skupina nemocných, kteří jsou vůči němu rezistentní nebo jej netolerují. Mezi velmi časté důvody rezistence na IM patří mutace v kinázové doméně BCR-ABL a také aktivace na BCR-ABL nezávislých signálních drah, např. příslušníky rodiny Src kináz. Intenzivní výzkum v této oblasti však brzy představil další inhibitor tyrozinových kináz, TKI druhé generace dasatinib. Dasatinib (Sprycel, původně označovaný BMS ) inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC a také řadu dalších onkogenních kináz včetně c-kit, kináz efrinového receptoru (EPH) a receptoru PDGFbeta. Váže se jak na neaktivní, tak i aktivní konformaci enzymu BCR-ABL a je silným subnanomolárním inhibitorem BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6-0,8 nm. In vitro byla prokázána jeho schopnost překonat rezistenci na IM vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace alternativních signálních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (Lyn, Hck) a overexprese genu multilékové rezistence. (3) In vitro je zatím také nejúčinnějším blokátorem tyrozinové kinázy Bcr-Abl, 325x účinnějším než IM a 16x účinnějším než nilotinib, další tyrozinkinázový inhibitor druhé generace. Prvnímu pacientovi byl dasatinib podán v roce 2003, první výsledky klinických studií fáze I a II byly zveřejněny v roce Zcela zásadními byly výsledky pěti klinických studií nazvaných START (Src/ABL tyrosine kinase inhi- 210x270 Prague ONCO Journal indd :10:19

11 Původní sdělení bitor activity: research trials of dasatinib), do kterých byli zařazeni pacienti s akcelerovanou nemocí (START-A), blastickou fází (START-B), Ph+ akutní lymfoblastickou leukémií (START-L), chronickou fází (START-C) a rezistentní chorobou (START-R), kdy byl porovnáván efekt léčby dasatinibem s vysokou dávkou IM 800 mg denně. Studie velmi podrobně hodnotily účinnost léčby ve všech stadiích CML a také Ph+ ALL. (4) V ČR byly zkušenosti s léčbou dasatinibem získávány od prosince 2005, v souvislosti s účastí několika hematologických center v klinických studiích CA a CA180035, kdy byl dasatinib podáván pacientům v chronické fázi (CP), akcelerované fázi (AP) a blastickém zvratu (BZ), rezistentních na předchozí léčbu IM, nebo jej netolerujících. (6) Od listopadu 2006 je dasatinib registrován v Evropské unii a České republice pod obchodním názvem Sprycel a je dostupný v potahovaných tabletkách obsahujících 70, 50 a 20 mg dasatinibu. Optimálním dávkováním léčby je 100 mg jednou denně pro CP a 140 mg jednou denně pro AP a BZ. (5) U pacientů léčených v chronické fázi je po 12 měsících dosahováno 91 % hematologických remisí a více než 60 % velkých cytogenetických odpovědí. Kompletní cytogenetické remise pozorovány u 40 % léčených. Bez progrese onemocnění dlouhodobě přežívá více než 92 % pacientů. Projevy nežádoucích účinků, většinou mírné až střední intenzity, jsou častější u pokročilejších stadií nemoci, celkově však tolerovatelné. Vysoká účinnost je patrná zvl. u nemocných s přítomnými mutacemi v kinázové doméně BCR-ABL. (7) Indikací k léčbě dasatinibem je v současné době CML ve všech fázích nemoci při rezistenci nebo netoleranci léčby předchozí, včetně léčby imatinibem a rezistence nebo netolerance předchozí terapie Ph+ ALL. Zde referujeme o našich prvních zkušenostech s léčbou dasatinibem u nemocných s Ph+ CML v běžné klinické praxi, léčených v 6 hematoonkologických centrech v České republice. Data celkem 84 nemocných jsou registrována v databázích INFINITY (tyrosine kinase Inhibitors in FIrst and following CML Treatment) (n = 52) a CAMELIA (Chronic MyEloid LeukemIA) (n = 19). Hodnoceno celkem 71 nemoc- ných (31 mužů a 40 žen ve věku 21 až 70 let, s mediánem věku při stanovení diagnózy 58 let, 60 pacientů bylo v CP, 25 v AP nebo BZ). Důvodem k zahájení léčby dasatinibem byla primární nebo sekundární rezistence na IM, progrese nemoci, u 3 pacientů netolerance léčby předchozí. Studie byla prováděna v souladu s Helsinskou deklarací. Podle kritérií European LeukemiaNet (ELN) (8.9) jsme hodnotili rychlost a kvalitu dosažení hematologické, cytogenetické a molekulární odpovědi, nežádoucí účinky léčby (hodnoceno podle NCI CTC Version 3.0) stupněm 1 až 4 a také celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS). Naše výsledky jsme také porovnali s výsledky studií START, pozornost jsme věnovali rovněž výskytu mutací v kinázové doméně BCR-ABL. Výsledky Medián doby od stanovení diagnózy do zahájení léčby dasatinibem byl 39 měsíců (v rozmezí 3-276), předchozí léčbou u všech pacientů byl IM (v mediánu 26 měsíců), u 54 % z nich také interferon alfa (INF). Hodnoceno celkem 40 žen a 31 mužů s mediánem věku 58 let. (21-70). 45 nemocných bylo v CP a 25 v pokročilejších fázích onemocnění (AP a BZ). Léčba dasatinibem trvala 4 týdny až 30 měsíců (medián 8 měsíců), jak ukazuje tabulka 1. U pacientů, léčených v CP počáteční dávkou 100 mg dasatinibu denně, bylo dosaženo 97 % kompletních hematologických remisí (CHR) s mediánem dosažení 21 dní, 77 % velkých cytogenetických odpovědí (MCgR) a 67 % kompletních cytogenetických remisí (KCgR). Velká molekulární odpověď (MMoIR) byla patrná u 61 % léčených v mediánu 10 měsíců. U pokročilejších stadií nemoci (AP a BP) při terapeutické dávce 140 mg dasatinibu denně bylo docíleno 77 % CHR, 39 % MCgR v mediánu 6 měsíců a 33 % CCgR, MMoIR u 11 % pacientů, viz tabulku 2. Mutační analýza provedena u 52 nemocných, mutace nalezeny u 25 % (9/36) pacientů v CP a u 6/16 pacientů (37 %) v AP před zahájením léčby dasatinibem. 11 různých typů mutací detekováno u 15 nemocných před zahájením léčby s nejčastějším výskytem mutací Y253H, F311I, H396R a F359V. U 7 pacientů došlo v průběhu léčby dasatinibem k vymizení mutací (v mediánu 4 měsíců), u 3 pacientů nebyly ovlivněny, u 3 nemocných došlo k vymizení původních, ale současně k záchytu 3 jiných, nových mutací (T315A, F317L a K271R). Nežádoucí účinky léčby: nehematologická toxicita jakéhokoliv stupně u pacientů v CP pozorována u 42 %, nejčastější byl průjem a nauzea, závažnější, tedy stupně 3 až 4 u 7 % léčených, z toho u 2 z nich pleurální efúze. Cytopenie, hematologická toxicita přítomna u 66 % nemocných, trombocytopenie stupně u 28 %. U pacientů v AP byl zaznamenán větší počet cytopenií, stupně x270 Prague ONCO Journal indd :10:22

12 Původní sdělení u 62 %. Projevy nehematologických nežádoucích účinků byly přítomny u 33 % léčených. Přerušení léčby z důvodu její toxicity provedeno u 15 % pacientů v CP a 26 % v pokročilejších fázích nemoci, jak znázorňuje tabulka 3. Očekávané celkové přežití (OS) po 12 měsících léčby bylo 97 ± 3 % u CP a 58 ± 23 % u AP a BP. Mediánu OS u pacientů v CP nebylo dosaženo, u AP a BP byl medián OS 22,3 měsíce, viz graf 1. Očekávané přežití bez progrese (PFS) ve 12 měsících bylo 97 ± 3 % u CP a 62 ± 21 % u pokročilejších stadií nemoci. Medián doby do progrese byl 20,1 měsíců u AP, u pacientů v CP mediánu dosaženo nebylo. (10) Závěr Naše výsledky potvrdily vysokou účinnost dasatinibu v dosažených počtech hematologických i cytogenetických odpovědí u pacientů v CP CML rezistentních nebo netolerujících imatinib, a to jak u pacientů s přítomnou mutací, tak bez mutace v kinázové doméně BCR-ABL. Efektivním lékem byl také u pacientů v pokročilejších fázích nemoci. Nežádoucí účinky léčby byly většinou zvládnuty symptomatickou léčbou. Dasatinib má tedy v současné době s ohledem na excelentní účinnost a zvládnutelné nežádoucí účinky zcela jednoznačně své místo ve všech obecně uznávaných doporučeních léčebných postupů CML, kterými jsou ELN (European LeukemieNet), NCCN (National Comprehensive Cancer Network Practice Guidelines on Oncology) nebo ESMO Guidelines Working Group a také v doporučení ČHS (České hematologické společnost). (8,11) dasatinib 100 mgpnce daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and intolerant CP-CML. J Clin Oncol 2008;26: Abstr Apperley JF, Cortes JE, Kim DW, et al. Dasatinib in the treatment of chronic myeloid leukemia in accelerated phase After umatinib failure. The START A trial. J Clin Oncol 009;27: Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and cystogenetic response in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 2007; 109: Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on be half of the European LeukemiaNet. Blood 2006;108: Muller MC, Cross NC, Erben P, et al. Harmonization of molecular monitoring of CML therapy in Europe. Leukemia 2009;23: Klamova H, Faber E, Zackova D, et al. Dasatinib in imatinib-resistant or intolerant CML patients: data from the clinical practice of 6 hematological centers in the Czech Republic. Neoplasma 2010;57: Klamova H, Voglova J. Chronická myeloidní leukemie. Transfuze Hematol.dnes 2010;16: MUDr. Hana Klamová, CSc. a spoluautoři Ústav hematologie a krevní transfúze, Praha Hana.klamova@uhkt.cz Tabulka 1 Charakteristika pacientů před zahájením léčby dasatinibem Článek vznikl s podporou společnosti Bristol-Myers Squibb. Charateristika Stadia CML CP AP Celkem Literatura 1. Goldman JM, Melo JV. Chronic myeloid leukemia advances in biology and new approaches to treatment. N Engl J Med 2003; 349: Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M. Lancet 2007;370: Tokarski JS, Newitt JA, Chang CYJ, et al. The structure of dasatinib (BMS ) bound to activated ABL kinase domain elucidates its inhibitory activity against imatinib-resistant ABL mutants. Cancer Res 2006; 66: Shah NP, Kim DW, Kantarjian HM, et al. Dasatinib 50 mg or 70 mg BID compared to 100 mg or 140 mg QD in patiens with CML in chronic phase who are resistant or intolerant to imatinib: results of CA J Clin Oncol 2007; 25 (Suppl 18): Abstr Shah NP, Kantarjian HM, Kim DW, et al. Intermitent targe inhibition with Pacienti (N) Věk, roky medián (rozmezí) 53 (21-69) 63 (34-70) 58 (21-70) Muži (%) Měsíce od diagnózy do zahájení léčby dasatinibem medián (rozmezí) 29 (3-125) 64 (7-276) 39 (3-276) Léčba imatinibem, měsíce medián (rozmezí) Léčba IFN, % medián (rozmezí) měsíce 32 (2-76) 27 (6-62) 36 (3-76) (3-95) (3-48) (3-95) Chemoterapie % Vysvětlivky: IFN - interferon, CP - chronická fáze, AP - akcelerovaná fáze a blastický zvrat, N - počet pacientů 210x270 Prague ONCO Journal indd :10:24

13 Původní sdělení Tabulka 2 Odpověď na léčbu dasatinibem Stadia CML Odpověď na léčbu CP AP Graf 1 Celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS) - analýza podle Kaplan-Meiera OS= celkové přežití Hematologická odpověď, % (n) Kompletní, % (n) Cytogenetická odpověď, % (n/n) Velká, % (n) Kompletní, % (n) Parciální, % (n) 100 (46) 97 (45/46) 87 (27/31) 77 (24/31) 67 (21/31) 10 (3/31) 77 (19/25) 56 (14/25) 45 (8/18) 39 (7/18) 33 (6/18) 6 (1/18) Velká molekulární odpověď, % (n) 61 (19/31) 11 (2/18) Medián do dosažení MCgR, měsíce (n) 5 (5-15) 6 (3-12) Medián do dosažení CCgR, měsíce (n) 6 (3-18) 10 (9-18) Medián do dosažení MMR, měsíce (n) 10 (4-24) 12 (6-24) Léčba dasatinibem, měsíce (n) 9 (1-30) 8 (3-29) PFS= přežití bez progrese Vyvětlivky: CCgR kompletní cytogenetická remise, MCgR velká cytogenetická odpověď, MMR velká molekulární odpověď, AP pokročilé stadium nemoci akcelerovaná fáze a blastický zvrat CML Tabulka 3 Vedlejší účinky léčby dasatinibem (toxicita) 13 Stadia CML Hematologická toxicita, % (n) Stupeň 1-4 Stupeň 3/4 Ne-hematologická toxicita, % (n) Stupeň 1-4 Stupeň 3/4 CP 66 (27/41) 28 (11/41) 42 (17/41) 7 (3/41) AP 74 (17/23) 62 (14/23) 43 (10/23) 33 (8/23) Přerušení léčby % (n) 15 (6/41) 26 (6/23) Žije, % (n) 97,8 (45/46)* 60 (15/25) *1x smrt ne z důvodu progrese CML 210x270 Prague ONCO Journal indd :10:27

14 Sekvenční racionální léčba generalizovaného světlobuněčného nádoru ledvin 14 Epidemiologie Česká republika se v incidenci zhoubných novotvarů již dlouho udržuje na předních místech v Evropě. Ovšem jen u dvou diagnóz dosahuje naprostého prvenství, a to u karcinomu kolorekta u mužů a karcinomu ledvin. Pokud však vítězíme u kolorektálního karcinomu o prsa, pak naše trpké vítězství v incidenci karcinomu ledviny je o několik koňských délek (graf 1). Graf 1: Incidence onemocnění Maligní nádory ledvin tvoří 1 %-3 % všech zhoubných novotvarů, incidence tohoto onemocnění dosahuje svého vrcholu mezi 40. a 60. rokem věku. Konvenční světlobuněčný karcinom tvoří 70 % všech nádorů ledvin, u mužů se vyskytují zhoubné nádory ledvin dvakrát častěji než u žen. Toto onemocnění je často spojeno s chromozomálními aberacemi, delece krátkého raménka třetího chromozomu se vyskytuje u karcinomů ledvin sdružených s chorobou von Hippel-Lindau. V roce 2007 byla incidence zhoubného nádoru ledviny kromě pánvičky v České republice 26,92 a mortalita 11,55. V absolutních číslech bylo v roce 2007 hlášeno těchto nádorů, zemřelo nemocných. Léčba světlobuněčného karcinomu ledviny Chirurgická léčba představuje jedinou kurativní léčebnou metodu světlobuněčného karcinomu ledviny. Problémem je však časná diagnostika, kdy symptomy z nádorového bujení provázejí většinou již pokročilé, metastatické onemocnění. Adjuvantní pooperační radioterapie má význam pouze marginální, adjuvantní systémová léčba žádný. V léčbě generalizovaného karcinomu ledviny byla zkoušena řada léčebných postupů, ovšem s nevalnými výsledky. Budeme-li jejich efektivitu měřit prodloužením přežití nemocných, tak jeho statisticky významné prodloužení nepřinesla ani chemoterapie, ani kombinační schémata chemoterapie a cytokinů. Jediné schéma, které prodloužilo život nemocným, byla vysokodávkovaná imunoterapie bolusem interleukinu-2. Tato léčba byla ovšem zatížena velmi výraznou, mnohdy efektu neadekvátní, toxicitou. Pozitivní změnu tohoto terapeutického nihilismu léčby generalizovaného karcinomu ledviny přinesly až klinické studie se sunitinibem a sorafenibem, bevacizumabem v kombinaci s interferonem alfa (IFN alfa), temsirolimem a everolimem. Počty nemocných určených k systémové léčbě Asi u 600 nemocných s karcinomem ledviny v České republice bylo onemocnění zjištěno v generalizovaném stavu, či u nich došlo k progresi dříve hlášeného onemocnění, mají dobrý performance status a jsou schopni profitovat ze systémové léčby. Za poslední necelé 4 roky se tedy objevilo na trhu 5 přípravků cílené léčby v indikaci terapie mrcc (tabulka 1). S novými možnostmi léčby nastává otázka, jak nejlépe nákladnou léčbu racionalizovat tak, aby přinášela co největší užitek pacientům a zároveň byla opodstatněná a dobře zdůvodnitelná. Vycházíme-li z doporučení EBM, základem pro rozhodování volby léčebné alternativy by měly být výsledky kontrolovaných klinických studií, které jsou také podkladem pro udělení registrace regulačními autoritami. Dalším vodítkem by měly být národní i mezinárodní doporučené léčebné postupy, které zohledňují výsledky klinických studií i schválené indikace. 210x270 Prague ONCO Journal indd :10:29

15 Tabulka 1: Agens učené k léčbě mrcc Léčivá látka Firemní název Registrace v EU Mechanismus účinku Indikace sorafenib Nexavar 6/2006 VEGFR-TKI 2. linie po cytokinech sunitinib Sutent 1/2007 VEGFR-TKI 1. linie (dobrá + středně dobrá prognóza) 2. linie po cytokinech temsirolimus Torisel 11/2007 mtor inhibitor 1. linie (špatná prognóza) bevacizumab (v kombinaci s IFN) Avastin 12/2007 Anti-VEGF protilátka 1. linie (dobrá + středně dobrá prognóza) everolimus Afinitor 8/2009 mtor inhibitor 2. linie (a další) po sunitinibu/sorafenibu Vyjdeme-li z výše uvedených principů, podaří se nám zodpovědět následující otázky a dospět tak k poměrně racionálnímu rozhodujícímu schématu systémové léčby. Za kruciální otázky považujeme: 1) Jaká jsou kritéria posuzování účinnosti nové léčby a jaká je jejich validita? 2) Jaký lék volit v 1. linii léčby? 3) Jaký lék volit ve 2. (popř. 3. linii) léčby? 4) Jak nahlížet na sekvenční léčbu sunitinib sorafenib a vice versa? 5) Jaký je tedy výsledný racionální algoritmus léčby mrcc? 1. Jaká jsou kritéria posuzování účinnosti nové léčby a jak je interpretovat? U pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním jsou regulačními autoritami považovány za nejdůležitější parametry průkazu účinnosti (alespoň jeden musí být primární): (16) a) PFS (progression free survival) Jedná se o nejvýznamnější parametr, u všech výše uvedených léčiv ve studii fáze III (kromě temsirolimu) prokázán statisticky signifikantní rozdíl oproti kontrolní skupině; odráží stadium léčby a prognózu onemocnění delší PFS v 1. linii léčby než ve 2. linii a u pacientů s dobrou/středně dobrou prognózou versus špatnou prognózou. b) OS (overall survival) Regulačními autoritami je OS považováno za velmi důležitý ukazatel účinnosti, nicméně vzácně je ve studiích dosaženo statisticky významného rozdílu vzhledem ke cross-over designu povolovanému z etických důvodů po selhání léčby kontrolním léčivem nebo placebem. Z výše uvedených léčiv byl statisticky signifikantní rozdíl v OS prokázán pouze ve studii s temsirolimem. Dalším (sekundárním) parametrem účinnosti je: c) ORR (objective response rate, úplná+částečná odpověď), hodnoceno za použití RECIST kritérií, samotný ORR však nestačí k průkazu účinnosti. 2. Jaký lék volit v 1. linii léčby? Dosud schválená léčiva na základě kontrolovaných klinických studií, ve kterých byla prokázána významně vyšší účinnost v porovnání s komparátorem (tj. dosud s jedinou dostupnou léčbou cytokiny) jsou: sunitinib bevacizumab v kombinaci s IFN alfa temsirolimus Sunitinib (Sutent ) ve fázi III klinického zkoušení v léčbě mrcc Kontrolovaná randomizovaná klinická studie fáze III u pacientů s nepředléčeným mrcc (1,2) Léčba: sunitinib p.o. 50 mg/denně (režim 4/2 = 4 týdny léčba; 2 týdny bez léčby) versus IFN alfa s.c. (9 MIU 3x týdně) (tabulky 2, 3) x270 Prague ONCO Journal indd :10:33

16 Tabulka 2: Porovnání léčby sunitinibem versus IFN alfa Hodnocený parametr Sunitinib (n = 375) IFN alfa (n = 375) p-hodnota HR (95% CI) PFS (prim. endp.) 11 měsíců 5 měsíců p < 0,001 0,42 (0,32;0,54) ORR (sek. endp.) 47 % 12 % p < 0,001 NA OS (sek. endp.)* 26,4 měsíce 21,8 měsíce p=0,051 0,821 (0,67;1,00) *možné zkreslení cross-over designem (z IFN skupiny přešlo po progresi 33 % pacientů na léčbu sunitinibem a 32 % pac. na jinou VEGF-cílenou léčbu). Po cenzuře dat pacientů, u kterých se provedl cross-over z IFN na sunitinib (n = 25), byl medián OS pro sunitinib 26,4 měsíců a pro IFN alfa 20,0 měsíců, p = 0,036. Tabulka 3: Charakteristika pac. dle prognostických kritérií (MSKCC) a performance statutu (ECOG): (1) ECOG performance status Sunitinib (%) IFN alfa (%) 0 62 % 61 % Tabulka 4: Porovnání léčby bevacizumabem + IFN alfa versus IFN alfa Hodnocený parametr Bevacizumab + IFN-alfa (n = 327) Placebo + IFN alfa (n = 322) p-hodnota HR (95% CI) PFS (sek. endp.) 10,2 měsíce 5,4 měsíce p = 0,0042 0,63 (0,52;0,75) ORR (sek. endp.) OS (prim. endp.)* 31 % 13 % p = 0,136 NA 23,3 měsíce 21,3 měsíce p = 0,336 0,91 (0,76;1,10) *možné zkreslení po progresi povolen přechod na další VEGF-cílenou léčbu Tabulka 5: Charakteristika pacientů dle prognostických kritérií (MSKCC) a performance statutu (Karnofsky) (5) 1 38 % 39 % 16 MSKCC progn. kritéria 0 (příznivá progn.) 38 % 34 % 1-2 (středně dobrá progn.) 56 % 59 % Karnofsky performance status Bevacizumab + IFN-alfa % IFN alfa (%) PFS bevacizumab + IFN alfa PFS IFN alfa 3 (špatná progn.) 6 % 7 % Účinnost prokázána napříč skupinami pacientů, nemocných se špatnou prognózou bylo však relativně málo % 78 % % 23 % MSKCC progn. kritéria Bezpečnost/nežádoucí účinky: (1,3,4) Průjem (59 %), únava (73 %), zvracení (32 %), hypertenze (26 %), hand-foot syndrom (26 %), stomatitida (34 %), vyrážka (22 %), změna barvy kůže (26 %), hypotyreóza (12 %). 0 (příznivá progn.) 1-2 (středně dobrá progn.) 3 (špatná progn.) 27 % 29 % 12,9 měsíce 7,6 měsíce 56 % 56 % 10,2 měsíce 4,5 měsíce 9 % 8 % 2,2 měsíce 2,1 měsíce V této studii byla prokázána účinnost sunitinibu oproti IFN alfa v léčbě mrcc v prodloužení PFS, zvýšení ORR a prodloužení OS u ITT skupiny na hranici signifikance (p = 0,051). Bevacizumab (Avastin ) v kombinaci s IFN alfa Kontrolovaná randomizovaná klinická studie fáze III u pacientů s nepředléčeným mrcc (AVOREN) (5,6 ) Léčba: bevacizumab i.v.+ IFN alfa s.c. (10 mg/kg 1x/2 týdny + 9 MIU 3x týdně) versus IFN-alfa s.c. (9 MIU 3x týdně) (tabulky 4, 5) neznámé 9 % 7 % (3, 5) Bezpečnost/nežádoucí účinky: Únava (33 %), proteinurie (18 %), hypertenze (26 %), anorexie (36 %), tromboembolické příhody (3%) Studie Avoren jasně prokázala superioritu kombinace bevacizumab a IFN alfa oproti IFN alfa statisticky signifikantním prodloužením PFS, vyšším ORR a nesignifikantním trendem k prodloužení OS (HR = 0,91, p = 0,33). 210x270 Prague ONCO Journal indd :10:35

17 Temsirolimus (Torisel ) v léčbě mrcc Kontrolovaná, randomizovaná, trojramenná klinická studie fáze III u pacientů s nepředléčeným mrcc u nemocných se špatnou prognózou Léčba: Temsirolimus 25 mg i.v. 1x týdně versus temsirolimus 15 mg i.v. 1x týdně + IFN-alfa 6 MIU s.c. 3x týdně versus IFN-alfa (3 MIU, se zvýšením až na 18 MIU s.c. 3x týdně) (tabulka 6) Vyšší účinnost prokázána v rameni se samotným temsirolimem (7,8) Tabulka 6: Porovnání léčby temsirolimem versus IFN alfa Hodnocený parametr PFS (sek. endp.) nezávislé radiolog. hodnocení ORR (sek. endp.) OS (prim. endp.)* p-hodnota Temsirolimus (n = 209) *stat. signif. rozdíl IFN alfa (n = 207) p-hodnota HR (95% CI) 5,6 měsíce 3,2 měsíce p < 0,0001 0,74 (0,60;0,91) 9,1 % 5,3 % p = 0,136 NA 10,9 měsíce 7,3 měsíce p = 0,008 0,73 (0,58;0,92) Špatná prognóza definována jako přítomnost 3 nebo více ze 6 prognosticky rizikových faktorů: (méně než 1 rok od stanovení diagnózy do randomizace, Karnofsky index 60 nebo 70, Hb pod spodní hranicí normy, hladina přepočteného vápníku více než 10 mg/dl, LDH > 1,5 násobek horní hranice normy, více než 1 orgán s metastázou) (7,8) Bezpečnost/nežádoucí účinky: (7,8) Stomatitida (20 %), únava (51 %), vyrážka (47 %), dušnost (28 %), kašel (26 %), infekce (27 %), otoky (27 %), hyperlipidémie (27 %), hypercholesterolemie (24 %), hyperglykémie (26 %) Ve studii prokázána u nemocných ve špatné prognostické skupině účinnost temsirolimu signifikantním prodloužením OS a PFS. Na základě výše uvedených dat lze stanovit následující racionální algoritmus léčby u pacientů s mrcc v 1. linii léčby (tabulka 7) Tabulka 7: Prognóza onemocnění při léčbě sunitinibem nebo bevacizumabem + IFN alfa versus temsirolimem Prognóza onemocnění Dobrá až středně dobrá 3. Jaký postup volit ve druhé, popřípadě dalších liniích léčby mrcc? Přes nesporný přínos cílené léčby v léčbě i mrcc dochází bohužel vždy po určité době ke vzniku rezistence na léčbu a u všech nemocných k progresi onemocnění. Ve 2. linii léčby máme k dispozici již méně dat, jsou k dispozici pouze u dvou agens: Everolimus (po selhání sunitinibu nebo sorafenibu nebo obou) Sorafenib nebo sunitinib (po selhání cytokinů) Everolimus (Afinitor ) Randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo po nebo v průběhu předchozí linie léčby sunitinibem nebo sorafenibem. Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a IFN alfa. Studie RECORD- (9,10,11) Léčba: everolimus 10 mg p.o. + BSC versus placebo + BSC (tabulka 8) Tabulka 8: Porovnání léčby everolimem versus placebem Hodnocený parametr Špatná Everolimus n = 277 sunitinib nebo bevacizumab + IFN-alfa temsirolimus Placebo n = 139 HR (95% CI) PFS (prim. endp.) # 4,9 měsíce 1,9 měsíce < 0,0001 0,33 (0,25;0,43) ORR (sek. endp.) $ 2 % 0 % OS(sek. endp.) * 14, 75 měsíce 14, 39 měsíce 0,177 0,87 (0,65;1,17) # 67% snížení rizika progrese nebo úmrtí * zkresleno v důsledku cross-over designu povoleného při progresi v placebové větvi (umožněn přechod na everolimus) $ nicméně výrazné ovlivnění SD (stabilizace onemocnění) 67 % everolimus vs. 32 % placebo x270 Prague ONCO Journal indd :10:38

18 18 Charakteristika pacientů dle prognostických kritérií (MSKCC) a předchozí léčby (9,11) (tabulka 9) Tabulka 9: Porovnání na základě prognózy a předchozí léčby Předchozí léčba Everolimus (%) Placebo (%) HR p-hodnota sunitinib ,30 < 0,001 sorafenib ,29 < 0,001 sunitinib i sorafenib MSKCC progn. kritéria ,28 < 0,001 dobrá prognóza ,31 < 0,001 středně dobrá prognóza ,32 < 0,001 špatná prognóza ,44 0,007 Statisticky signifikantní rozdíl v PFS ve všech prognostických skupinách i skupinách nemocných rozdělených dle předchozí léčby Bezpečnost/nežádoucí účinky (10,11) Nutnost přerušení léčby: 7 % sorafenib vs. 0 % placebo Stomatitida (37 %), vyrážka (29 %), únava (30 %), pneumonitida (10 %), infekce (24 %), otoky (24 %), hyperglykémie (12 %), hypercholesterolemie (20 %), hyperlipidemie (15 %), anémie (37 %) U everolimu byla prokázána účinnost ve 2. linii (3. linii) po předchozí léčbě sunitinibem, sorafenibem nebo oběma signifikantním prodloužením PFSA. Sorafenib (NEXAVAR ) Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III u pacientů po selhání předchozí léčby cytokiny (studie TARGET) (12,13) Léčba: sorafenib 400 mg p.o. 2x týdně versus placebo (tabulky 10, 11) Tabulka 11: Charakteristika pacientů dle prognostických skupin a předchozí léčby MSKCC progn. kritéria Sorafenib Placebo nízké riziko 52 % 50 % střední riziko 48 % 49 % Předchozí léčba založená na cytokinech 83 % 81 % Interleukin-2 42 % 42 % Interferon 68 % 69 % Interleukin i interferon 27 % 24 % U všech podskupin signifikantní prodloužení PFS Bezpečnost/Nežádoucí účinky (12) Nutnost přerušení léčby: 21 % sorafenib vs. 6 % placebo (p < 001) Průjem (43 %), únava (37 %), zvracení (16 %), hypertenze (17 %), hand-foot syndrom (30 %), vyrážka (40 %), alopecie (27 %) U sorafenibu byla prokázána účinnost oproti placebu ve 2. linii léčby mrcc po selhání cytokinů. Výsledky další randomizované studie fáze II podávání sorafenibu u nepředléčených pacientů nepodporují podávání sorafenibu v 1. linii léčby (14) Léčba: sorafenib 400 mg 2x denně versus IFN 9 MIU 3x týdně (po progresi onemocnění možnost přechodu z IFN na sorafenib nebo zvýšení dávky na 600 mg 2x denně) (tabulka 12) Tabulka 12: porovnání léčby sorafenibem a IFN Tabulka 10: porovnání léčby sorafenibem versus placebem Hodnocený parametr Sorafenib n = 97 IFN alfa n = 92 p-hodnota HR (95 % CI) Hodnocený parametr Sorafenib n = 384 Placebo n = 385 p-hodnota HR (95% CI) PFS (prim. endp.) 5,7 měsíce 5,6 měsíce 0,50 0,88 (0,61;1,27) PFS (prim. endp.) 5,5 měsíce 2,8 měsíce p < 0, ,44 (0,35; 0,55) ORR (sek. endp.) 10 % 2 % p < 0,001 ORR (sek. endp.) 5 % 9 % NS OS (sek. endp.)* 19,3 měsíce 15,9 měsíce 0,015 0,77 (0,63;0,95) *nebylo dosaženo statistické významnosti; možné zkreslení cross- -over designem, který umožněn po 1. interim analýze (ani v době 1. interim analýzy, ještě nezkreslené cross-over designem, nebylo dosaženo statisticky signifikantního rozdílu) Neprokázána účinnost sorafenibu v 1. linii (nebyl prokázán statisticky signifikantní rozdíl v PFS ani ORR v porovnání s IFN) 210x270 Prague ONCO Journal indd :10:40

19 Tabulka 13 Výsledky poolované analýzy dvou jednoramenných studií se sunitinibem ve 2. linii mrcc po selhání IFN-alfa Preparát Studie/fáze n pacientů Linie mrcc Design RR + SD zk. l. (%) PFS (měs) OS (měs) Sunitinib Motzer: 2 studie/ fáze II linie po cytokinech poolovaná analýza 2 studií pool. anal pool. anal. 8,4 pool. anal 20 měs Sunitinib (Sutent ) 2 jednoramenné studie fáze II ve 2. linii po selhání cytokinů (n = ). Na základě těchto studií byl sunitinib v roce 2006 zaregistrovaný v indikaci mrcc (tabulka 13). Na základě výše uvedených dat lze stanovit následující racionální algoritmus léčby u pacientů s mrcc ve 2. linii léčby (tabulka 14) Tabulka Linie léčby u pacientů s mrcc Předchozí léčba sunitinib sorafenib cytokiny everolimus sorafenib nebo sunitinib Poznámka: Data pro 2. linii po selhání bevacizumabu + IFN alfa nejsou k dispozici. Nejsou dostupná data prokazující účinnost sorafenibu v 1. linii. (12,13,14) 4. Jak nahlížet na sekvenční léčbu sunitinib sorafenib a vice versa? Vezmeme-li v úvahu časovou posloupnost, s jakou byla postupně udělována registrace na základě výsledků klinických studií, a příchod nových cílených léků na trh, je zcela pochopitelné, že po selhání jedné léčby se pacientům nabízela další alternativní léčba, a to i přes neexistenci dat EBM nejvyššího stupně (kontrolované klinické studie). Po selhání sunitinibu tak byl pacientům podáván sorafenib a naopak, přestože nebyly dostupné kontrolované prospektivní studie, které by podporovaly toto sekvenční podávání. Přesto byl jistě tento postup v dané době správný a pro pacienty přínosný. V 8/2009 však byl registrován a v USA i Evropě postupně uváděn na trh everolimus, u kterého byla v placebem kontrolované klinické studii fáze III prokázána účinnost ve 2. linii léčby po selhání VEGFR- -TKI (viz výše). Everolimus tedy získal na základě průkazu EBM své specifické místo ve 2. linii léčby po selhání sunitinibu nebo sorafenibu (popř. právě vzhledem k dřívější praxi podávání obou těchto léčiv v sekvenci i místo ve 3. linii po předchozím podání obou těchto VEGFR-TKI). Jaké jsou tedy hlavní kontroverze podávání sekvenční léčby sunitinib (event. sorafenib) everolimus versus sunitinib sorafenib (sorafenib sunitinib)? 1) Průkaz účinnosti na základě placebem kontrolované studie fáze III podávání everolimu po selhání předchozí léčby VEGFR-TKI (studie RECORD viz výše). Na základě této studie udělena registrace EMEA (i FDA) v dané indikaci, což se promítlo do významných lokálních i mezinárodních doporučených postupů. 2) Naopak neexistuje průkaz účinnosti sekvenčního podávání sun (sor) sor (sun): - dosud neprovedena žádná kontrolovaná prospektivní studie tohoto sekvenčního podání; - dostupné jsou pouze retrospektivní údaje; - jediná prospektivní studie z roku 2009 (15) *prokazuje pouze omezenou účinnost podání sorafenibu po sunitinibu. 3) Dále můžeme vzít v úvahu též potenciální možnost oddálení vzniku rezistence při střídání odlišného mechanismu účinku a s tím též související odlišný profil nežádoucích účinků VEGFR- -TKIs a mtor-inhibitoru. Stručný souhrn studie dilorenzo (15) Prospektivní, otevřená, nerandomizovaná, multicentrická studie fáze II podávání sorafenibu po selhání sunitinibu Výsledky - ORR 9,6 % (95% CI, 5 %-17 %) - Medián TTP=3,7 měsíce - Medián OS=7,4 měsíce - Progrese onemocnění po 16 týdnech u 81 % pacientů Závěr Sorafenib byl u pacientů s mrcc refrakterních na sunitinib dobře tolerován, ale prokázána jen omezená účinnost. Rezistence na sorafenib není zcela překonána sekvenčním podáním sunitinibu; zdá se, že lepší volbou pro překonání rezistence na antiangiogenní léčbu je blokáda mtor. Na základě výše uvedených dat by po selhání léčby sunitinibem (popř. sorafenibem) měl být podán everolimus x270 Prague ONCO Journal indd :10:42

20 20 Pro podávání sekvence VEGFR-TKIs nejsou dostupná relevantní data. 5. Jaký je tedy na základě klinických studií fáze III racionální algoritmus léčby pokročilého či metastatického světlobuněčného renálního karcinomu? Na základě výše uvedených údajů opírajících se o výsledky kontrolovaných, randomizovaných, prospektivních klinických studií, jež vedly k udělení registrace v příslušných indikacích, lze doporučit tento algoritmus léčby mrcc (tabulka 15) Tabulka 15: Doporučená léčba mrcc Léčba 1. linie Prognóza dle MSKCC kritérií nebo předchozí léčba dobrá nebo středně dobrá prognóza špatná prognóza Doporučená léčba sunitinib nebo bevacizumab + IFN alfa temsirolimus 2. linie po selhání cytokinů* sorafenib, alternativou sunitinib po selhání VEGFR-TKI po selhání inh. mtor everolimus klinické studie *Vzhledem k dostupné účinnější léčbě by léčba cytokiny měla být postupně opouštěna. U nově diagnostikovaných pacientů již není opodstatnění pro jejich podávání. Závěr Generalizovaný světlobuněčný karcinom se stal cílem mnoha studií s biologickými agens, které vedly k registraci 5 nových léků v boji s touto chorobou. Další budou přicházet, tím vyvstane potřeba správného postavení preparátů v algoritmu léčby pro dosažení co nejvyššího benefitu pro nemocného. Snažili jsme se tento algoritmus najít na podkladě studií. Léčebná agens v boji s mrc: Bevacizumab (Avastin ) je protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), který je nejdůležitějším proangiogenním faktorem ve vývoji nádoru. Bevacizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF, váže se na VEGF, a zabraňuje tak interakci mezi VEGF a tyrosinkinázovými receptory VEGFR 1 a VEGFR 2. Jeho výhodou je neexistence predikátoru účinnosti a prokázání účinnosti v léčbě většiny solidních nádorů. Temsirolismus (Torisel ) je selektivní inhibitor mtor (savčí rapamycinový cílový receptor). Temsirolimus se váže na intracelulární protein (FKPB-12) a komplex protein-temsirolimus a inhibuje aktivaci mtor, který kontroluje buněčné dělení. Inhibice aktivity mtor vede k blokádě růstu léčených nádorových buněk ve fázi G1 v důsledku selektivního narušení translace regulačních proteinů buněčného cyklu, jako jsou např. D-cykliny, c-myc a ornitin dekarboxyláza. Temsirolimus uplatňuje svůj účinek vytvořením komplexu s FKBP-12 a mtor. Když se mtor naváže na komplex, jeho schopnost fosforylovat a tím kontrolovat aktivitu translačních proteinů (4E-BP1 a S6K, obě v metabolické cestě P13 kinázy/akt směrem dolů od mtor), které kontrolují buněčné dělení, je blokována. Kromě regulace proteinů buněčného cyklu, mtor umí regulovat translaci hypoxií indukovatelných faktorů, HIF-1 a HIF-2 alfa. Tyto transkripční faktory regulují schopnost nádoru adaptovat se na hypoxické mikroprostředí a produkovat angiogenní faktory, jako např. vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF). Protinádorový účinek temsirolimu částečně využívá své schopnosti potlačovat hladiny HIF a VEGF v nádoru a jeho mikroprostředí, čímž se zpomaluje tvorba nových cév. Temsirolimus jako jediný prokázal signifikantně vyšší účinnost (PFS, OS) než IFN alfa u specifické skupiny pacientů s mrcc u pacientů s vysokým rizikem (3 a více rizikových prognostických faktorů). Sunitinib malát (Sutent ) je inhibitor celé řady tyrosinkináz, tedy enzymů, které hrají klíčovou úlohu v procesu buněčné proliferace. Jedná se především o tyrosinkinázy asociované s receptory pro destičkový růstový faktor (PDGFR α a β) a vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR 1, 2 a 3). Zmiňován je však i inhibiční účinek na receptory pro faktor kmenových buněk (KIT), Fms-like tyrosinázu-3 (FLT3), kolonie stimulující faktor typu 1 (CSF-1R) a neurotrofický faktor odvozený od gliových buněk (RET). Tato inhibice ve výsledku působí zpomalení 210x270 Prague ONCO Journal indd :10:44