Systémová léčba lokálně pokročilých a metastatických GEP-NET

Transkript

1 Systémová léčba lokálně pokročilých a metastatických GEP-NET Jiří Tomášek Masarykův onkologický ústav, Brno Vzácné nádory a raritní stavy v oblasti GITu Seminář pro onkology, gastroenterology,radiology a chirurgy 28. února

2 NET klasifikace- embryologie Williams a Sandler 1963 Foregut (přední střevo) Plíce, thymus, žaludek, duodenum a pankreas Mid gut (střední střevo) Jejunum, ileum, apendix, cékum Hindgut (zadní střevo) Tračník, rektum (často hormonálně neaktivní) 2

3 Základní kategorie neuroendokrinních nádorů GIT podle WHO 2010 WHO 2000 WHO Dobře diferencovaný endokrinní tumor 2. Dobře diferencovaný endokrinní karcinom 1. Neuroendokrinní tumor (NET) G1 (karcinoid) (Ki67 index 2%) 2. Neuroendokrinní tumor (NET) G2 (Ki 67 index 3-20%) 3. Špatně diferencovaný endokrinní karcinom 3. Neuroendokrinní karcinom (G3) (NEC: velkobuněčný, malobuněčný typ) 3

4 Kazuistika pnet Žena 72 let Z anamnézy: Arter. hypertenze komp. Parkinsonský sy. - stabilní Asi 5 let průjmy, vyloučena inf. etiol a nespecif. zánět střeva Uzavíráno jako sy dráždivého tračníku 3/2006 UZ břicha s nejasným obrazem pankreatu PS: 1 limitace lehkou neurolog. symptomatologií a průjmy CT : TU kaudy pankreatu, játra bez meta Markery Ca19-9, CEA: norma 4

5 Kazuistika pnet 5/2006 splenopankreatektomie Histologie: Neuroendokrinní tumor pankreatu G1 Chromogranin A 93,1 U/l (norma do 35 U/l) 2 měsíce po operaci pokles do normy Po operaci ústup potíží (průjmů, bolestí) 5

6 O 3 roky později (7/2009) Průjmy, návaly horka Klinicky PS: 2, CHRI, přechodná kardiál. dekompenzace Nově pozit. chromogranin A: 550 NÁLEZ [EP: :05:20]: CT břicha, RP (klpo ml Iomeron 400 iv.,): Z.: Stp. hemipankreatektomii a splenektomii pro pnet Nově MTS jaterní, cysty jaterní Korové cysty ledvin Akcesorní slezina MTS Zahájena terapie: Sandostatin LAR 30mg Akcesorní slezina 6

7 O 3 roky později (7/2009) RESS: pnet s metachronními meta do jater, origo resekováno Hormonálně aktivní Meta jater neoperabilní Terapie : nově Sandostatin 30mg (SSA) Další možnosti léčby: A: Interefron alfa B: TACE C: Chemoterapie D: Cílená léčba E: ponechat Sandostatin LAR a sledovat 7

8 O 3 roky později (7/2009) RESS: pnet s metachronními meta do jater, origo resekováno Hormonálně aktivní Meta jater neoperabilní Terapie : nově Sandostatin 30mg (SSA) Další možnosti léčby: A: Interefron alfa B: TACE C: Chemoterapie D: Cílená léčba E: ponechat Sandostatin LAR a sledovat 8

9 Rok po nasazení Sandostatinu LAR CT 7/2010 Stabilizace klinická i podle RECIST při terapii Sandostatin LAR MTS Hypervaskularizované MTS 9

10 2 roky po nasazení Sandostatinu LAR CT 6/2011 Stabilizace klinická i podle RECIST při terapii Sandostatin LAR Hypervaskularizované MTS 10

11 Kazuistika pnet 2/2012 progrese v játrech mírná (RECIST=SD) Klinicky: znovu mírně flush a průjmy, dobře tolerováno Možnosti postupu A zvýšit dávku Sandostatinu nebo zkrátit interval podání B Interferon C Chemoterapie D TACE E Cílená léčba 11

12 CT 2/2012 a 8/2012 Sandostatin LAR 30 á 3 týdny klinicky zlepšení, RECIST PD PD 12

13 Kazuistika pnet 8/2012 meta jater v progresi Hormonální aktivita přijatelně kontrolována 8/2012 nasazen everolimus 10mg/den 13

14 Studie RADIANT-3 (III. fáze, dvojitě slepá) Pacienti s pokročilým pnet, N = 410 R A N D O M I Z A C E 1:1 Everolimus 10 mg/d + BSC* n = 207 Crossover Placebo + BSC* n = 203 Léčba do progrese Primární cíl: PFS (RECIST) Sekundární cíle: RR, OS, biomarkery, bezpečnost, *somatostatinová analoga povolena Randomizace srpen 2007 květen 2009 Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. N Engl J Med. 2011;364:

15 % Event-free Everolimus : PFSpodle hodnocení No. of patients still at risk Everolimus Placebo P-value obtained from stratified 1-sided log-rank test HR obtained from stratified unadjusted Cox model řešitelů studie Censoring times Everolimus (n/n = 109/207) Placebo (n/n = 165/203) Kaplan-Meier median PFS Everolimus: 11.0 mo Placebo: 4.6 mo HR = 0.35; 95% CI ( ) P<0.001 PFS rate v 18 měsících Everolimus 34,2% Placebo: 8,9% Time (mo) Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. N Engl J Med. 2011;364:

16 Adverse Events Nejčastěji reportované AEs všech stupňů související s léčbou everolimem byly stomatitida (64%), rash (49%), průjem (34%), únava (31%) a infekce(23%) AEs stupně 3/4 ( 5%) ve větvi everolimu zahrnovaly stomatitidu (7%), anemii (6%) a hyperglykémii (5%) Co vedlo k úpravě dávky? : stomatitida (10% Ev vs <1% placebo) Trombocytopenie (7% Ev vs 0% placebo) Neinfekční pneumonie (7% Ev vs 0% placebo) Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. N Engl J Med. 2011;364:

17 Kazuistika: Dlouhodobá stabilizace everolimem zatím 19 měsíců 8/2012 8/2013 2/

18 Kazuistika pnet Klinicky stabilní NUL: Mírná únava (G1) Exantém G1 Nově DM, zvládnuto obvyklými antidiabetiky Doposud SD trvá 19 měsíců 18

19 Dlouhodobá stabilizace (PFS) při léčbě everolimem PFS; Kaplan Meier estimates (95% CI) Everolimus 10 mg n = 207 Placebo n = mo 84.0 ( ) 58.5 ( ) 6 mo 69.5 ( ) 31.9 ( ) 12 mo 45.6 ( ) 15.4 ( ) 18 mo 34.2 ( ) 8.9 ( ) Median PFS, mo (95% CI) 11.0 ( ) 4.6 ( ) 19

20 SPC: Afinitor Pankreatické neuroendokrinní tumory Afinitor je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Nutno dodržovat také podmínky úhrady. 20

21 Závěr Analoga somatostatinu octreotid a lanreotid Kontrola hormonálně podmíněných symptomů Protinádorový efekt studie III. fáze PROMID, CLARINET Cílená léčba (everolimus, sunitinib) protinádorový efekt u pnet Úhrada stanovena u everolimu Multioborový přístup k léčbě 21