Ročník 3 číslo ČESKÉ VYDÁNÍ. Vedoucí redaktorka: MUDr. Eva Meluzínová. Vychází za podpory edukačního grantu

Transkript

1 Ročník 3 číslo ČESKÉ VYDÁNÍ Vedoucí redaktorka: MUDr. Eva Meluzínová Vychází za podpory edukačního grantu

2 ČESKÉ VYDÁNÍ 3 Roztroušená skleróza současné algoritmy léčby Jordi Río, Manuel Comabella a Xavier Montalbán 11 Zvládání rizik imunosuprese D. Sean Riminton, Hans Peter Hartung a Stephen W. Reddel 18 Zánětlivý syndrom podmíněný imunitní rekonstitucí a centrální nervový systém Tory Johnson a Avindra Nath Current Opinion in Neurology 2012 Lippincott Williams & Wilkins neurology Impact factor 5,021 Editor: Richard S. J. Frackowiak, Institute of Neurology, University College London, Londýn, Velká Británie České vydání Licence poskytnuta vydavatelstvím Lippincott Williams & Wilkins Výběr článků a odborná redakce: MUDr. Eva Meluzínová; Neurologická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha Vydavatel: MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., Na Moráni 5, Praha 2 IČ: ; tel.: , fax: ; e mail: lipovskak@tribune.cz, Periodicita: dvakrát ročně Datum vydání: duben 2012 Redakce: Mgr. Hana Kučerová Grafická úprava a zlom: Radka Pojkarová Vychází za podpory edukačního grantu Merck spol. s r.o. MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., má výhradní právo na překlady a publikaci článků z časopisu Current Opinion in Neurology. Pořizování kopií jakéhokoli článku nebo jeho části a jejich šíření v jakékoli formě bez předchozího souhlasu nakladatelství Lippincott Williams & Wilkins a MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o., je zakázáno. Články obsažené v této publikaci jsou názorem autorů a MEDICAL TRIBUNE CZ ani Merck neodpovídají za jejich obsah. MEDICAL TRIBUNE CZ neodpovídá za obsah reklamy MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. ISSN Registrováno MK ČR pod č. j. E 19726

3 Vážení čtenáři, léčebné možnosti pro pacienty s roztroušenou sklerózou (RS) se v posledních letech významně změnily. Byla rozšířena indikační kritéria pro léky prvé volby, kterými jsou glatiramer-acetát a interferony β (konkrétně IFNb-1a i.m. a IFNb-1b). Léčba tak může být zahajována již u pacientů po klinicky izolovaném syndromu, kteří jsou ve vysokém riziku dalšího rozvoje RS. Záhy bude v této indikaci uveden na náš trh další přípravek z IFNβ IFNb-1a s.c. Jsou k dispozici léky druhé volby natalizumab a dnes již méně užívaný mitoxantron. V průběhu roku bude uveden na náš trh další lék z této skupiny fingolimod. Léky druhé volby umožňují akceleraci léčby u nemocných, u kterých terapie léky prvé volby selhává. Výběr článků pro toto číslo byl veden snahou zaměřit se na současné možnosti léčby RS s důrazem na správný výběr léku pro pacienta s ohledem na aktivitu a fázi onemocnění. Se zavedením nových léčebných postupů se současně objevují nové, často velmi závažné nežádoucí účinky. Zvláštní pozornost je věnována jednomu z nich, který se může vzácně vyskytnout při použití dosud nejúčinnějšího léku remitentní formy RS monoklonální protilátky natalizumabu. Tímto nežádoucím účinkem je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Podle dostupných údajů z konce února 2012 onemocnělo PML ve světě celkem 212 pacientů, z toho dva případy byly zaznamenány i v České republice. První článek předkládá aktuální doporučení a algoritmy při strategii léčby RS. Časné zahájení podávání léků prvé volby již u klinicky izolovaného syndromu může oddálit vznik klinicky jisté RS či mu dokonce zabránit. Tím, že je potlačen autoimunitní proces v jeho časné fázi, dochází ke zmírnění axonální ztráty, která provází již raná stadia onemocnění. Léky prvé volby jsou nadále používány v léčbě pacientů s remitentní formou RS, některé (IFNb-1a s.c. a IFNb-1b) lze podávat i pacientům v iniciálních stadiích sekundárně progresivní formy RS, pokud mají prokázanou aktivitu onemocnění na nálezech získaných pomocí magnetické rezonance (MR). Zmíněny jsou léky druhé volby, které lze použít při selhání nebo při intoleranci léků prvé volby. Jsou zdůrazněna hlavní rizika spojená s touto léčbou. Při sledování odpovědi na nově nasazenou léčbu se zdá prognosticky nejdůležitější zejména první rok léčby. Nedávno publikovaná studie zkoumala úlohu kombinovaných klinických ukazatelů (četnost relapsů a nárůst skóre EDSS) a aktivity na MR nálezech. Bylo zjištěno, že sledování těchto parametrů během prvního roku léčby je prognosticky nejpřínosnější, a lze tak rozpoznat pacienty, kteří budou mít při podávané léčbě vysoké riziko klinické aktivity. Pokud není odpověď na léčbu během prvního roku v uvedených parametrech uspokojivá, je třeba ji časně eskalovat. MR vyšetření je doporučeno provádět po šesti a dvanácti měsících od zahájení léčby. Druhý článek je návodem, jak zvládat rizika, která přináší nová generace účinných léků. Nedostatečné zhodnocení a případné přehlédnutí nežádoucích účinků spojených s imunosupresí může ohrozit pacienty, na druhé straně může obava z rizik u některých lékařů zbytečně způsobit nechuť k používání nových preparátů. V článku jsou podrobně zmíněny kategorie jednotlivých rizik možnost vzniku malignity (charakteristické spektrum malignit, jejichž vznik je spojen s infekcemi), smrtící infekce (generalizace herpes zoster, rozvoj PML), vznik kardiovaskulárních onemocnění či poruchy regulace imunity. Jsou zde uvedeny jednotlivé vyšetřovací postupy, zmíněn je význam a správné načasování preventivního očkování. Pro včasnou identifikaci rizik je doporučeno používání speciálního protokolu pro jednotlivé léčebné postupy. Ve třetím článku je podrobně popsán syndrom IRIS (zánětlivý syndrom podmíněný imunitní rekonstitucí). Jedná se o devastující encefalitidu, která provází PML a která významně zvyšuje mortalitu a morbiditu. Poprvé byl tento syndrom popsán jako příčina zhoršení klinického stavu navzdory zlepšeným virologickým a imunologickým parametrům při antiretrovirové

4 terapii u některých pacientů infikovaných virem HIV. U pacientů s RS léčených natalizumabem, u nichž došlo k rozvoji PML, byl vznik IRIS pozorován téměř pravidelně. K rozvoji tohoto syndromu dochází pravdě podobně z důvodu rychlého vyplavení natalizumabu plazmaferézou, což současně umožní vstup aktivovaných lymfocytů do CNS. V článku je popsána patofyziologie vzniku IRIS, diagnostika a léčebné postupy, které umožní zmírnit projevy IRIS. Věřím, že vybrané články Vás zaujmou a budou přínosné pro Vaši klinickou praxi. MUDr. Eva Meluzínová vedoucí redaktorka 1. čísla 3. ročníku českého vydání Current Opinion in Neurology

5 Roztroušená skleróza současné algoritmy léčby Jordi Río, Manuel Comabella a Xavier Montalbán Účel přehledu Roztroušená skleróza (RS) je zánětlivé autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému. V současnosti je pro léčbu RS schváleno několik přípravků a další jsou v různém stadiu vývoje nebo čekají na úřední schválení. Nové poznatky U všech těchto léků byla prokázána částečná účinnost a současně výskyt různých nežádoucích účinků. Nicméně u mnoha pacientů zůstává onemocnění aktivní i při léčbě, a proto byla vypracována doporučení pro posuzování úspěšnosti léčby u jednotlivých pacientů. Souhrn Vzhledem k prohloubení našich znalostí o přirozeném průběhu RS, jejích různých typech a stadiích a vzhledem k rozmanitosti způsobů léčby, k jejich silným a slabým stránkám a k závažným a někdy život ohrožujících nežádoucím účinkům je volba optimální individuální léčby stále komplikovanější. V tomto přehledovém článku shrnujeme současné algoritmy a možnosti léčby, přičemž zohledňujeme klinickou problematiku, kterou při výběru léčby pravidelně řešíme. Klíčová slova imunomodulace, léčba ovlivňující průběh onemocnění, léčba roztroušené sklerózy, roztroušená skleróza ÚVOD Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) schválil první interferon β (IFNβ) k léčbě roztroušené sklerózy (RS) v roce Od té doby přibyly do doporučených postupů (guidelines) pro léčbu RS nové léky. Při rozhodování o nejlepší léčebné možnosti dostupné pro jednotlivého pacienta musí být medicína založená na důkazech odvozených z klinických studií obohacena zkušenostmi odborníků. Individualizovaná léčba v denní praxi se musí podřídit klinickému průběhu onemocnění. Do klinických studií jsou vybíráni pacienti podle fenotypu nebo typu onemocnění. Výsledky klinických studií bývají považovány za směrodatné a rozhodující; jejich posouzení regulačními úřady je spolu s profesionálními zkušenostmi předpokladem dosažení vynikající úrovně klinické použitelnosti. Zdrojem uvedených doporučení je kombinace osobních zkušeností a vědeckých důkazů. Doporučení by měla být založena na důkazech úrovně A (klinická hodnocení 1. třídy). Účelem této práce je předložit aktuální doporučení a algoritmy při strategii léčby RS. INDIKACE SCHVÁLENÝCH LÉČIV U RŮZNÝCH FOREM ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY První příznak RS se nazývá klinicky izolovaný syndrom (clinically isolated syndrome, CIS). Jeho rozpoznání je důležité, protože u většiny takových pacientů se v následujících letech vyvine RS. Přibližně u % pacientů začíná RS jako relabující remitující forma (RR RS). Po letech od vzniku přejde onemocnění u významné části pacientů do sekundárně progresivní formy (SP RS). Zbývajících % pacientů trpí primárně progresivní formou (PP RS) s postupným rozvojem invalidity od nástupu onemocnění. Malá část pacientů má progresivní relabující RS (PR RS). Bylo prokázáno, že některá léčiva dokážou ovlivnit průběh RS snížit počet relapsů a rozsah lézí na nálezech získaných pomocí magnetické rezonance (MR) [1 5]. Bylo prokázáno, že již v časných stadiích onemocnění dochází vlivem zánětu k axonálnímu poškození [6]. Toto axonální poškození je patologickým substrátem trvalého reziduálního postižení. Z tohoto poznatku vyplývá, že časné zahájení léčby může reziduálnímu postižení zabránit. Léčba první volby u roztroušené sklerózy Léčbu první volby představují DMD (disease modifying drugs léky ovlivňující průběh onemocnění), schválené pro použití po stanovení diagnózy. Oddělení klinické neuroimunologie, Katalánské centrum pro roztroušenou sklerózu (CEM Cat), Univerzitní nemocnice Vall d Hebron, Barcelona, Španělsko Adresa pro korespondenci: Dr. Jordi Río, EUI planta 2, Unidad de Neuroinmunología Clínica, Hospital Universitario Vall d Hebron, Pg. Vall d Hebron , Barcelona, España E mail: jrio@vhebron.net Multiple sclerosis: current treatment algorithms Curr Opin Neurol 2011; 24: Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:3 10 3

6 Roztroušená skleróza současné algoritmy léčby Río a spol. Klinicky izolovaný syndrom Kritéria pro použití DMD u CIS jsou založena na stanovení vysokého rizika dalšího rozvoje RS. Účinnost IFNβ a glatiramer acetátu v léčbě CIS byla prokázána ve čtyřech studiích (tab. 1) [7 10]. Do tří z publikovaných studií [7 9] bylo zařazeno pacientů s CIS a MR nálezem podporujícím RS, kteří následně užívali alespoň dva roky IFNβ (n = 639) nebo placebo (n = 521) a u nichž se poté ukázal přibližně 45% rozdíl v podílu konverze v klinicky definitivní RS. Z metaanalýzy [11] těchto tří studií vyplynul kombinovaný poměr šancí (odds ratio, OR) 0,53 s 95% intervalem spolehlivosti (confidence interval, CI) od 0,41 do 0,71, což je jasný důkaz (p < 0,0001) toho, že u pacientů s CIS léčba pomocí IFNβ významně oddaluje konverzi v klinicky definitivní RS. Navíc tyto studie prokázaly, že léčba s použitím IFNβ snižuje počet lézí zjištěných pomocí MR. Po vyhodnocení těchto výsledků schválily Evropská léková agentura (European Medicines Agency, EMA) a FDA používání intramuskulárního (i.m.) IFNb 1a a subkutánního IFNβ 1b pro léčbu CIS. EMA v této indikaci nedávno schválila glatiramer acetát. KLÍČOVÉ BODY Současná léčba roztroušené sklerózy (RS) snižuje četnost relapsů a nárůst invalidity a zmírňuje aktivitu onemocnění zjišťovanou pomocí MR. Včasné zahájení léčby po klinicky izolovaném syndromu je spojeno se snížením rizika rozvoje RS. Způsob hodnocení odpovědi může být usnadněn kombinací klinických a MR nálezů. Pokud je pozorována suboptimální odpověď na léky první volby, je třeba zvážit změnu léčebné strategie. Tato změna může spočívat ve změně léků první volby nebo v zahájení léčby druhé volby. Relabující remitující roztroušená skleróza Protože naprostá většina pacientů trpí RR RS, klinický výzkum se zabývá zejména touto formou onemocnění. Do stěžejních studií byli zařazováni pacienti (tab. 2) s aktivním onemocněním, kteří měli v předchozích dvou až třech letech alespoň dva relapsy. Cílem léčby je především snížení četnosti relapsů, zmenšení objemu lézí a pokles počtu aktivních lézí na MR nálezech. Pro léčbu relabujících forem RS jsou schválena tato léčiva: IFNβ 1b 250 μg subkutánně (s.c.) obden, IFNβ 1a 22 μg nebo 44 μg s.c. třikrát týdně, IFNβ 1a 30 μg i.m. jednou týdně a glatiramer acetát 20 mg s.c. každý den. Nedávno ukázal významnou účinnost ve dvou studiích III. fáze v porovnání s placebem a s aktivní látkou IFNβ 1a i.m. při snížení počtu relapsů, zmírnění progrese invalidity a poklesu MR ukazatelů perorální lék fingolimod [12,13]. Fingolimod je analogem sfingosinu, který se po fosforylaci stává modulátorem receptorů pro sfingosin 1 fosfát (S1P). Byl prokázán jeho vliv na vycestování lymfocytů a jejich selektivní zadržování v lymfatických uzlinách. Díky všudypřítomnosti receptorů pro S1P v těle může vyvolávat více nežádoucích, byť nezávažných účinků. Léčba fingolimodem může vést k bradykardii po podání první dávky a k mírnému poklesu objemu usilovného výdechu. Byly pozorovány případy makulárního edému, většina z nich probíhala subklinicky a byla detekována optickou koherentní tomografií. Celkové množství infekcí se nelišilo od jejich množství u kontrolních osob. Ve studii se ale vyskytly dva případy smrtelné virové infekce jeden v důsledku primární infekce a diseminace varicelly při podávání vysokých dávek kortikosteroidů pro relaps RS, druhý byl případ herpetické encefalitidy. FDA schválil tento lék k terapii relabujících forem první volby. V Evropě byl fingolimod schválen jako lék druhé volby. U dalšího perorálního léčiva cladribinu byl také prokázán příznivý vliv na počet relapsů, progresi a MR ukazatele, a to ve studii III. fáze CLARITY [14]. Cladribin je analogem deoxyadenosinu, který je rezistentní vůči deamináze a ovlivňuje jak klidové, tak množící se lymfocyty. Výsledkem je prolongovaná a výrazná lymfopenie. Tento účinek je vyvoláván vyšším poměrem deoxycytidinkinázy (dck) k 5 nukleotidáze (5 NT) v těchto buňkách dck fosforyluje cladribin, zatímco 5 NT jej deaktivuje, a rovněž inhibicí adenosindeaminázy, v důsledku čehož dochází k akumulaci nukleotidů 2 CdA v lymfocytech. Ve studii CLARITY byly hlášeny čtyři případy ma- TABULKA 1. Studie klinicky izolovaného syndromu (CIS) na úrovni důkazů A Studie Populace Léčebné skupiny Výsledek ETOMS (2001) 308 CIS s podezřením na MR nálezu 154 IFNβ 1a 22 μg s.c./týden 154 placebo riziko konverze po 2 letech placebo 45 % IFNβ 1a 34 % CHAMPS (2001) 383 CIS a 2 léze na MR nálezu 193 IFNβ 1a 30 μg i.m./týden 190 placebo riziko konverze po 2 letech placebo 39 % IFNβ 1a 21 % BENEFIT (2006) 468 CIS a 2 léze na MR nálezu 292 IFNβ 1b 250 μg s.c. obden 176 placebo riziko konverze po 2 letech placebo 45 % IFNβ 1b 28 % PRECISE (2009) 481 CIS s podezřením na MR nálezu 243 GA 20 mg s.c. denně 238 placebo riziko konverze po 2 letech placebo 43 % GA 25 % GA glatiramer acetát; IFNβ interferon β 4 Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:3 10

7 Roztroušená skleróza současné algoritmy léčby Río a spol. TABULKA 2. Studie RR RS na úrovni důkazů A Studie Populace Léčebné skupiny Výsledek IFNB MSSG (1993) 238 RR RS 115 IFNβ 1b 250 μg s.c. obden relapsy/rok doba do prvního relapsu: 111 IFNβ 1b 50 μg s.c. obden IFNβ 250 μg 0, dní 112 placebo IFNβ 250 μg 1, dní placebo 1, dní COP 1 MSSG (1995) 251 RR RS 125 GA 20 mg s.c. denně relapsy/rok doba do prvního relapsu: 126 placebo GA 20 mg 0, dní placebo 0, dní MSCRG (1996) 251 RR RS 158 IFNβ 1a 30 μg i.m. týdně relapsy/rok progrese: 143 placebo IFNβ 30 μg 0,61 21,9 % placebo 0,9 34,9 % PRISMS (1998) 560 RR RS 184 IFNβ 1a 44 μg s.c. 3 týdně relapsy/rok doba do prvního relapsu: 189 IFNβ 1a 22 μg s.c. 3 týdně IFNβ 44 μg 0,87 9,6 měs. 187 placebo IFNβ 22 μg 0,91 7,6 měs. placebo 1,28 4,5 měs. FREEDOMS (2010) RR RS 429 fingolimod 1,25 mg/den relapsy/rok % s progresí: 425 fingolimod 0,5 mg/den fingolimod 1,25 mg 0,16 16,6 % 418 placebo fingolimod 0,5 mg 0,18 17,7 % placebo 0,4 24,1 % CLARITY (2010) RR RS 456 cladribin 5,25 mg/kg relapsy/rok % s progresí: 433 cladribin 3,5 mg/kg cladribin 5,25 mg/kg 0,15 15,1 % 437 placebo cladribin 3,5 mg/kg 0,14 14,3 % placebo 0,33 20,6 % Natalizumab AFFIRM (2006) 942 RR RS 627 NTZ 300 mg/4 týdny 312 placebo poměr rizik (HR) progrese: NTZ oproti placebu: 0,58 (0,43 0,77) relapsy/rok: NTZ: 0,26 placebo: 0,81 GA glatiramer acetát; i.m. intramuskulárně; NTZ natalizumab; RR RS relabující remitující roztroušená skleróza; s.c. subkutánně; SP RS sekundárně progresivní roztroušená skleróza Natalizumab Natalizumab (Tysabri ) je jedinou monoklonální protilátkou schválenou pro léčbu RS. Působí blokádu leuko cytárního integrinu α4, čímž omezuje přechod lymfocytů a monocytů hematoencefalickou bariérou do centrálního nervového systému. U RR RS byly provedeny dvě velké studie III. fáze: jedna s natalizumabem v monoterapii [19] a druhá v komlignit: cervikální karcinom in situ, metastazující karcinom pankreatu, karcinom ovaria a kožní melanom. Pro malý počet případů malignit nelze stanovit riziko ve vztahu ke cladribinu. Během studie byl tedy bezpečnostní profil pozoruhodně dobrý. Avšak je zde potenciál pro závažné nežádoucí účinky; dlouhodobé účinky cladribinu zatím nebyly hodnoceny. V době vytváření tohoto textu bylo schválení cladri binu zamítnuto FDA a EMA; léčivo je dostupné pouze v Austrálii a v Rusku. Sekundárně progresivní roztroušená skleróza Pro léčbu SP RS s relapsy byla zatím schválena na základě výsledků klíčových studií podpořených důkazy na úrovni A dvě léčiva s IFNβ (IFNβ 1b a IFNβ 1a s.c.) [15,16] (tab. 3). Jejich indikace může být individuálně zvážena u pacientů bez klinické přítomnosti relapsů, ale s prokázanou zánětlivou aktivitou na MR nálezech. Primárně progresivní roztroušená skleróza U pacientů s PP RS nebyla dosud prokázána účinnost léčby v žádné klinické studii. Doporučení Současná doporučení pro různé léky první volby schválené k léčbě RS jsou uvedena v tabulce 4. Léčba druhé volby u roztroušené sklerózy Pokud u RS dojde k selhání nebo nesnášenlivost léků první volby, používají se léky druhé volby (tab. 5). Mitoxantron V důsledku průkazu účinnosti v porovnání s placebem se mitoxantron (Novantrone ) stal prvním lékem druhé volby schváleným k léčbě RR RS neodpovídající na léčbu léky první volby [17]. Mitoxantron je kardiotoxický; měl by být podáván při ejekční frakci levé komory 50 % a více. Jeho použití proto vyžaduje kontroly funkce levé srdeční komory ultrazvukem nebo izotopovým vyšetřením před léčbou i během ní [18]. Další významné riziko mitoxantronu představuje rozvoj akutní leukémie, takže během léčby a několik let po jejím ukončení by měl být kontrolován krevní obraz. Kromě toho by celková kumulativní dávka neměla přesáhnout 140 mg/m 2. Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:3 10 5

8 Roztroušená skleróza současné algoritmy léčby Río a spol. TABULKA 3. Studie SP RS první třídy Studie Populace Léčebné skupiny Výsledek Eur Group (1998) 718 SP RS; EDSS 3,0 6,5 360 IFNβ 1b 250 μg s.c. obden 358 placebo pravděpodobnost bez progrese 1 rok; 2 roky: IFNβ 250 μg: 0,71; 0,81 placebo: 0,53; 065 relapsy/rok: IFNβ 1b 250 μg: 0,44 placebo: 0,64 SPECTRIMS (2001) 618 SP RS; EDSS 3,0 6,5 204 IFNβ 1a 44 μg s.c. 3 týdně 209 IFNβ 1a 22 μg s.c. 3 týdne 205 placebo progrese, poměr rizik (HR) u pacientů s relapsy: IFNβ 44 μg oproti placebu: 0,74 relapsy/rok: IFNβ 44 a 22 μg: 0,50 placebo: 0,71 Mitoxantron MIMS (2002) 194 RR RS/SP RS 63 MTX 12 mg/m 2 /3 měs. 66 MTX 5 mg/m 2 /3 měs. 65 placebo střední hodnota rozdílu 12 mg oproti placebové skupině: EDSS: 0,24 (CI: 0,04 0,44) relapsy: 0,39 (CI: 0,18 0,59) doba do prvního relapsu: 13,7 měs. CI (confidence interval) interval spolehlivosti; EDSS Expanded Disability Status Scale; MTX mitoxantron; RR RS relabující remitující roztroušená skleróza; s.c. subkutánně; SP RS sekundárně progresivní roztroušená skleróza binaci s i.m. IFNβ 1a u pacientů neodpovídajících na léčbu pomocí IFNβ 1a i.m. [20]. Studie byly zastaveny z bezpečnostních důvodů, když se vyskytly první případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). V důsledku této situace byl regulačními úřady natalizumab schválen pouze jako léčba pacientů neodpovídajících na podávání léků první volby nebo jako léčba první volby u agresivní RR RS [21]. Pacienti by měli být informováni o tom, že riziko PML (v rozmezí 1/1 000 až 1/100) stoupá s délkou léčby, zvláště po dvou letech, a že riziko je vyšší, pokud v minulosti užívali imunosupresiva. V budoucnu mají být pro stratifikaci pacientů podle rizika PML používány sérologické studie JC- viru. Ve vyšším riziku vzniku PML byli pacienti s pozitivitou protilátek proti JC viru léčení déle než dva roky, kteří dříve užívali imunosupresiva. Fingolimod Jak bylo uvedeno výše, u fingolimodu byla prokázána významná účinnost ve snížení počtu relapsů, ve zkrácení doby do progrese invalidity a v nálezu MR lézí. Nedávno byl schválen jako první perorální léčivo u relabujících forem RS. Doporučení Mitoxantron, natalizumab a fingolimod jsou léčiva, u nichž byla prokázána účinnost ve snížení progrese postižení u pacientů s RR RS a ve snížení četnosti relapsů a počtu lézí vyšetřených pomocí MR. V důsledku rozdílného profilu riziko přínos u těchto léčiv jsou natalizumab nebo fingolimod v současnosti považovány za možnou léčbu druhé volby (viz tab. 5). Tato léčiva jsou aktuálně schválena jako mono terapie. KOMBINOVANÁ LÉČBA Účelem současné kombinace léčiv je zahrnutí více mechanismů účinku ke zvýšení jejich účinnosti. Avšak žádné způsoby kombinované léčby nejsou schváleny ani neexistují klinické studie, jejichž výsledky by poskytovaly důkazy o účinnosti. TABULKA 4. Léky první volby a jejich schválené indikace Léčivo Dávka Způsob podání Indikace IFNβ 1b (Betaferon, Extavia ) 250 μg obden s.c. CIS považovaný za vysoce rizikový pro rozvoj RS RR RS SP RS s relapsy IFNβ 1a (Avonex ) 30 μg jednou týdně i.m. CIS považovaný za vysoce rizikový pro rozvoj RS RR RS IFNβ 1a (Rebif ) glatiramer acetát (Copaxone ) 22 μg nebo 44 μg 3 dny v týdnu s.c. RR RS na základě McDonaldových kritérií SP RS s relapsy 20 mg denně s.c. CIS považovaný za vysoce rizikový pro rozvoj RS RR RS fingolimod (Gilenya ) 0,5 mg denně p.o. relabující formy RS CIS (clinically isolated syndrome) klinicky izolovaný syndrom; i.m. intramuskulárně; p.o. perorálně; RR RS relabující remitující roztroušená skleróza; RS roztroušená skleróza; s.c. subkutánně; SP RS sekundárně progresivní roztroušená skleróza 6 Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:3 10

9 Roztroušená skleróza současné algoritmy léčby Río a spol. TABULKA 5. Léky druhé volby a jejich schválené indikace Léčivo Dávka Způsob podání Indikace mitoxantron hydrochlorid (Novantrone ) 12 mg/m 2 tělesného povrchu každé 3 měs. i.v. vysoce aktivní RR RS nebo SP RS s četnými relapsy a progresí postižení během léčby první volby natalizumab (Tysabri ) 300 mg každé 4 týdny i.v. pacienti s RR RS neodpovídající na plnou a adekvátní léčbu interferonem β rychle se rozvíjející progresivní RR RS fingolimod (Gilenya ) 0,5 mg denně p.o. relabující formy RS i.v. intravenózně; p.o. perorálně; RR RS relabující remitující roztroušená skleróza; RS roztroušená skleróza; SP RS sekundárně progresivní roztroušená skleróza Nedávné přehledy [22,23] způsobů kombinované léčby RS ukázaly mnoho různých kombinací, avšak kvalita těchto studií je diskutabilní. KRITÉRIA OPOVĚDI NA LÉČBU Ke zjištění aktivity onemocnění u pacientů s RR RS léčených pomocí DMD se prokázaly jako užitečné jak klinické, tak MR ukazatele. Způsob hodnocení odpovědi na léčbu může být usnadněn kombinací klinických a MR nálezů, ačkoli literatura neposkytuje dostatečné údaje o aktuální hodnotě klinických a radiologických nálezů pro stanovení kvality této odpovědi. Na základě názorů odborníků byla navržena doporučení podle různého stupně podílu klinické aktivity (tj. relapsy a progrese postižení) a aktivity zjištěné pomocí MR vyšetření u pacientů léčených DMD [24,25 29]. Starší studie ukázala, že její řešitelé byli schopni odhadnout krátkodobé riziko relapsů u pacientů s RR RS na základě počtu vychytávajících lézí při vstupním MR vyšetření a počtu relapsů v uplynulých dvou letech [30]. Nedávná studie, která zkoumala úlohu kombinovaných klinických a MR ukazatelů použitých při hodnocení časné odpovědi na léčbu pomocí DMD, ukázala, že kombinace nálezů aktivity onemocnění (alespoň jeden relaps nebo potvrzené zvýšení skóre stupnice Expanded Disability Status Scale o jeden bod) a přítomnosti nových T2 lézí může mít prognostický význam pro rozpoznání pacientů s horším výsledným stavem v následujících letech léčby. Výsledky uvedené studie ukázaly, že přítomnost alespoň dvou ze tří klinických nebo MR ukazatelů (relapsy, progrese postižení a nové léze na MR nálezech) během prvního roku léčby umožňuje rozpoznat ty pacienty, kteří mají v následujících dvou letech významné riziko klinické aktivity (OR mezi 5,9 a 13,2) [31 ]. Proto se doporučuje provádět přímo před léčbou a po jednom roce léčby vyšetření mozku pomocí MR, které tak může poskytnout údaje k predikci další léčebné odpovědi. Po všech zmíněných pozorováních ohledně klinického sledování a sledování odpovědi na DMD pomocí MR je na obrázku 1 znázorněn nezávazný algoritmus k odhalení této odpovědi. Důrazně doporučujeme, aby bylo v prvních 6 12 měsících léčby provedeno MR vyšetření k ozřejmění aktivních lézí. U pacientů s více než dvěma aktivními lézemi a s klinickou aktivitou (relapsy nebo nárůst postižení) v tomto časovém období je potřeba zvážit změnu léčby. Při nepřítomnosti klinické aktivity i přes novou aktivitu zjištěnou pomocí MR je potřebné důkladné klinické sledování a v případě výskytu relapsu nebo nárůstu postižení je opět nutné zvážit změnu léčby. Naproti tomu u pacientů bez aktivity zjištěné pomocí MR by mělo být v následujících měsících provedeno nové klinické nebo MR vyšetření. ZMĚNA LÉČBY, ESKALAČNÍ A INDUKČNÍ LÉČBA ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY Současné paradigma léčby RS je zahájit imunomodulačním lékem první volby a poté postupovat v terapeutické pyramidě, pokud nedojde k adekvátní odpovědi a nemoc není náležitě kontrolována. Prvním krokem v této strategii může být nejprve změna mezi léky první volby a poté léky druhé vyšetření po 6 12 měsících pacient užívající DMD negativní MR vyšetření* aktivita zjištěná pomocí MR* pokračujeme v pravidelných klinických/mr vyšetřeních relapsy a/nebo progrese zvážíme změnu léčby bez relapsů/bez progrese pečlivé klinické/mr pozorování OBRÁZEK 1. Navrhovaný algoritmus péče o pacienty s léčbou ovlivňující průběh onemocnění * MR nález je považován za aktivní při výskytu více než dvou aktivních lézí. DMD (disease modifying drug) lék ovlivňující průběh onemocnění Převzato se svolením z [29]. Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:3 10 7

10 Roztroušená skleróza současné algoritmy léčby Río a spol. volby, jako jsou monoklonální protilátky, fingolimod nebo mitoxantron. Tyto léky druhé volby mohou být účinnější, ale také více toxické. Rozhodnutí o eskalaci léčby by mělo padnout brzy po selhání léčby, aby se zabránilo nevratnému neurologickému postižení. Avšak použití razantnější léčby v časných stadiích může vést k předčasnému vyčerpání možností léčby chronického onemocnění, jakým je RS. Jak bylo popsáno výše, suboptimálně kontrolovaná RS může být definována jako nepřijatelně vysoká úroveň aktivity onemocnění navzdory současně probíhající léčbě, která může znamenat změnu ve vedení léčby. Je třeba mít na paměti, že definice suboptimální odpovědi se může měnit s progresí onemocnění a může být ovlivněna jinými faktory. Změna léčby první volby Je zřejmé, že v první skupině (IFN) je důvodem pro změnu léčby nesnášenlivost spojená se způsobem podání. Na druhé straně je běžným postupem výměna IFN v nízké dávce za jiný IFN ve vysoké dávce a/nebo změna frekvence podávání při přítomnosti relapsů nebo aktivity zjištěné pomocí MR. Pro prospěšnost zvýšení dávky a frekvence podávání máme důkazy na úrovni B. Tedy IFNβ 1a byl o něco účinnější v dávce 44 μg než v dávce 22 μg [3]; navíc při podání IFNβ 1b s.c. obden byla prokázána vyšší klinická a MR účinnost než při podání IFNβ 1a i.m. jednou týdně [32], což by ukazovalo na lepší odpověď při vyšší dávce a frekvenci; nicméně zdvojnásobení dávky IFNβ 1b na 500 μg nezvýšilo prospěšnost standardní dávky 250 μg [33]. Ve druhé skupině (IFN/glatiramer acetát) je v případě nedostatečné odpovědi nebo nesnášenlivosti léčby teoretickým podkladem pro změnu léčiva různý mechanismus účinku. Nedávno zveřejněná studie [34] na úrovni důkazů B neprokázala rozdíl v klinické účinnosti nebo snášenlivosti mezi IFNβ 1a a glatiramer acetátem. Na úrovni důkazů C existuje několik studií změny IFNβ na glatiramer acetát a naopak v případě nesnášenlivosti nebo ne účinnosti. Jedna z nich [35] ukázala, že u pacientů užívajících IFNβ 1b, jimž byla z důvodu neúčinnosti změněna léčba na glatiramer acetát, došlo k významnému snížení počtu relapsů. Úroveň důkazů je snížena metodologickými nedostatky, ale zdá se, že u pacientů s RR RS bez vysoké aktivity nebo bez akumulace postižení spojeného s relapsy je změna těchto imunomodulačních přípravků dobře snášena a je opodstatněná. Nedávný příchod nových perorálních léčiv, jako je fingolimod, rozšiřuje možnosti změny mezi léky první volby. Eskalace léčby indukce Důvodem pro eskalaci léčby je postupné použití přípravků, které jsou ač účinnější také více toxické. Účelem je zlepšení poměru přínos riziko, a proto jsou tato potenciálně více toxická léčiva vyhrazena pro pacienty s agresivnějším onemocněním [36]. Monoterapie jako léčba druhé volby by měla být zahájena po vyčerpání možností léčby první volby, pokud nedošlo k odpovědi na léčbu. Léčba druhé volby by měla být zahajována natalizumabem nebo pokud CIS v riziku RS aktivní relabující-remitující roztroušená skleróza IFNβ A GA A fingolimod* suboptimální odpověď nebo nesnášenlivost B A agresivní RS B natalizumab A fingolimod suboptimální odpověď nebo nesnášenlivost léčby C C mitoxantron jiná léčba v programu compassionate use léčba první volby léčba druhé volby léčba třetí volby OBRÁZEK 2. Současný algoritmus léčby rizikového klinicky izolovaného syndromu a aktivní relabující remitující roztroušené sklerózy. V případě suboptimální odpovědi nebo nesnášenlivosti léčby první volby: zvážíme změnu mezi léky první volby (A); zvážíme léčbu druhé volby (B). V případě suboptimální odpovědi nebo nesnášenlivost léčby druhé volby: zvážíme změnu na léky třetí volby (C). * Fingolimod je v USA schválen k léčbě první volby. CIS (clinically isolated syndrome) klinicky izolovaný syndrom; GA glatiramer acetát; RS roztroušená skleróza 8 Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:3 10

11 Roztroušená skleróza současné algoritmy léčby Río a spol. to lze fingolimodem; mitoxantron zůstává vzhledem ke své toxicitě, která omezuje dobu podávání, druhou a poslední volbou. Alternativou eskalačních schémat je indukční léčba teoreticky založená na rychlém zvládnutí zánětu, aby se zabránilo poškození parenchymu a fenoménu dalšího šíření epitopů. Toho by mohlo být dosaženo při iniciálním krátkodobém použití silného imunosupresiva a následné udržovací imunomodulační léčbě. Zkušenosti s mitoxantronem následovaným interferonem nebo glatiramer acetátem jsou omezené [37] a v současné době není k dispozici dostatek důkazů pro doporučení této možnosti léčby. A konečně vzhledem k nedostatku informací o účinnosti léčiv v kombinacích pravděpodobně nebudou mít kombinace specifickou úlohu ve schématu eskalační léčby. Záchranná léčba Záchrannou léčbou je použití neschválených léků u RS, které se používají v léčbě jiných autoimunitních onemocnění, nebo zavedení kombinací léčiv schválených v monoterapii RS. Výběr záchranné léčby závisí na zkušenostech a uvážení neurologa. Monoterapie léčivem neschváleným pro RS je upřednostňována před kombinací dvou schválených léčiv z důvodu synergie a tím možné toxicity. NAVRHOVANÝ ALGORITMUS ESKALACE LÉČBY U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY Současný algoritmus léčby RS zahrnuje následující postupy (obr. 2): 1. léčba první volby (viz tab. 4): a) IFNβ, b) glatiramer acetát, c) fingolimod (pouze v USA), d) natalizumab a fingolimod v případech agresivního onemocnění; 2. přetrvávající relapsy a aktivita zjištěná pomocí MR (viz tab. 5): a) u IFNβ zvýšení frekvence a dávek, b) u IFNβ ve vysoké dávce zvážit změnu na glatiramer- acetát, c) u glatiramer acetátu zvážit změnu na IFNβ, d) u fingolimodu v léčbě první volby zvážit změnu na IFNβ nebo glatiramer acetát, e) u natalizumabu v léčbě první volby zvážit změnu na IFNβ nebo glatiramer acetát, f) natalizumab, g) fingolimod; 3. pacienti nesnášející natalizumab a fingolimod nebo s neuspokojivou terapeutickou odpovědí na tato léčiva (viz tab. 5): a) mitoxantron; 4. pacienti, u nichž při předchozí léčbě schválenými a imunosupresivními léčivy nedošlo ke kontrole aktivity: a) zvážit léčbu v rámci programu compassionate use (z humánních důvodů): I. rituximab, II. alemtuzumab, III. daclizumab, IV. cyklofosfamid. V předcházejících bodech lze při remisi onemocnění nebo při vyčerpání dávky imunosupresiva zvážit návrat k imunomodulační léčbě jiným přípravkem, než jaký byl podáván předtím. ZÁVĚR V posledních dvou desetiletích máme k dispozici účinná léčiva, která mění přirozený průběh RS. Všeobecně se má za to, že většina těchto léčiv, pokud je pacienti pravidelně užívají, může účinně ovlivnit onemocnění. Nicméně tato léčiva jsou účinná jen částečně a nemá smysl očekávat od současné léčby úplnou kontrolu onemocnění. K lékům první volby u relabujících forem patří interferony, glatiramer acetát a nově fingolimod. Léky druhé volby jsou natalizumab, mitoxantron a v Evropě fingolimod jsou indikovány při nedostatečné odpovědi na léky první volby. Způsob hodnocení odpovědi může usnadnit kombinace klinických a MR nálezů. Proto by měl být každý pacient pečlivě sledován s ohledem na optimální odpověď na léčbu. Pokud není odpověď uspokojivá, je doporučena změna léčby. Změna léčby může být v rámci stejného stupně léčby, jako eskalace do dalšího stupně nebo na kombinovanou léčbu. Současným paradigmatem léčby RS je zahájení léčby první volby a v případě nedostatečné odpovědi postupování v terapeutické pyramidě, dokud není dosaženo účinné kontroly onemocnění. Alternativou eskalačního schématu je indukční léčba. V důsledku pokroku v diagnostických metodách a očekávaného příchodu nových léčiv se předpokládá, že doporučení uvedená v tomto přehledovém článku bude třeba pravidelně revidovat. ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta 1b is effective in relapsing remitting multiple sclerosis. I: Clinical results of a multicenter, randomized, double blind, placebo controlled trial. Neurology 1993; 43: Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al., Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double blind, placebo controlled trial. Neurology 1995; 45: PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta 1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised double blind placebo controlled study of interferon beta 1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998; 352: The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Intramuscular interferon beta 1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 1996; 39: Brown MG, Kirby S, Skedgel C, et al. How effective are disease modifying drugs in delaying progression in relapsing onset MS? Neurology 2007; 69: Trapp BD, Peterson J, Ransonhof RM, et al. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Eng J Med 1998; 338: Comi G, Filippi M, Barkhof F, et al., Early Treatment of Multiple Sclerosis Study Group. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001; 357: Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta 1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000; 343: Kappos L, Polman CH, Freedman MS, et al. Treatment with interferon beta 1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006; 67: Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:3 10 9

12 Roztroušená skleróza současné algoritmy léčby Río a spol. 10. Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al., PreCISe study group. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double blind, placebo controlled trial. Lancet 2009; 374: Clerico M, Faggiano F, Palace J, Rice G, Tintoré M, Durelli L. Recombinant interferon beta or glatiramer acetate for delaying conversion of the first demyelinating event to multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2008; CD Kappos L, Radue EW, O Connor P, et al., FREEDOMS Study Group. A placebo controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al., TRANSFORMS Study Group. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al., CLARITY Study Group. A placebo controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: Placebo controlled multicentre randomised trial of interferon beta 1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. European Study Group on interferon beta 1b in secondary progressive MS. Lancet 1998; 352: Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon beta 1a in MS (SPECTRIMS) Study Group. Randomized controlled trial of interferon beta 1a in secondary progressive MS: clinical results. Neurology 2001; 56: Hartung HP, Gonsett R, Konig N, et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo controlled, double blind randomized multicenter trial. Lancet 2002; 360: Paul F, Dörr J, Würfel J, et al. Early mitoxantrone induced cardiotoxicity in secondary progressive multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: Polman CH, O Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, et al., SENTINEL Investigators. Natalizumab plus interferon beta 1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: Kappos L, Bates D, Hartung HP, et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: recommendations for patient selection and monitoring. Lancet Neurol 2007; 6: Milo R, Panitch H. Combination therapy in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2011; 231: Costello F, Stüve O, Weber MS, et al. Combination therapies for multiple sclerosis: scientific rationale, clinical trials, and clinical practice. Curr Opin Neurol 2007; 20: Freedman MS, Cohen B, Dhib Jalbut S, et al. Recognizing and treating suboptimally controlled multiple sclerosis: steps toward regaining command. Curr Med Res Opin 2009; 25: Zajímavý přehled o definicích a léčbě suboptimálně kontrolované RS. 25. Freedman MS, Paty DG, Grand Maison F, et al. Treatment optimization in multiple sclerosis. Can J Neurol Sci 2004; 31: International Working Group for Treatment Optimization in MS. Treatment optimization in multiple sclerosis: report of an international consensus meeting. Eur J Neurol 2004; 11: Freedman MS, Forrestal FG. Canadian treatment optimization recommendations (TOR) as a predictor of disease breakthrough in patients with multiple sclerosis treated with interferon b 1a: analysis of the PRISMS study. Mult Scler 2008; 14: Karussis D, Biermann LD, Bohlega S, et al. A recommended treatment algorithm in relapsing multiple sclerosis: report of an international consensus meeting. Eur J Neurol 2006; 13: Río J, Comabella M, Montalban X. Predicting responders to therapies for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2009; 5: Sormani MP, Rovaris M, Comi G, Filippi M. A composite score to predict short term disease activity in patients with relapsing remitting MS. Neuro logy 2007; 69: Río J, Castilló J, Rovira A, et al. Measures in the first year of therapy predict the response to interferon beta in MS. Mult Scler 2009; 15: Nedávno získané údaje o odpovědi na léčbu u RS. 32. Durelli L, Verdun E, Barbero P, et al. Every other day interferon beta 1b versus once weekly interferon beta 1a for multiple sclerosis: results of a 2 year prospective randomised multicentre study (INCOMIN). Lancet 2002; 359: O Connor P, Filippi M, Arnason B, et al., BEYOND Study Group. 250 microg or 500 microg interferon beta 1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Neurol 2009; 8: Mikol DD, Barkhof F, Chang P, et al., REGARD study group. Comparison of subcutaneous interferon beta 1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open label trial. Lancet Neurol 2008; 7: Gajofatto A, Bacchetti P, Grimes B, et al. Switching first line disease modifying therapy after failure: impact on the course of relapsing remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2009; 15: Wiendl H, Toyka KV, Rieckmann P, et al., Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group (MSTCG). Basic and escalating immunomodulatory treatments in multiple sclerosis: current therapeutic recommendations. J Neurol 2008; 255: Doporučená publikace o péči o pacienty s RS v denní klinické praxi. 37. Le Page E, Edan G. Long term experience with induction treatment regimens in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2009; 277 (Suppl 1):S46 S Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:3 10

13 Zvládání rizik imunosuprese EDITORSKÝ PŘEHLED D. Sean Riminton a, Hans Peter Hartung b a Stephen W. Reddel c Účel přehledu Nové imunomodulační terapeutické postupy u zánětlivých neurologických onemocnění přinášejí rizika spojená s léčbou. Podáváme zde přehled nových údajů o imunosupresi v různých podmínkách pro hodnocení a prevenci nežádoucích účinků těchto léčiv se zaměřením na zlepšení poměru prospěch riziko. Nové poznatky Ačkoli jednotlivé imunomodulační přípravky působí na imunitní systém různými cestami, rizika vyplývající z léčby pro pacienty jsou obdobná. Narušení imunity vede primárně ke zvýšení rizika rozvoje charakteristického spektra malignit v souvislosti s infekcí u imunokompromitovaných pacientů. Další možnosti rizika zahrnují reaktivaci existujících infekcí, jako jsou herpetické viry, mykobakterie a JC virus, další jsou onemocnění, proti nimž lze očkovat, onemocnění kardiovaskulární a metabolická a dále porucha regulace imunity, která vede k zánětlivým syndromům podmíněným imunitní rekonstitucí. Pochybení při hodnocení rizika u jednotlivých pacientů lze snížit pomocí screeningu dostupného on line. Souhrn Ke snížení výskytu nežádoucích účinků léčby zánětlivých onemocnění nervového systému novými imunomodulancii budou zapotřebí protokoly sledování rizik šité na míru jednotlivým pacientům. Tím se zvětší prospěch z této léčby. Klíčová slova biologická léčba, demyelinizační onemocnění, imunosuprese, kortikosteroidy, neuroimunologie, nežádoucí účinky léčiv, řízení zvládání rizik, zvýšení kvality ÚVOD Během posledního desetiletí se značně rozšířily naše možnosti ovlivnění imunitního systému při léčbě zánětlivých nebo autoimunitních onemocnění. Avšak s nárůstem možností ovlivnění imunity při léčbě zánětlivých neurologických onemocnění se rozšiřuje také škála možných rizik pro pacienta. Řízení zvládání rizik se bohužel stává prázdným pojmem a důsledkem toho je přirozená averze mnoha klinických lékařů. Tento editorský přehled je částečně také výzvou pro ty lékaře, kteří s uspokojením léčí pomocí moderních přípravků dříve rezistentní autoimunitní onemocnění, aby převzali odpovědnost za kontrolu rizik v celé jejich šíři. A zároveň nastiňuje způsob, jak celý proces zjednodušit a předejít chybám. Rizika nežádoucích účinků léčby jsou popisována jako kombinace statistické pravděpodobnosti toho, že k něčemu opravdu dojde, a emoční složky subjektivní obavy [1]. Dobrým příkladem je zvyšující se výskyt progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s léčbou roztroušené sklerózy (RS) natalizumabem [2,3]. V tomto případě byla důvěra v nový lék u mnoha lékařů silně narušena možností poškození konkrétního pacienta, která je sice statisticky malá, ale má jasný fatální potenciál. Nicméně k PML dochází poměrně vzácně v porovnání s obvyklými nežádoucími účinky léčiv, jimž lze předcházet a které lze také snadno přehlédnout, jako jsou například ty, jež vyplývají z běžného užívání kortikosteroidů. Při zvažování rizik nejsou lékaři důslední, což může ovlivnit vyšetření pacienta a tím jeho přípravu k léčbě [1]. Většina lékařů nebyla ve sledování rizik imunosuprese vyškolena. Nedostatečné hodnocení specifických rizik pro pacienty na individuální úrovni dává možnost vzniku nežádoucích účinků jde o amatérská pochybení. Celkově vzato mohou tyto faktory pacienty vystavit riziku a u lékařů mohou způsobit nechuť k používání nových způsobů léčby u invalidizujícího onemocnění. Účelem tohoto článku je podat přehled nových rizik spojených s imunosupresí v různých podmínkách a probrat stra- a Department of Immunology, Concord Hospital, Concord, Sydney, New South Wales, Austrálie; b Neurologische Klinik, Heinrich Heine Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Německo; c Department of Neurology, Concord Hospital, Concord, Sydney, New South Wales, Austrálie Adresa pro korespondenci: Associate Professor Sean Riminton, MD, PhD, Clinical Immunologist, Concord Hospital, Hospital Road, Concord, NSW 2139, Australia E mail: sean.riminton@ .cs.nsw.gov.au Managing the risks of immunosuppression Curr Opin Neurol 2011; 24: Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:

14 Zvládání rizik imunosuprese Riminton a spol. tegie ke snížení specifických rizik na individuální úrovni, včetně použití nástroje dostupného on line, který by mohl být pravidelně aktualizován. KATEGORIE RIZIK O rizikách imunosuprese lze uvažovat v různých kategoriích. My jsme se zaměřili na rizika malignit, infekcí, onemocnění, proti nimž lze očkovat, kardiovaskulárních a metabolických onemocnění a poruchy regulace imunity. KLÍČOVÉ BODY Nové imunosupresivní postupy představují nová opatření pro předvídání rizik spojených s léčbou. Cílené strategie předvídání rizik musí brát v úvahu možnost vzniku malignity, infekce, progresivní multifokální leukoencefalopatie, možnost preventivního očkování, vzniku kardiovaskulárního onemocnění a poruchy regulace imunity. Od ošetřujících lékařů je požadován systematický přístup ke snížení takových rizik, která by byla příčinou nežádoucích účinků v léčbě pacientů. Jako příklad systematického přístupu byl vytvořen nástroj dostupný on line Immunosuppression Screen (screening pro imunosupresi). Malignity Oproti jiným rizikovým faktorům je oslabení imunity u imunokompromitovaných pacientů odpovědné za zvýšení rizika charakteristického spektra malignit v souvislosti s infekcemi. Tento jasný závěr vyplývá z nových studií rizika malignit u populací s tak různorodými onemocněními, jako jsou infekce virem lidské imunodeficience (HIV), imunosuprese spojená s transplantací solidních orgánů a primární imunodeficience [4 7]. Mezi zúčastněná infekční agens patří virus Epsteina Barrové (EBV), lidský herpesvirus 8 (HHV 8), lidský papilomavirus (HPV), virus hepatitidy typu B (HBV), virus hepatitidy typu C (HCV) a Helicobacter (obr. 1), které způsobují oportunní malignity, jako jsou lymfoproliferativní onemocnění, Kaposiho sarkom, anogenitální karcinom, karcinom jater a karcinom žaludku. Nejdůležitější publikovanou prací k objasnění rozsahu vztahu mezi poruchou imunity a rizikem karcinomu byla meta analýza studií incidence karcinomů u pacientů s HIV/AIDS v porovnání s imunosuprimovanými příjemci transplantátů [4]. U 20 z 28 zkoumaných typů karcinomů byla v obou populacích významně zvýšená incidence. Nejčastější epiteliální karcinomy se nevyskytovaly ve zvýšené míře. Zdá se, že u mnoha typů karcinomu s potvrzenou infekční příčinou je vliv imunosupresiv na riziko vzniku karcinomu po jejich vysazení rychle reverzibilní [7]. To bylo pozorováno po vysazení imunosupresiv v souvislosti s transplantacemi a u úpravy imunity dosažené po antiretrovirové léčbě HIV infekce. U zánětlivých onemocnění není bohužel ukončení léčby jednoduchou volbou. I tak mají tyto údaje potenciálně velký význam při hodnocení rizika vzniku malignit u pacientů se zánětlivými neurologickými onemocněními léčenými imunosupresivy, ačkoli k jeho potvrzení u těchto stavů je ještě třeba provést další podobné studie. Dokud nebudou takové údaje k dispozici, mělo by se u všech pacientů zvažovat provádění screeningu se zaměřením na onkogenní infekce, jako například HPV a karcinom děložního hrdla. Zároveň by měla být provedena optimalizace celkové doby trvání a intenzity léčby s ohledem na její kumulativní toxicitu. Infekce Nové imunosupresivní přípravky ovlivňují imunitní systém na různých úrovních. Zvýšení četnosti výskytu infekcí u pacientů se zánětlivými onemocněními nervového systému léčených novými imunosupresivy závisí na mechanismu účinku daného přípravku na určitou podskupinu efektorových funkcí imunity (souhrn v tab. 1). Nezbytnou součástí hodnocení bezpečnosti pro pacienta bude vyšetření rizika infekce před zahájením léčby. Je třeba diagnostikovat a léčit existující infekty, které se během imunosuprese mohou potenciálně reaktivovat, jako jsou například Mycobacterium tuberculosis, hepatitida typu B a C a Helicobacter. Mnohé z nových imunosupresivních přípravků, které byly zavedeny u zánětlivých onemocnění nervového systému, se dříve používaly v hematoonkologii, kde bývají pacienti při zahajování léčby imunokompromitováni sami o sobě a/nebo iatrogenně. Proto je obtížné udělovat praktická doporučení v neurologických indikacích odvozováním z těchto zkušeností. Za zmínku stojí dva příklady možné prevence infekcí, které jsou odvozeny z léčby karcinomu. Zaprvé, v randomizované kontrolované studii s alemtuzumabem v porovnání s chlorambucilem u chronické lymfocytární leukémie z B buněk [8] došlo k reaktivaci cytomegaloviru (CMV) u 56 % příjemců, z nichž 16 % prodělalo onemocnění spojené s CMV. Z toho vyplývá potřeba snížit riziko infekce například i pomocí profylaxe valganciclovirem [9]. V klinických studiích RS dosud nebyly popsány kli- imunosupresivní přípravek imunosuprese onkogenní infekční činitel karcinom prevence karcinomu očkováním nebo léčbou infekce snížení rizika karcinomu po vysazení imunosupresiva OBRÁZEK 1. Přehled vztahů nastávajících mezi imunosupresí, infekcí a rizikem karcinomu. K relevantním infekcím patří EBV, HHV 8, HPV, HBV, HCV a Helicobacter. 12 Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:11 17

15 Zvládání rizik imunosuprese Riminton a spol. TABULKA 1. Souhrn hlavních infekcí spojených s určitými imunosupresivními přípravky Hlavní infekce Rituximab CD20+ Natalizumab integrin α4 a Alemtuzumab CD52 a Infliximab TNF a Cladribin antimetabolit a Fingolimod S1PR a,b B-buňky a pyogenní bakterie + NR tuberkulóza NR NR NR netuberkulózní mykobakterie NR JC virus (PML) NR NR herpetické viry/cmv reaktivace hepatitidy typu B ++ NR ++ +/ + NR Pneumocystis jiroveci + NR NR plísňové patogeny NR NR V tabulce jsou zahrnuty údaje ze studií u hematologických onemocnění. a cíle b modulátor receptoru pro sfingosin 1 fosfát CMV cytomegalovirus; NR (not reported) nehlášeno nebo nedostatečné údaje; PML progresivní multifokální leukoencefalopatie; + hlášená spojitost; ++ významné riziko nické problémy s CMV, ale je na místě zvýšená pozornost především u předléčených pacientů. Zadruhé, léčba lymfomu rituximabem je spojena s reverzní sérokonverzí hepatitidy typu B u 25 % HbsAg negativních/anti HBc pozitivních pacientů s probíhající reaktivací HBV [10]. To vyžaduje pečlivý prescreening pacientů zahrnující sérologické vyšetření protilátek proti hepatitidě typu B, které by jinak mohlo být opomenuto. U herpetických infekcí,které reagují na léčbu antivirotiky a jejich projevy jsou většinou jen v oblasti kůže, může dojít k diseminaci, i smrtelné, jako k tomu došlo u dvou pacientů v klinických studiích s fingolimodem (prvním přípravkem ze skupiny modulátorů receptoru pro sfingosin 1 fosfát) [11,12]. K výskytu varicelly zoster pouze v kožní lokalizaci došlo ve studii III. fáze s perorálním nukleosidovým analogem cladribinem [13]. Infekční komplikace léčby zánětlivých onemocnění nervového systému novými imunomodulačními léčivy se budou dále objevovat během postmarketingových studií. U stavů primární imunosuprese, jaké představují HIV infekce, léčba lymfomů, transplantace, léčba rituximabem a aktuálně především léčba RS natalizumabem, byla popsána PML v důsledku proliferace polyomaviru JC viru (JCV) a jiných klinických syndromů, například difuzní granulomatózní infekce [3,14,15 20] (obr. 2). Podle přítomnosti protilátek proti JCV je kolem 50 % pacientů s RS infikováno, a tudíž se nacházejí v riziku. Dřívější studie, které naznačovaly vyšší četnost, mohly zahrnovat zkřížené reakce s jinými polyomaviry (např. BK virus) nebo došlo ke změně četnosti výskytu [21]. Vylučování se děje především močí, ale není známo, jak by měli být vyšetřováni JCV negativní pacienti s RS. Riziko se zvyšuje po dvou letech léčby a v současné době není jasné, jak se bude po této době vyvíjet dál [22]. U pacientů, kteří splní kritéria pro terapii natalizumabem a mají negativní anti JCV IgG, je současně velmi nízké riziko vzniku PML. Na druhé straně se ukázalo, že všichni pacienti, u nichž došlo po léčbě natalizumabem k PML, měli v krvi přítomné protilátky proti JCV. Vyšetření stavu protilátek proti JCV by tedy mělo být nástrojem, který by se měl používat při stratifikaci rizika [21,22]. Onemocnění, proti nimž lze očkovat K tomu, abychom plánovali očkování u imunosuprimovaných pacientů se zánětlivým onemocněním nervového systému, máme několik pádných důvodů. Zaprvé, očkování bývá často opomíjeno. Jedním z příkladů je nedávná kontrola ambulantních pacientů s revmatologickým onemocněním dostávajících imunomodulační léčbu, při níž bylo zjištěno, že i přes upozornění lékařů se nechalo očkovat jen 53 % pacientů proti chřipce a 28 % pacientů proti pneumokokům [23]. Zadruhé, dochází ke změnám v doporučeních týkajících se očkování přehled je podán v [24]. U imuno kompromitovaných pacientů se standardně doporučuje očkování proti chřipce, pneumokokům, tetanu a viru hepatitidy typu A (HAV) společně s HBV podle rizika, s různými odchylkami v doporučeních podle místních zvyklostí [24]. U imunosuprese panuje od počátku dost nejasností v doporučeních pro očkování proti HPV, meningokokům a herpes zoster a pro použití konjugované pneumokokové vakcíny. Herpes zoster může být oportunní infekcí jak primárně včetně smrtelné primoinfekce u fingolimodu [11], tak sekundárně, při reaktivaci. Je zapotřebí lepší strategie k tomu, jak rozpoznat pacienty v riziku a jak používat dostupné vakcíny jako proti varicelle zoster bezpečněji a účinněji [25]. Vakcínu, kterou lze předejít úmrtí, lze běžně použít u pacientů se zánětlivým onemocněním nervového systému. V nedávno publikované studii mortality u RS byl standardizovaný podíl úmrtnosti na chřipku u RS pro dospělé 29,1 [95% interval spolehlivosti (confidence interval, CI): 6,0 85] [26]. A konečně, okno pro možné očkování pacientů je před zahájením imunosuprese, kdy nejsou kontraindikovány živé vakcíny (např. očkování proti herpes zoster 14 dní před zahájením imunosuprese u imunokompetentních jedinců starších 60 let [25]). Imunitní odpověď bude pak s velkou pravděpodobností mohutná. Například většina pacientů s nově diagnostikovanou RS bude sledována nebo léčena interferonem β nebo glatiramer acetátem, a proto lze očkování doporučit v tomto období, s tím, že se jeho účinek využije v budoucnu. Celkově vzato, uvedená zjištění podporují systematický přístup k onemocněním, proti nimž lze očkovat, u imuno kopromitovaných pacientů. Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:

16 { Zvládání rizik imunosuprese Riminton a spol. 1. asymptomatická infekce JC-virem 2. virové faktory mutace 3. individuální faktory hostitele imunitní funkce, dědičnost 4. účinek vyvolaný léčivy porušení buněčné imunokompetence (např. předcházející imunosuprese) transkripční kontrolní oblast (TCR) časné geny pozdní geny velké T (5 ) agnoprotein velké T (3 ) { malé t JCV intergenní oblast (IG) VP1 VP2 VP3 OBRÁZEK 2. Potenciální rizikové faktory pro rozvoj progresivní multifokální leukoencefalopatie u imunomodulační léčby. Vyznačeny jsou čtyři skupiny faktorů, které pravděpodobně určují riziko rozvoje progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) při léčbě imunomodulancii. Více než 50 % dospělé populace má asymptomatickou infekci JC virem. Riziko rozvoje PML mohou zvýšit nebo snížit mutace kapsidových proteinů JC viru. Vložený obrázek: diagramová struktura kauzálního JC viru (JCV), který způsobuje lytickou infekci oligodendrocytů. Mutace na VP1 byly spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje PML při léčbě natalizumabem. Kardiovaskulární a metabolická onemocnění Ve většině vyspělých zemí zůstávají hlavní příčinou úmrtí kardiovaskulární onemocnění. Za skutečnou pozornost stojí každý faktor, který jakkoli zvyšuje kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Zvýšené riziko diabetu a hypertenze vyvolané kortikosteroidy mohou snadno převážit obávaná, leč vzácnější rizika moderních léčiv, které zde probíráme. Zvýšení kardiovaskulární mortality bylo pozorováno u mnoha chronických zánětlivých stavů včetně revmatoidní artritidy a stavu po transplantaci ledviny [27,28], avšak ne u RS, dokud nezačala být více používána biologická imunosupresivní léčiva [29]. V populaci imunosuprimovaných osob jsou přítomny tradiční rizikové faktory pro kardiovaskulární onemocnění (hypertenze, diabetes mellitus, poruchy lipidů a kuřáctví), což ale nestačí k vysvětlení zvýšeného rizika. Je obtížné odhalit, jak se na zvýšeném kardiovaskulárním riziku podílí imunosuprese, což bylo zvažováno v nedávném přehledu u transplantací ledvin [28]. V populační studii bylo užívání glukokortikoidů na předpis spojeno s následným kardiovaskulárním onemocněním s relativním rizikem 2,56 (95% CI: 2,18 2,99) pro uživatele glukokortikoidů [30]. Celkově vzato tyto údaje podporují takový přístup, který by jakožto součást celkové strategie řízení rizik imunosuprese zahrnoval zhodnocení kardiovaskulárního rizika a jeho ovlivnění, především pokud jsou užívány glukokortikoidy. Doporučené postupy pro zvládání osteoporotického působení glukokortikoidů byly předloženy v jiné práci [31]. Porucha regulace imunity U imunodeficientních onemocnění se často ve zjevně paradoxním vztahu objevuje autoimunitní fenomén, jakým je manifestace skryté poruchy regulace imunity (přehled podán v [32]). Podobně jsou stále více odhalovány autoimunitní a zánětlivé komplikace imunosuprese biologickými léčivy (tab. 2) [2,33,34 39], včetně demyelinizace centrálního a periferního nervového systému spojené s inhibicí tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) [34]. V nedávno aktualizovaném registru BIOGEAS je zahrnuto více než 800 případů sekundárních autoimunitních onemocnění po biologické léčbě [33]. Onemocnění se většinou objevilo mezi prvním měsícem a prvním rokem po zahájení biologické léčby a téměř u 75 % případů byla po vysazení léčby pozorována úplná úprava. Avšak po léčbě alemtuzumabem se autoimunitní projevy objevují nejméně po dobu dalších sedmi let, což vyžaduje dlouhodobé sledování po jeho užívání. Dále může dojít k manifestaci onemocnění během fáze úpravy po imunosupresi nebo po jejím vysazení jde o tzv. zánětlivý syndrom podmíněný imunitní rekonstitucí (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). Tento syndrom je charakteristický pro antiretrovirovou léčbu u HIV infekce [40], ale byl pozorován i u jiných léčiv u alemtuzumabu [33], natalizumabu [3] a infliximabu [35] (viz tab. 2). Začínají se objevovat biomarkery pro IRIS v souvislosti s HIV [40,41], které však dosud nebyly testovány u imunosuprese navozené léčbou. Je obtížné vytvořit strategii pro zvládání rizik spojených s prevencí dysregulace imunity a syndromu IRIS; někdy lze jako prevenci většího tkáňového poškození použít další imunosupresi. ODBORNÁ ÚROVEŇ NA POLI IMUNOSUPRESE V mnoha oblastech medicíny (včetně chirurgie) přibývá důkazů o tom, že lepších výsledků komplexní léčby a chirurgických výkonů se dosahuje u pacientů, kteří je podstoupili v zařízeních, v nichž se tyto postupy provádějí častěji. Příkladem může být nedávné zjištění, že transplantace srdce u dítěte provedená na pracovišti s menším počtem klinických případů byla spojena s poměrem šancí (odds ratio, OR) pooperační mortality 1,60 (95% CI: 1,14 2,24) [42]. Nemáme sice k dispozici obdobné údaje u pacientů s neurologickým onemocněním, kteří podstupují významnou imunosupresi, avšak očekávají se lepší výsledky léčby na pracovištích s nej- 14 Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:11 17

17 Zvládání rizik imunosuprese Riminton a spol. TABULKA 2. Příklady syndromů poruchy regulace imunity po imunosupresi biologickými léčivy Syndrom Medikace Odkaz léčivy vyvolaný lupus a syndromy připomínající lupus, anti TNF látky [33] granulo matózní zánět/sarkoidóza, antifosfolipidový syndrom, vaskulitida demyelinizace CNS anti TNF látky [34] periferní neuropatie anti TNF látky [36] Gravesova nemoc alemtuzumab [39] imunitní trombocytopenie alemtuzumab [37] Goodpastureův syndrom alemtuzumab [38] IRIS: relaps hepatitidy B vysazení infliximabu [35] IRIS: vzplanutí PML odstranění natalizumabu plazmaferézou/imunoadsorpcí [2] CNS centrální nervový systém; IRIS (immune reconstitution inflammatory syndrome) zánětlivý syndrom podmíněný imunitní rekonstitucí; PML progresivní multifokální leukoencefalopatie; TNF tumor nekrotizující faktor většími zkušenostmi, což by bylo dobré ověřit průzkumem. Ošetřující lékaři by měli pečlivě zvažovat svou odbornost a adekvátnost svých postupů. Jednou z možností je odeslání pacienta do zařízení s většími zkušenostmi. Na pracovištích, kde jsou léčeny malé počty pacientů na základě výběru či geografické nutnosti, může pomoci minimalizovat, popřípadě zabránit nežádoucím účinkům použitím strukturovaného nástroje. ŘÍZENÍ ZVLÁDÁNÍ RIZIK IMUNOSUPRESE Tento přehled uceleně předkládá možná rizika, aby byla zajištěna bezpečnost pacientů v důsledku nových imunosupresivních postupů u zánětlivých onemocnění nervového systému. Tato rizika mohou být rozdělena do čtyř skupin: obecné riziko imunosuprese, riziko ve vztahu k určitým postupům nebo jejich kombinacím, faktory specifické pro jednotlivé pacienty, jako jsou přidružené infekce a stav vakcinace, a konečně odborná úroveň ošetřujícího oddělení (obr. 3). Mnohým klíčovým nežádoucím účinkům imunosupresiv lze předcházet pečlivým výběrem pacientů a jejich hodnocením; to však vyžaduje podrobné vyšetření a věnování pozornosti aktuálním doporučeným postupům, což může být na vytíženém klinickém pracovišti obtížně proveditelné. Raději tedy navrhujeme strukturovaný systematický přístup ke všem pacientům, kteří dostávají imunosupresivní léčbu. Toto může být jednodušší a účinnější než snaha o zapamatování si všech možných rizik a změn a je to současně komplexnější a předchází amatérským chybám z opomenutí. Se záměrem pomoci lékařům v tomto proce- obecná rizika imunosuprese zkušenosti a odbornost lékaře a pracoviště specifická rizika pro pacienta, včetně komorbidit, stavu vakcinace a dalších rizika ve vztahu k určitým léčivům a kombinacím léčiv nástroj pro řízení rizik imunosuprese, např. individualizovaný seznam problémů a seznam klinických úkolů k vyplnění OBRÁZEK 3. Začlenění různých rizik do pracovního seznamu klinických problémů a seznamu úkolů u pacientů s použitím nástroje Immunosuppression Screen Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:

18 Zvládání rizik imunosuprese Riminton a spol. su minimalizovat nežádoucí účinky imunosupresiv kterým lze předejít, jsme vytvořili nástroj dostupný on line Immunosuppression Screen a risk management tool for patients (screening pro imunosupresi návod pro řízení zvládání rizik u pacientů) ( DSR a SWR). Screening pro imunosupresi je založen na dotaznících, je každoročně aktualizován a opírá se o důkazy; rychle vyhodnocuje riziko u jednotlivých pacientů bez ohledu na diagnózu nebo plánovanou imunosupresi. Tento nástroj filtruje informace v šesti kategoriích rizik a třídí je do dvou seznamů šitých na míru jednotlivým pacientům do seznamu obtíží při imunosupresi a seznamu jednotlivých kroků, které mají být provedeny (viz obr. 3). Jde o příklad standardizovaného postupu ke snížení rizika, na druhé straně jednotlivá pracoviště mohou dát přednost vytvoření jiných postupů. ZÁVĚR Pokrok v imunologii přinesl novou generaci účinných léčiv pro terapii zánětlivých onemocnění nervového systému, která mají potenciál výrazně zlepšit výsledný stav pacientů a představují současně širokou škálu možných komplikací. Některým z klíčových nežádoucích účinků imunosupresiv lze předcházet pečlivým výběrem pacientů a preventivním očkováním či léčbou. Pro usnadnění tohoto procesu byl vytvořen nástroj dostupný on line Immunosuppression Screen a risk management tool for patients. Bez ohledu na použitou metodu by měli všichni ošetřující lékaři zvažovat používání takového protokolu, který zajistí důkladné řízení zvládání rizik. Imunosuprese bude mít i nadále svá rizika, jimž bychom ale měli pokud to lze předcházet. Prohlášení Centrum pro roztroušenou sklerózu při Heinrich Heine Universität (HHU) je částečně podporováno nadací Walter und Ilse Rose Stiftung. Neurologická klinika HHU je členem německé sítě Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS), podporované německým Ministerstvem pro vzdělání a výzkum (Bundesministerium für Bildung und Forschung). D. S. Riminton a S. W. Reddel navrhli obsah Immunosuppression Screen nástroje dostupného on line. Děkujeme Rayi Mitchellovi za vytvoření webové stránky. Střet zájmů H. P. Hartung obdržel honoráře se souhlasem rektora HHU v Düsseldorfu za konzultace a přednášky na sympoziích organizovaných společnostmi Bayer HealthCare, Biogen Idec, Merck Serono, Novartis, Teva a Sanofi Aventis. S. W. Reddel obdržel honoráře za přednášky na sympoziích organizovaných společnostmi Bayer HealthCare a Biogen Idec. ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. Smith R. Communicating risk: the main work of doctors. Br Med J 2003; 327: Linda H, von Heijne A, Major EO, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab monotherapy. N Engl J Med 2009; 361: Clifford DB, De Luca A, Simpson DM, et al. Natalizumab associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: lessons from 28 cases. Lancet Neurol 2010; 9: Vynikající důkladný popis prvních 28 případů PML, k nimž došlo při léčbě na Vynikající důkladný popis prvních 28 případů PML, k nimž došlo při léčbě natalizumabem. Autoři shrnuli dosavadní zkušenosti, aby ukázali, že výskyt PML se zvyšuje s délkou expozice natalizumabu. Devět z 28 případů bylo smrtelných. Střední délka trvání léčby do nástupu příznaků byla 25 měsíců. Diagnostika se opírala o zobrazení pomocí magnetické rezonance a o detekci DNA JC-viru v mozkomíšním moku. Léčba spočívala v plazmaferéze/imunoadsorpci a v léčbě zánětlivého syndromu podmíněného imunitní rekonstitucí (IRIS) kortikosteroidy. 4. Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, Vajdic CM. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta analysis. Lancet 2007; 370: Vajdic CM, Mao L, van Leeuwen MT, et al. Are antibody deficiency disorders associated with a narrower range of cancers than other forms of immunodeficiency? Blood 2010; 116: Vajdic CM, McDonald SP, McCredie MR, et al. Cancer incidence before and after kidney transplantation. JAMA 2006; 296: Van Leeuwen MT, Webster AC, McCredie MR, et al. Effect of reduced immunosuppression after kidney transplant failure on risk of cancer: population based retrospective cohort study. BMJ 2010; 340:c Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007; 25: O Brien S, Ravandi F, Riehl T, et al. Valganciclovir prevents cytomegalovirus reactivation in patients receiving alemtuzumab based therapy. Blood 2008; 111: Yeo W, Chan TC, Leung NW, et al. Hepatitis B virus reactivation in lymphoma patients with prior resolved hepatitis B undergoing anticancer therapy with or without rituximab. J Clin Oncol 2009; 27: Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: Aktas O, Küry P, Kieseier B, Hartung HP. Fingolimod is a potential novel therapy for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2010; 6: Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. A placebo controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: Tan CS, Koralnik I. Progressive multifocal leukoencephalopathy and other disorders caused by JC virus: clinical features and pathogenesis. Lancet 2010; 9: Vynikající obecný přehled klinických projevů a patogenetických mechanismů podílejících se na rozvoji PML a ostatních onemocnění způsobených JC-virem, jako jsou nově popsaná granulomatózní neuronopatie, encefalopatie a možná i meningitida. 15. Carson KR, Evens AM, Richey EA, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after rituximab therapy in HIV negative patients. a report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Blood 2009; 113: Major EO. Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients on immunomodulatory therapies. Ann Rev Med 2010; 61: Amend KL, Turnbull B, Foskett N, et al. Incidence of progressive multifocal leukoencephalopathy in patients without HIV. Neurology 2010; 75: Hartung HP. New cases of progressive multifocal leukoencephalopathy after treatment with natalizumab. Lancet Neurol 2009; 8: Warnke C, Menge T, Hartung HP, et al. Natalizumab and progressive multifocal leukoencephalopathy. What are the causal factors and can it be avoided? Arch Neurol 2010; 67: Weissert R. Progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neuroimmunol 2011; 231: Gorelik L, Lerner M, Bixler S, et al. Anti JC virus antibodies: implications for PML risk stratification. Ann Neurol 2010; 68: Tyler KL. Progressive multifocal leukoencephalopathy can we reduce the risk in patients receving biological immunomodulatory therapies? Ann Neurol 2010; 68: Sowden E, Mitchell WS. An audit of influenza and pneumococcal vaccination in rheumatology outpatients. BMC Musculoskelet Disord 2007; 8: Rahier JF, Moutschen M, Van Gompel A, et al. Vaccinations in patients with immune mediated inflammatory diseases. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: Harpaz R, Ortega Sanchez IR, Seward JF. Prevention of herpes zoster: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2008; 57 (RR 5):1 30; quiz CE2 CE Sumelahti ML, Hakama M, Elovaara I, Pukkala E. Causes of death among patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2010; 16: Kitas GD, Gabriel SE. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: state of the art and future perspectives. Ann Rheum Dis 2011; 70: Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:11 17

19 Zvládání rizik imunosuprese Riminton a spol. 28. Young JB, Neumayer HH, Gordon RD. Pretransplant cardiovascular evaluation and posttransplant cardiovascular risk. Kidney Int 2010; 78 (Suppl. 118):S1 S Hirst C, Swingler R, Compston DA, et al. Survival and cause of death in multiple sclerosis: a prospective population based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: Wei L, MacDonald TM, Walker BR. Taking glucocorticoids by prescription is associated with subsequent cardiovascular disease. Ann Intern Med 2004; 141: Hoes JN, Jacobs JW, Boers M, et al. EULAR evidence based recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2007; 66: Mackay IR, Leskovsek NV, Rose NR. The odd couple: a fresh look at autoimmunity and immunodeficiency. J Autoimmun 2010; 35: Ramos Casals M, Roberto Perez A, Diaz Lagares C, et al. Autoimmune diseases induced by biological agents: a double edged sword? Autoimmun Rev 2010; 9: Komplexní porovnání údajů o vztahu mezi imunosupresivními léčivy a jejich nežádoucími autoimunitními zánětlivými následky výsledné hlášení z projektu BIOGEAS. 34. Lysandropoulos AP, Du Pasquier RA. Demyelination as a complication of new immunomodulatory treatments. Curr Opin Neurol 2010; 23: Esteve M, Saro C, Gonzalez Huix F, et al. Chronic hepatitis B reactivation following infliximab therapy in Crohn s disease patients: need for primary prophylaxis. Gut 2004; 53: Stubgen JP. Tumour necrosis factor alpha antagonists and neuropathy. Muscle Nerve 2008; 37: Haider I, Cahill M. Fatal thrombocytopaenia temporally related to the administration of alemtuzumab (MabCampath) for refractory CLL despite early discontinuation of therapy. Hematology 2004; 9: Clatworthy MR, Wallin EF, Jayne DR. Antiglomerular basement membrane disease after alemtuzumab. N Engl J Med 2008; 359: Weetman A. Immune reconstitution syndrome and the thyroid. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23: Martin Blondel G, Delobel P, Blancher A, et al. Pathogenesis of the immune reconstitution inflammatory syndrome affecting the central nervous system infected with HIV. Brain 2011; 134: Aktuální celkový přehled klinických projevů syndromu IRIS, který je spojen s různými oportunními infekcemi, s HIV infekcí a s autoimunitními onemocněními. Zdůrazněny jsou diagnostické možnosti včetně zobrazení pomocí magnetické rezonance a histologického vyšetření a následuje pečlivý výčet současných teorií o zúčastněných mechanismech. Je podána kritická analýza toho, jak se podílejí různé složky imunitního systému, a jsou vymezeny léčebné strategie. 41. Sereti I, Rodger AJ, French MA. Biomarkers in immune reconstitution inflammatory syndrome: signals from pathogenesis. Curr Opin HIV AIDS 2010; 5: Davies RR, Russo MJ, Hong KN, et al. Increased short and long term mortality at low volume pediatric heart transplant centers: should minimum standards be set? Retrospective data analysis. Ann Surg 2011; 253: Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:

20 Zánětlivý syndrom podmíněný imunitní rekonstitucí a centrální nervový systém Tory Johnson a a Avindra Nath a,b Účel přehledu Zánětlivý syndrom podmíněný imunitní rekonstitucí v centrálním nervovém systému (IRIS CNS) je nedávno objevenou, devastující encefalitidou, zprostředkovanou T lymfocyty, která se vyskytuje během léčby infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo autoimunitních onemocnění a jejíž léčba je stále náročným úkolem. Podáváme zde přehled patofyziologie, klinických podtypů a současných doporučených postupů pro prevenci, diagnostiku a léčbu této jednotky. Nové poznatky Téměř u všech pacientů s roztroušenou sklerózou, u nichž došlo k progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML), se rozvine IRIS s vysokou mírou morbidity a mortality. V CNS pacientů infikovaných virem HIV i přes adekvátní antiretrovirovou terapii (ART) běžně dochází k chronické aktivaci lymfocytů, což vede k domněnce, že na neurokognitivním postižení u těchto pacientů se může podílet chronická forma IRIS CNS. Souhrn Riziko rozvoje IRIS CNS je možné zmírnit časným zahájením ART v průběhu onemocnění nebo snížením antigenní zátěže před zahájením ART pomocí antimikrobiální léčby oportunních infekcí. Ze všech forem IRIS CNS se stala nejvíce alarmující léčba IRIS v souvislosti s PML při infekci JC virem, protože neexistuje léčba této oportunní infekce a léčba IRIS vyžaduje použití kortikosteroidů, které zároveň tlumí imunitní odpověď potřebnou ke zvládání infekce. Klíčová slova demence u HIV, encefalitida, neurokognitivní poruchy spojené s HIV, obnova imunity, roztroušená skleróza ÚVOD Pojem zánětlivý syndrom podmíněný imunitní rekonstitucí (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) byl poprvé popsán jako fenomén klinického zhoršení navzdory virologickému a imunologickému zlepšení po antiretrovirové terapii (ART) u pacientů infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV) [1]. Nicméně od té doby je stále zřejmější, že tento syndrom se může objevit v průběhu různých infektů, jejichž společným jmenovatelem je výrazná imunitní odpověď, která poškozuje hostitele [1,2]. U pacientů infikovaných virem HIV a léčených pomocí ART se syndrom IRIS vyskytuje přibližně ve % případů [3], z nichž se zhruba u 1 % rozvine IRIS v oblasti centrálního nervového systému (CNS) [4 ], ačkoli u pacientů zahajujících ART v limitovaných podmínkách se může IRIS CNS rozvinout až v 28 % [5 ]. Podobně se mohou oportunní infekce CNS vyskytovat u pacientů imunosuprimovaných vlivem léčby autoimunitních onemocnění nebo při rejekci štěpu u pacientů po transplantaci. U těchto pacientů se může IRIS rozvinout také následně po vysazení imunosupresivní nebo imunomodulační léčby. Jedna z takových situací, která nedávno upoutala značnou pozornost, souvisí s léčbou roztroušené sklerózy (RS) natalizumabem, při níž se přibližně u 0,1 % léčených pacientů rozvine progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) a po vysazení léčby se téměř u všech pacientů rozvine IRIS [6,7]. Ačkoli je IRIS CNS vzácný, představuje nejtěžší formu IRIS, která typicky končí trvalým postižením nebo úmrtím. Abychom obsáhli rozmanitost klinických stavů a manifestací IRIS CNS, navrhujeme následující definici: IRIS CNS je paradoxním zhoršením neurologického stavu během úpravy imunitního systému u pacienta s infekcí CNS. Toto zhoršení je způsobeno zejména vstupem aktivovaných CD4+ a CD8+ T lymfocytů do CNS. a Department of Neurology, Johns Hopkins University, Baltimore, a b Section of Infections of the Nervous System, NINDS, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA Adresa pro korespondenci: Avindra Nath, MD, National Institutes of Health, Building 10/7C 103, 10 Center Drive, Bethesda, MD 20892, USA E mail: natha@mail.nih.gov Immune reconstitution inflammatory syndrome and the central nervous system Curr Opin Neurol 2011; 24: Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins 18 Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:18 24

21 Zánětlivý syndrom podmíněný imunitní rekonstitucí a CNS Johnson a Nath RIZIKOVÉ FAKTORY PRO ROZVOJ ZÁNĚTLIVÉHO SYNDROMU PODMÍNĚNÉHO IMUNITNÍ REKONSTITUCÍ V CENTRÁLNÍM NERVOVÉM SYSTÉMU Dvěma hlavními faktory vedoucími k rozvoji IRIS CNS jsou stupeň imunosuprese a rychlost imunitního zotavení. U pacientů infikovaných virem HIV je stupeň imunosuprese definován největším poklesem (nadirem) počtu CD4+ T lymfocytů [8], který umožňuje vstup HIV a ostatních organismů způsobujících oportunní infekce do mozku. Proto by nemělo být překvapením, že se IRIS CNS často vyskytuje v přítomnosti oportunních infektů. Mohutnost imunitní odpovědi a tudíž i vznik IRIS mohou být také ovlivněny genetickými faktory hostitele, které je však nutno dále zkoumat [9]. U pacientů s RS, u nichž se rozvinula PML jako oportunní infekce při léčbě natalizumabem, se po vyplavení natalizumabu plazmaferézou všeobecně rozvíjí IRIS [7]. Rizikové faktory pro rozvoj IRIS CNS u pacientů infikovaných virem HIV (převzato z [10 ]) jsou následující: velký pokles počtu CD4 buněk (< 50 buněk/ml), rychlý pokles virologického nálezu po zahájení ART, probíhající oportunní infekce, genetické faktory. VZNIK ZÁNĚTLIVÉHO SYNDROMU PODMÍNĚNÉHO IMUNITNÍ REKONSTITUCÍ V CENTRÁLNÍM NERVOVÉM SYSTÉMU A JEHO KLINICKÉ FORMY K IRIS CNS typicky dochází v prvních dvou měsících po zahájení ART, avšak může se objevit až dva roky po jejím zahájení [11 ]. Ačkoli přesný mechanismus IRIS není dosud jasný, syndrom má patrně vztah k úpravě imunity. U mnoha pacientů může imunitní zotavení probíhat velmi pomalu, často neúplně a nevyváženě [12]. Opožděná doba výskytu IRIS po zahájení ART může být u jednotlivých pacientů odrazem probíhajících změn při imunitním zotavování. IRIS CNS se projevuje variabilně v závislosti na podtypu IRIS a na mechanismu vzniku zánětlivého procesu (obr. 1). KLÍČOVÉ BODY Zánětlivý syndrom podmíněný imunitní rekonstitucí v centrálním nervovém systému (IRIS) je encefalitida způsobená T lymfocyty, která je zatížena vysokou morbiditou a mortalitou. Oportunní infekce se mohou samy poprvé manifestovat po úpravě imunitního systému. Úprava imunitních funkcí u jakéhokoli imunosuprimovaného pacienta vyžaduje mimořádnou pozornost a pečlivé sledování. U většiny forem IRIS je k léčbě potřebná kombinace antimikrobiálních léčiv prostupujících do CNS a dlouhodobě podávaných kortikosteroidů. Zánětlivý syndrom podmíněný imunitní rekonstitucí v centrálním nervovém systému při oportunní infekci Základní charakteristikou IRIS CNS je infiltrace mozku aktivovanými T lymfocyty, k níž dochází při pokusu o zvládnutí probíhající infekce CNS. U některých pacientů dochází k demaskování již přítomné infekce CNS až při úpravě imunity, například při zahájení ART u pacientů infikovaných virem HIV. Takový IRIS se označuje jako demaskovaný. U pacientů, o nichž víme, že aktuálně mají oportunní infekt, může imunitní úprava způsobit zvýšenou infiltraci mozku T lymfocyty, s následným edémem a klinickým zhoršením. Tento jev nazýváme paradoxním IRIS, jelikož zlepšení imunitních funkcí vyvolává paradoxní zhoršení klinického stavu. Obě formy IRIS jsou často spojeny s nálezem lézí vychytávajících kontrastní látku při zobrazení magnetickou rezonancí (MR), které ukazují na poruchu hematoencefalické bariéry (přehled podán v [10 ]). Nicméně u pacientů s PML může dojít ke vzniku IRIS s klinickým zhoršením a jen nepatrným vychytáváním kontrastní látky, které nemusí být pouhým okem rozpoznatelné [13] (obr. 2). Zvýšené vychytávání kontrastní látky tedy není nezbytnou podmínkou pro stanovení diagnózy IRIS. S rozvojem IRIS CNS jsou spojovány virové, mykotické, bakteriální a parazitární patogeny, které byly nejlépe prozkoumány u pacientů infikovaných virem HIV. Virové patogeny nejčastěji přímý původce PML JC virus (JCV) a herpetické viry vyvolávají mohutnou odpověď CD8+ buněk a také infiltraci CD4+ T lymfocyty a makrofágy [2,14,15]. PML IRIS je nejničivější formou IRIS, protože není dostupná kauzální léčba proti JCV. PML IRIS se projevuje jako multifokální léze bílé hmoty s oblastmi koncentrického a nodulárního vychytávání na T1 vážených MR snímcích s klinickými projevy bolestí hlavy, afázií a psychomotorickými obtížemi [2,16 19]. Několik případů IRIS CNS ve spojitosti s herpetickými viry bylo úspěšně vyléčeno s použitím acicloviru a gancicloviru [20,21]. Případy IRIS CNS spoje- s oportunní infekcí demaskovaný IRIS paradoxní IRIS IRIS-CNS s HIV, ale bez oportunní infekce akutní encefalitida neurodegenerace bez demyelinizace chronická encefalitida neurodegenerace s demyelinizací OBRÁZEK 1. Klinické formy zánětlivého syndromu podmíněného imunitní rekonstitucí v centrálním nervovém systému (IRIS CNS). Demaskovaný IRIS se vztahuje k pacientům, u nichž se oportunní infekce sama projevuje až po úpravě imunitního systému. Paradoxní IRIS se vztahuje k pacientům se zhoršením preexistující oportunní infekce po úpravě imunitního systému. U pacientů infikovaných virem HIV se může rozvinout encefalitida s lymfocytárními infiltráty i bez přítomnosti oportunní infekce. Ta se může projevit jako akutní encefalitida provázená neurodegenerací nebo demyelinizací v takovém případě se podobá fulminantní formě roztroušené sklerózy. V období po ART je běžné mírné neurokognitivní poškození, které je provázeno přítomností aktivovaných lymfocytů v mozkomíšním moku. To může představovat chronickou formu IRIS CNS. Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:

22 Zánětlivý syndrom podmíněný imunitní rekonstitucí a CNS Johnson a Nath A B z nichž u jednoho byla zvýšená infiltrace CNS CD8+ T lymfocyty [31,32]. Ačkoli v oblastech s vysokým výskytem parazitárních infekcí jsou případy parazitárního IRIS CNS díky zvyšující se dostupnosti ART vzácné, jejich incidence se může zvyšovat. OBRÁZEK 2. Pacient s HIV infekcí a se zánětlivým syndromem podmíněným imunitní rekonstitucí (IRIS) při progresivní multifokální leukoencefalopatii. A: FLAIR snímek ukazuje hyperintenzivní léze především v subkortikální bílé hmotě parietálních laloků. B: T1 vážený snímek ukazuje vychytávání kontrastní látky v pravé parietální kůře (šipky). né s virem varicelly zoster (VZV), cytomegalovirem (CMV), viry herpes simplex (HSV) a virem Epsteina Barrové (EBV) se mohou projevovat různě jako cerebrální vaskulitida, zhoršení či ztráta zraku při retinitidě nebo zánětu v oblasti chiasmatu optických nervů, jako mozkové infarkty nebo jako encefalitida [22,23]. Mezi mykotické patogeny spojené s IRIS CNS patří Cryptococcus neoformans a Candida, které se nejčastěji projevují jako meningitida, intrakraniální kryptokokom a cervikální lymfadenitida [24 26]. IRIS způsobený kryptokoky je zprostředkován zejména CD4+ T lymfocyty a makrofágy, zatímco IRIS při kandidóze je vyvolán CD8+ T lymfocyty [24,26]. Odlišné úlohy imunitních buněk převažujících v CNS mohou odrážet různé mechanismy onemocnění. Jednou z nejčastějších oportunních infekcí spojených s HIV infekcí je stále Cryptococcus, který představuje hlavní příčinu rozvoje IRIS CNS [5 ]. Úspěšné zaléčení mykotických patogenů před zahájením ART může snížit výskyt případů IRIS CNS vázaných na mykotické infekce, jak se prokázalo ve studii, v níž časná léčba ART s podáváním fluconazolu zvyšovala mortalitu v porovnání s pozdním zahájením ART [27,28]. Dosud není jasné, zda by takto zvýšená mortalita mohla být ve vztahu k IRIS nebo k možné lékové interakci. V nedávno publikované studii provedené na myším modelu IRIS v souvislosti s mykotickou infekcí byl s použitím sulfasalazinu zmírněn IRIS a byla zvýšena fungální clearance. Sulfasalazin je protizánětlivý lék, jehož přesný mechanismus účinku není zcela objasněn. Uvedené údaje naznačují, že přídatná léčba může být přínosem při zvládání škodlivého zánětu, aniž by došlo ke kompletnímu narušení imunitního systému [29]. S IRIS CNS je spojeno několik bakteriálních patogenů, avšak nejvíce se na případech bakteriálního IRIS CNS podílí infekce mykobakteriemi, přičemž v Jihoafrické republice se rozvíjí IRIS CNS v souvislosti s mykobakteriemi až u 21 % pacientů [5 ]. Tyto případy se typicky projevují jako tuberkulomy nebo tuberkulózní meningitida a jejich prevalence je nejvyšší v místech s vysokým výskytem tuberkulózy [30]. V rozvojových zemích mají na rozvoji IRIS CNS menší podíl parazitární infekce, především toxoplazmóza. Dosud byly hlášeny tři případy IRIS při toxoplazmové encefalitidě, Zánětlivý syndrom podmíněný imunitní rekonstitucí v centrálním nervovém systému bez oportunní infekce U HIV pozitivních pacientů se může IRIS rozvinout i bez přítomnosti oportunní infekce. Domníváme se, že u těchto pacientů jsou T lymfocyty zacíleny proti ložiskům virů v mozku nebo proti vlastní mozkové tkáni. Oba tyto jevy se nemusí navzájem vylučovat, ale jeden nad druhým může převažovat. Byly rozpoznány tři formy akutní encefalitidy. U první formy jde o subakutní generalizovanou encefalopatii s psychickou alterací a se záchvaty, která, pokud není léčena, končí kómatem a úmrtím. U těchto pacientů jsou při MR vyšetření na T2 vážených obrazech a na snímcích FLAIR přítomny multifokální difuzní hyperintenzivní změny v bílé hmotě, provázené mozkovým edémem. Nález virů v mozkomíšním moku je vyšší než v plazmě a někdy může být v mozkomíšním moku přítomna lymfocytóza. Histopatologicky se prokáže masivní infiltrace mozku CD8 buňkami [33] a u pacientů, kteří přežijí akutní fázi, se může dále rozvinout progresivní mozková atrofie a demence. Při druhé formě akutní encefalitidy vznikají u pacientů fulminantní fokální demyelinizační ložiska až tumoriformního charakteru, což se podobá agresivním formám RS, jako je její marburská varianta. Tyto pacienti mají podle lokalizace léze ložiskové příznaky a projevy [34]. V tomto případě je podobně jako u RS možné, že cílem imunitní odpovědi jsou vlastní antigeny a myelin. Při třetí formě akutní encefalitidy dochází k těžké aseptické leukoencefalopatii, jež je primárně zprostředkována CD8 pozitivními buňkami, které infiltrují intraparenchymální a perivaskulární prostory. U těchto pacientů dochází v časném průběhu onemocnění k poruše hematoencefalické bariéry. Patogen nebyl odhalen ani podrobnými analýzami, což může nasvědčovat účasti autoimunitních mechanismů. Někteří z pacientů s tímto typem IRIS byli úspěšně léčeni kortikosteroidy [35]. MECHANISMUS ONEMOCNĚNÍ Na základě kazuistik a nedávno zveřejněných studií se zjistilo, že IRIS a IRIS CNS jsou velmi rozdílné syndromy s mnoha možnými mechanismy a průběhy onemocnění [36]. Zatím nebyly dokončeny studie, které se zabývají zastoupením jednotlivých typů T lymfocytů v IRIS CNS, nicméně u pacientů s IRIS byl nalezen zvýšený počet aktivovaných CD4+ T lymfocytů, především paměťových efektorových CD4+ T lymfocytů, v porovnání s pacienty, u nichž se IRIS nerozvinul [37]. Ve stejné kohortě pacientů bylo dále zjištěno, že pacienti bez IRIS měli více naivních CD4+ T lymfocytů a centrálních paměťových CD8+ T lymfocytů v porovnání s pacienty s IRIS [37]. U pacientů s IRIS byla také zvýšená exprese interferonu γ [38] a exprese PD 1 na T lymfocytech před zahájením ART oproti pacientům bez IRIS [37] a v samostatné studii bylo zjištěno, že PD 1 je biomarkerem selhání normální úpravy imunity během ART [39]. Zvýšená exprese PD 1 ukazuje na vyčerpání T lymfocytů; tato molekula 20 Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:18 24

23 Zánětlivý syndrom podmíněný imunitní rekonstitucí a CNS Johnson a Nath zvyšuje apoptózu T lymfocytů a inhibuje proliferaci. Ačkoli se může zdát, že si uvedené studie protiřečí, PD 1 může být skutečně ukazatelem imunitní deregulace, která jedince předurčuje buď k neúplné úpravě imunity, nebo k hyperimunitní reakci, která přebíjí již vyjádřené vyčerpání T lymfocytů. Je pravděpodobné, že na vzniku IRIS CNS se podílejí obdobné T lymfocyty jako na vzniku IRIS v periferním nervovém systému, ale k potvrzení této domněnky bude ještě zapotřebí uskutečnit další studie. Léčba RS natalizumabem zabraňuje vstupu T lymfocytů do mozku, následuje imunosuprese v tomto kompartmentu. Aktivní T lymfocyty pak zůstávají v periferní krvi, kde k imunosupresi nedochází. Jakmile je natalizumab vysazen, T lymfocyty hromadně migrují do místa lézí PML, což vede k rozvoji IRIS. Z tohoto důvodu je IRIS v této populaci pacientů běžným jevem. VZTAH MEZI NEUROKOGNITIVNÍMI PORUCHAMI SPOJENÝMI S HIV A CHRONICKÝM ZÁNĚTEM U pacientů infikovaných virem HIV a léčených ART může být IRIS CNS pravděpodobně přítomen v chronické formě. Je stále zřejmější, že i přes razantní ART a zjevné zvládání virologického nálezu HIV v krvi a mozkomíšním moku dochází ke zhoršování mírných forem neurokognitivního poškození, jako jsou neurokognitivní poruchy spojené s HIV (HIV associated neurocognitive disorders, HAND). HAND představují jednotku neurologických komplikací HIV infekce v rozsahu od asymptomatické neurokognitivní poruchy až po demenci [40]. V jedné velké studii zahrnující více než pacientů byly HAND přítomny po vyloučení komorbidit jakožto hlavního zkreslujícího faktoru téměř u 50 % z nemocných [41]. I přes virologickou kontrolu je prokázána aktivace lymfocytů v mozkomíšním moku [42] a v mozku. V nedávno publikované studii byla prokázána korelace mezi neuronální dysfunkcí a zvýšenou tvorbou chemokinů odpovědných za aktivaci lymfocytů i chemokinů vytvářených aktivovanými lymfocyty [43]. Přítomnost HAND u pacientů léčených ART koreluje podobně jako u ostatních forem IRIS CNS s největším poklesem počtu CD4 buněk [41]. Tato pozorování nás vedou k úvahám o tom, že významnou součástí HAND může být chronická forma IRIS CNS. Ke vzniku IRIS bez přítomnosti oportunní infekce CNS může dojít v důsledku přehnané imunitní odpovědi na HIV, kvůli autoantigenům nebo celkovému nespecifickému zánětlivému procesu. V nedávno zveřejněné studii bylo prokázáno, že intenzivnější léčba léky prostupujícími do CNS nemá žádný vliv na množství virů v CNS ani na ukazatele zánětu v CNS [44]. Pro HIV je specifická jen část imunitní odpovědi nalezené v CNS [45], z čehož by bylo možné usuzovat, že imunitní aktivace pozorovaná v CNS není odpovědí na reziduální replikaci virů. Tyto skutečnosti však nevylučují možnost, že za chronickou imunitní aktivaci jsou odpovědné HIV proteiny. Současná ART nepůsobí na časné virové produkty tvořené provirovou DNA HIV. Tyto virové produkty mohou způsobit antigenní gradient vedoucí k infiltraci T lymfocyty. Jedním z proteinů se známou schopností aktivovat imunitu i pod vlivem ART je HIV protein Tat transaktivátor transkripčního proteinu [46,47]. Nedávno publikované studie s vakcinací proti Tat prokázaly její příznivý účinek na snižování imunitní aktivace pacientů a také na zvyšování populace regulačních T lymfocytů [48]. Na základě uvedených údajů se lze domnívat, že Tat HIV se podílí na deregulaci imunity a může se účastnit na rozvoji chronické imunitní aktivace v průběhu HIV infekce. Při rozvoji HAND se zvažuje také úloha chronické imunitní aktivace. Ačkoli po zavedení ART se snížil výskyt demence spojené s HIV (HIV associated dementia, HAD) ze 7 27 % na 1 2 %, prevalence HAND pokračuje a v průběhu HIV infekce a její léčby narůstá [40]. Rozvoj HAND není pravděpodobně důsledkem pokračující replikace virů, protože k němu dochází i při používání léčebných režimů s látkami prostupujícími do CNS [49]. Rozvoj HAND může mít vztah k chronické aktivaci imunity nebo k toxicitě léčiva v CNS. Je známo, že u mnoha chorobných stavů způsobuje chronická imunitní aktivace v CNS významnou neurotoxicitu, která vede k úbytku neuronů a k poruše jejich funkce [50 52]. IRIS a HAND mohou mít podobnou patogenezi, ale rozdílnou závažnost akutní fáze. K pochopení úlohy imunitní aktivace při HAND a komplikací HIV infekce v CNS může přispět další výzkum rizika vztahu mezi incidencí IRIS a pozdním rozvojem HAND. PREVENCE ZÁNĚTLIVÉHO SYNDROMU PODMÍNĚNÉHO IMUNITNÍ REKONSTITUCÍ V CENTRÁLNÍM NERVOVÉM SYSTÉMU Současné znalosti rizikových faktorů pro rozvoj IRIS a jeho patofyziologie nám umožňují navrhnout postupy, které by mohly pomoci zabránit rozvoji IRIS: 1. U imunokompetentních osob infikovaných virem HIV je stále nejkonzistentnějším a nejsilnějším prediktorem rozvoje IRIS CNS nejnižší počet (nadir) CD4+ buněk [8,41,53,54]. Z toho lze usuzovat, že časná léčba ART může významně snížit riziko IRIS CNS i všech případů IRIS. Nedávno zveřejněné studie na modelech infikovaných virem opičí imunodeficience prokázaly, že časná léčba ART působí preventivně proti rozvoji onemocnění v CNS a zmírňuje zánět [55,56]. V jiné studii, jejímž cílem bylo prozkoumat podtypy HIV u pacientů s IRIS, byli léčeni pacienti pomocí ART, pokud u nich byl počet CD4+ T lymfocytů vyšší než 400. V uvedené studii došlo k rozvoji IRIS jen u 8 % pacientů, což je mnohem méně, než se očekávalo [57]. Tyto údaje dokazují, že nejlepší obranou proti IRIS je vhodný útok s časným zahájením ART. 2. Použití steroidů u imunosuprimovaných jedinců se známou oportunní infekcí: ti jsou v nejvyšším riziku vzniku IRIS při zotavování imunitních funkcí. Nicméně v současnosti neexistují žádné klinické studie, na jejichž základě by bylo možné k prevenci rozvoje IRIS doporučit použití imunomodulačních léčiv ve spojení s úpravou imunity. Dokud nebudou takové údaje k dispozici, mohly by se nízké dávky steroidů podávat vybraným pacientům pouze v případech, kdy se k léčbě oportunní infekce používají účinná antimikrobiální léčiva a dochází k rychlé úpravě imunity. 3. Oddálení ART jako prevence IRIS u imunosuprimovaných jedinců se známou oportunní infekcí: to, zda může být oddálení zahájení ART prevencí rozvoje IRIS při zná- Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:

24 Zánětlivý syndrom podmíněný imunitní rekonstitucí a CNS Johnson a Nath mé přítomnosti oportunní infekce, bylo dosud zjišťováno v několika studiích. Výsledky těchto studií prokazují, že odložení ART může být prospěšné v souvislosti s některými imunitními a patologickými stavy. V případě kryptokokové meningitidy se výsledky léčby zlepšily odložením ART až o jeden měsíc po zahájení antimykotické léčby, zatímco ve skupině pacientů s časnou léčbou ART se zvýšila mortalita [28]. V souvislosti s tuberkulózou navrhují současná doporučení Světové zdravotnické organizace odložení ART u pacientů s tuberkulózou a HIV o 2 8 týdnů od zahájení léčby antituberkulotiky. Ve studii CAMELIA, sponzorované americkou organizací National Institutes of Health a prováděné v Kambodži od ledna 2006 do května 2010, bylo u pacientů s ART odloženou o pouhé dva týdny prokázáno snížení mortality o 33 % v porovnání s těmi, u nichž byla ART odložena o osm týdnů. V uvedené studii byl počet T lymfocytů u všech pacientů nižší než 200, s průměrnou hodnotou 25 buněk/μl. Studie ukázala, že u těžce imunokompromitovaných pacientů je vhodnější ART neodkládat, ačkoli se může zvýšit riziko nežádoucích příhod, jako je IRIS. Avšak v nedávno zveřejněné studii provedené v Jihoafrické republice bylo prokázáno, že odložení ART nebylo prospěšné, dokud nebyly provedeny diagnostické testy na tuberkulózu [58]. Poměr nákladů a prospěšnosti u časné nebo odložené ART v souvislosti s tuberkulózou stále není jasný. LÉČBA ZÁNĚTLIVÉHO SYNDROMU PODMÍNĚNÉHO IMUNITNÍ REKONSTITUCÍ V CENTRÁLNÍM NERVOVÉM SYSTÉMU V současné době existuje pouze jedna kontrolovaná studie, která prokázala jasnou prospěšnost použití kortikosteroidů u pacientů s IRIS v souvislosti s plicní tuberkulózou [59]; nejsou však k dispozici kontrolované studie, které by hodnotily léčebné režimy u IRIS CNS. Proto jsou léčebná doporučení postavena na retrospektivních studiích, kazuistikách a osobních zkušenostech [10,11 ]. U akutních forem IRIS s oportunní infekcí a mozkovým edémem může být přítomno riziko mozkové herniace nebo poškození tkáně v důsledku zánětu, jak ukazují MR snímky. V těchto případech může být zásadní použití steroidů a naším doporučením je intravenózní podávání 1 g metylprednisolonu denně (nebo ekvivalentní dávky jakéhokoli jiného kortikosteroidu) po dobu 3 5 dní, následované snižováním dávky podávané perorálně během 6 8 týdnů, neboť jinak hrozí vysoké riziko relapsu. Uvedený postup by měl aplikován s odpovídajícím krytím případných oportunních infekcí antimikrobiálními léky. V závislosti na probíhajícím systémovém onemocnění a rozsahu preexistující imunitní suprese je možno zařadit také profylaktické krytí pneumocystózy a mykotických infekcí. V případě, že není dostupná antimikrobiální léčba oportunních infekcí, může být metodou volby použití steroidů. Tato situace často nastává v případě PML IRIS, protože jedinou obranou proti JCV je zánětlivá imunitní odpověď. Je zde tedy možnost, že steroidy mohou omezit schopnost imunitního systému předcházet replikaci JCV. Proto by se v případě PML měly steroidy používat u těžkých forem IRIS, zatímco mírné formy IRIS by měly být pečlivě sledovány. Výsledný stav pacientů s RS a PML IRIS byl i přes použití kortikosteroidů celkově špatný [6]. Kortikosteroidy nejsou pro nedostatek specificity optimálním léčivem pro zvládnutí IRIS a ostatní imunomodulační látky jsou zatím předmětem klinického hodnocení. Nicméně u pacientů se silným zánětem jde o nejúčinnější skupinu léčiv. Použití steroidů nelze v současnosti doporučit u pacientů s chronickým IRIS CNS a s HAND i přes prokázanou imunitní aktivaci, protože by bylo nutné užívat je dlouhodobě a rizika léčby by pravděpodobně převážila zamýšlený prospěch. U této populace pacientů je třeba provést klinická hodnocení slabších imunomodulancií. Při výběru ART pro tyto nemocné může být zapotřebí velké pozornosti. Použití léčebného režimu s látkami prostupujícími do CNS může přinést neurokognitivní zlepšení [49]. ZÁVĚR IRIS CNS zůstává významnou a závažnou komplikací ART u HIV infekce a po vysazení imunosupresivní léčby autoimunitních onemocnění. Cílem léčebného postupu by měla být prevence IRIS CNS u pacientů s vysokým rizikem, protože poškození narůstající během zánětlivého postižení CNS může být nevratné, může přispívat k poklesu schopností pacienta a ke zvýšenému neurokognitivnímu poškození, které může vést k non compliance a k dalším stavům poškozujícím CNS. Proto je nezbytné včasné rozpoznání a zahájení léčebného postupu. Jelikož v současnosti nejsou dostupné specifické biomarkery, je třeba značné obezřetnosti a je vyžadováno pečlivé sledování pacienta během úpravy imunity. Léčba vyžaduje použití kortikosteroidů současně s odpovídajícími antimikrobiálními léky. Předmětem dalšího výzkumu by mělo být pochopení rozdílu mezi prospěšným zánětem a IRIS a vztahu mezi IRIS v periferii a IRIS CNS a dále nalezení způsobů, jak předcházet HAND v souvislosti se zánětem, a potvrzení použitelnosti biomarkerů IRIS a modulační léčby umožňující řízenou úpravu imunity. Prohlášení Tato studie byla podpořena granty z National Institutes of Health (NIH) R01NS039253, R01NS039253, R01NS056884, R01NS a R01DA ODKAZY A DOPORUČENÁ LITERATURA Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto: = významné, = mimořádně významné. 1. Shelburne SA 3rd, Hamill RJ, Rodriguez Barradas MC, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome: emergence of a unique syndrome during highly active antiretroviral therapy. Medicine (Baltimore) 2002; 81: Koralnik IJ. Progressive multifocal leukoencephalopathy revisited: has the disease outgrown its name? Ann Neurol 2006; 60: Shelburne SA 3rd, Darcourt J, White AC Jr, et al. The role of immune reconstitution inflammatory syndrome in AIDS related Cryptococcus neoformans disease in the era of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2005; 40: McCombe JA, Auer RN, Maingat FG, et al. Neurologic immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV/AIDS: outcome and epidemiology. Neurology 2009; 72: Ve studii jsou popsány epidemiologie a typy IRIS CNS u osob infikovaných virem HIV. 5. Asselman V, Thienemann F, Pepper DJ, et al. Central nervous system disorders after starting antiretroviral therapy in South Africa. AIDS 2010; 24: Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:18 24

25 Zánětlivý syndrom podmíněný imunitní rekonstitucí a CNS Johnson a Nath Ve studii je popsán rozsah IRIS CNS v podmínkách rozvojových zemí. 6. Clifford DB, De Luca A, Simpson DM, et al. Natalizumab associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: lessons from 28 cases. Lancet Neurol 2010; 9: Retrospektivní studie u pacientů s PML IRIS, který následoval po vysazení natalizumabu u pacientů s RS. 7. Miravalle A, Jensen R, Kinkel RP. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients with multiple sclerosis following cessation of natalizumab therapy. Arch Neurol 2010; 68: Studie poukazuje na výzvy spojené s diagnostikou a léčbou PML IRIS u pacientů s RS. 8. Muller M, Wandel S, Colebunders R, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral therapy for HIV infection: a systematic review and meta analysis. Lancet Infect Dis 2010; 10: Price P, Morahan G, Huang D, et al. Polymorphisms in cytokine genes define subpopulations of HIV 1 patients who experienced immune restoration diseases. AIDS 2002; 16: Johnson T, Nath A. Neurological complications of immune reconstitution in HIV infected populations. Ann N Y Acad Sci 2010; 1184: Studie poskytuje poznatky o patofyziologii IRIS CNS a přehled jeho klinických podtypů. 11. McCarthy M, Nath A. Neurologic consequences of the immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS). Curr Neurol Neurosci Rep 2010; 10: Podrobný přehled možností léčby IRIS CNS. 12. Guihot A, Bourgarit A, Carcelain G, Autran B. Immune reconstitution after a decade of combined antiretroviral therapies for human immunodeficiency virus. Trends Immunol 2011; 32: Tan K, Roda R, Ostrow L, et al. PML IRIS in patients with HIV infection: clinical manifestations and treatment with steroids. Neurology 2009; 72: Gray F, Bazille C, Adle Biassette H, et al. Central nervous system immune reconstitution disease in acquired immunodeficiency syndrome patients receiving highly active antiretroviral treatment. J Neurovirol 2005; 11 (Suppl 3): Vendrely A, Bienvenu B, Gasnault J, et al. Fulminant inflammatory leukoencephalopathy associated with HAART induced immune restoration in AIDS related progressive multifocal leukoencephalopathy. Acta Neuropathol 2005; 109: Cuvinciuc V, Martin Blondel G, Marchou B, Bonneville F. Proton MR spectroscopy of progressive multifocal leukoencephalopathy immune reconstitution inflammatory syndrome. AJNR Am J Neuroradiol 2010; 31:E69 E70, author reply E Collazos J, Mayo J, Martinez E, Blanco MS. Contrast enhancing progressive multifocal leukoencephalopathy as an immune reconstitution event in AIDS patients. AIDS 1999; 13: Martinez JV, Mazziotti JV, Efron ED, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome associated with PML in AIDS: a treatable disorder. Neurology 2006; 67: Oelschlaeger C, Dziewas R, Reichelt D, et al. Severe leukoencephalopathy with fulminant cerebral edema reflecting immune reconstitution inflammatory syndrome during HIV infection: a case report. J Med 2010; Case Reports 4: Janowicz DM, Johnson RM, Gupta SK. Successful treatment of CMV ventriculitis immune reconstitution syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: French MA, Lenzo N, John M, et al. Immune restoration disease after the treatment of immunodeficient HIV infected patients with highly active antiretroviral therapy. HIV Med 2000; 1: Anderson AM, Fountain JA, Green SB, et al. Human immunodeficiency virus associated cytomegalovirus infection with multiple small vessel cerebral infarcts in the setting of early immune reconstitution. J Neurovirol 2010; 16: Pagani JM, Duan JQ. Highly active antiretroviral therapy induced immune recovery in an HIV positive patient with a history of herpes zoster ophthalmicus. Optometry 2011; 82: Berkeley JL, Nath A, Pardo CA. Fatal immune reconstitution inflammatory syndrome with human immunodeficiency virus infection and Candida meningitis: case report and review of the literature. J Neurovirol 2008; 14: Tsai HC, Lee SS, Wann SR, Chen YS. Cervical lymphadenitis caused by Cryptococcus related immune reconstitutional inflammatory syndrome. Q J Med 2010; 103: Zheng CF, Ma LL, Jones GJ, et al. Cytotoxic CD4 + T cells use granulysin to kill Cryptococcus neoformans, and activation of this pathway is defective in HIV patients. Blood 2007; 109: Torok ME, Kambugu A, Wright E. Immune reconstitution disease of the central nervous system. Curr Opin HIV AIDS 2008; 3: Makadzange AT, Ndhlovu CE, Takarinda K, et al. Early versus delayed initiation of antiretroviral therapy for concurrent HIV infection and cryptococcal meningitis in sub Saharan Africa. Clin Infect Dis 2010; 50: Studie se zabývá načasováním ART a léčby mykotických oportunních infektů ve vztahu ke zlepšení přežití. 29. Wang J, Gigliotti F, Bhagwat SP, et al. Immune modulation with sulfasalazine attenuates immunopathogenesis but enhances macrophage mediated fungal clearance during Pneumocystis pneumonia. PLoS Pathog 2010; 6pii:e Dhasmana DJ, Dheda K, Ravn P, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV infected patients receiving antiretroviral therapy: pathogenesis, clinical manifestations and management. Drugs 2008; 68: Martin Blondel G, Alvarez M, Delobel P, et al. Toxoplasmic encephalitis IRIS in HIV infected patients: a case series and review of the literature. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: Pfeffer G, Prout A, Hooge J, Maguire J. Biopsy proven immune reconstitution syndrome in a patient with AIDS and cerebral toxoplasmosis. Neurology 2009; 73: Venkataramana A, Pardo CA, McArthur JC, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in the CNS of HIV infected patients. Neurology 2006; 67: Lindzen E, Jewells V, Bouldin T, et al. Progressive tumefactive inflammatory central nervous system demyelinating disease in an acquired immunodeficiency syndrome patient treated with highly active antiretroviral therapy. J Neurovirol 2008; 14: Ringelstein A, Oelschlaeger C, Saleh A, et al. Severe aseptic leucoencephalopathy as immune reconstitution inflammatory syndrome in Caucasian and African patients. AIDS 2009; 23: Oliver BG, Elliott JH, Price P, et al. Mediators of innate and adaptive immune responses differentially affect immune restoration disease associated with Mycobacterium tuberculosis in HIV patients beginning antiretroviral therapy. J Infect Dis 2010; 202: Antonelli LR, Mahnke Y, Hodge JN, et al. Elevated frequencies of highly activated CD4 + T cells in HIV + patients developing immune reconstitution inflammatory syndrome. Blood 2010; 116: Worsley CM, Suchard MS, Stevens WS, et al. Multianalyte profiling of ten cytokines in South African HIV infected patients with Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS). AIDS Res Ther 2010; 7:36. Pokus o identifikaci biomarkerů IRIS. 39. Grabmeier Pfistershammer K, Steinberger P, Rieger A, et al. Identification of PD 1 as a unique marker for failing immune reconstitution in HIV 1 infected patients on treatment. J Acquir Immune Defic Syndr 2011; 56: McArthur JC, Steiner J, Sacktor N, Nath A. Human immunodeficiency virus associated neurocognitive disorders: mind the gap. Ann Neurol 2010; 67: Vynikající přehled klinických manifestací a patofyziologických mechanismů HAND. 41. Heaton RK, Clifford DB, Franklin DR Jr, et al. HIV associated neurocognitive disorders persist in the era of potent antiretroviral therapy: CHARTER Study. Neurology 2010; 75: Důležitá studie prokazující narůstající incidenci HAND i přes adekvátní používání antiretrovirových léčiv. 42. Eden A, Price RW, Spudich S, et al. Immune activation of the central nervous system is still present after >4 years of effective highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 2007; 196: Letendre SL, Zheng JC, Kaul M, et al. Chemokines in cerebrospinal fluid correlate with cerebral metabolite patterns in HIV infected individuals. J Neurovirol 2011; 17: Yilmaz A, Verhofstede C, D Avolio A, et al. Treatment intensification has no effect on the HIV 1 central nervous system infection in patients on suppressive antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2010; 55: Resnick L, dimarzo Veronese F, Schupbach J, et al. Intra blood brain barrier synthesis of HTLV III specific IgG in patients with neurologic symptoms associated with AIDS or AIDS related complex. N Engl J Med 1985; 313: Gandhi N, Saiyed Z, Thangavel S, et al. Differential effects of HIV type 1 clade B and clade C Tat protein on expression of proinflammatory and antiinflammatory cytokines by primary monocytes. AIDS Res Hum Retroviruses 2009; 25: Leghmari K, Bennasser Y, Tkaczuk J, Bahraoui E. HIV 1 Tat protein induces IL 10 production by an alternative TNF alpha independent pathway in monocytes: role of PKC delta and p38 MAP kinase. Cell Immunol 2008; 253: Ensoli B, Bellino S, Tripiciano A, et al. Therapeutic immunization with HIV 1 Tat reduces immune activation and loss of regulatory T cells and improves immune function in subjects on HAART. PLoS One 2010; 5:e Liner KJ 2nd, Ro MJ, Robertson KR. HIV, antiretroviral therapies, and the brain. Curr HIV/AIDS Rep 2010; 7: Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:

26 Zánětlivý syndrom podmíněný imunitní rekonstitucí a CNS Johnson a Nath Studie přináší hodnocení různých antiretrovirových léčiv podle jejich schopnosti prostupovat do CNS. 50. Wang T, Lee MH, Johnson T, et al. Activated T cells inhibit neurogenesis by releasing granzyme B: rescue by Kv1.3 blockers. J Neurosci 2010; 30: Downes CE, Crack PJ. Neural injury following stroke: are Toll like receptors the link between the immune system and the CNS? Br J Pharmacol 2010; 160: Qian L, Flood PM, Hong JS. Neuroinflammation is a key player in Parkinson s disease and a prime target for therapy. J Neural Transm 2010; 117: Grant PM, Komarow L, Andersen J, et al. Risk factor analyses for immune reconstitution inflammatory syndrome in a randomized study of early vs. deferred ART during an opportunistic infection. PLoS One 2010; 5: e Espinosa E, Ormsby CE, Vega Barrientos RS, et al. Risk factors for immune reconstitution inflammatory syndrome under combination antiretroviral therapy can be aetiology specific. Int J STD AIDS 2010; 21: Graham DR, Gama L, Queen SE, et al. Initiation of HAART during acute simian immunodeficiency virus infection rapidly controls virus replication in the CNS by enhancing immune activity and preserving protective immune responses. J Neurovirol 2011; 17: Zink MC, Brice AK, Kelly KM, et al. Simian immunodeficiency virus infected macaques treated with highly active antiretroviral therapy have reduced central nervous system viral replication and inflammation but persistence of viral DNA. J Infect Dis 2011; 202: Lihana RW, Khamadi SA, Lubano K, et al. Genetic characterization of HIV type 1 among patients with suspected immune reconstitution inflammatory syndrome after initiation of antiretroviral therapy in Kenya. AIDS Res Hum Retroviruses 2010; 26: Kerkhoff AD, Wood R, Lawn SD. Optimum time to start antiretroviral ther apy in patients with HIV associated tuberculosis (TB): before or after TB diagnosis? AIDS 2011; 25: Klinické údaje ukazují, že časná léčba HIV u pacientů infikovaných virem HIV a také tuberkulózou nezpůsobuje žádné nežádoucí výsledky. 59. Meintjes G, Wilkinson RJ, Morroni C, et al. Randomized placebo controlled trial of prednisone for paradoxical tuberculosis associated immune reconstitution inflammatory syndrome. AIDS 2010; 24: Jediná publikovaná kontrolovaná studie IRIS CNS. Podporuje používání kortikosteroidů. 24 Curr Opin Neurol/CZ 2012; 3:18 24

27 3. obálka

28 * * Protože každému vyhovuje něco jiného. Proto je tady RebiSmart jedinečný elektronický autoinjektor přípravku Rebif. Ideální pro pacienty s relabující-remitentní RS, kteří chtějí mít podávání injekcí pod kontrolou: 1 Jednoduchý postup ve 3 krocích (s automatickým upozorněním na chyby), který zaručuje snadnou a úspěšnou aplikaci injekcí 1,2 Řada osobních nastavení umožňuje pacientům, aby si aplikaci injekcí přizpůsobili podle vlastních potřeb 1,2 Objektivní údaje Vám pomohou odhalit nedostatečnou adherenci při suboptimální odpovědi na léčbu a adekvátně zareagovat Δ a zapojit Vaše pacienty do hledání řešení, jak jim pomoci lépe dodržovat léčebný režim Δ5-7 Zkrácená informace o přípravku Název přípravku: Rebif (interferonum beta-1a). Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Serono Europe Ltd., London, Velká Británie. Název přípravku a složení: Rebif injekční roztok v předplněné injekční stříkačce obsahuje 22 mikrogramů (6 MIU) nebo 44 mikrogramů (12 MIU) interferonu beta 1a v jedné injekční stříkačce, Rebif 8,8 μg + Rebif 22 μg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, balení k zahájení léčby, obsahuje 8,8 mikrogramů (2,6 MIU) či 22 mikrogramů (6 MIU) v předplněné injekční stříkačce; Rebif 22 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 66 μg (18 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku, Rebif 44 μg/0,5 ml injekční roztok v zásobní vložce obsahuje 132 μg (36 MIU) interferonum beta-1a v 1,5 ml roztoku. Indikace: Rebif je určen k léčbě pacientů s relabující roztroušenou sklerózou (RS). V klinických studiích byl tento stav charakterizován dvěma či více relapsy během uplynulých dvou let. Rebif o síle 44 mikrogramů je také indikován k léčbě pacientů s jednou demyelinizační příhodou s aktivním zánětlivým procesem, pokud byly vyloučeny jiné diagnózy, a jestliže u nich hrozí vysoké riziko vzniku klinicky definitivní roztroušené sklerózy. Nežádoucí účinky: Chřipkový syndrom, reakce v místě vpichu. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka Rebifu je 44 mikrogramů třikrát týdně subkutánní injekcí. Nižší dávka 22 mikrogramů, též podávaná třikrát týdně subkutánní injekcí, se doporučuje u pacientů, kteří by dle názoru ošetřujícího lékaře nesnášeli vyšší dávku. Zahajovací balení přípravku Rebif odpovídá potřebám pacienta na první měsíc léčby. Podání je subkutánní. Kontraindikace: Přecitlivělost na složky přípravku, těhotenství, těžká deprese se sebevražednými tendencemi. Opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 C - 8ºC). Chraňte před mrazem. Pro používání doma můžete vyjmout Rebif z chladničky a uchovávat při teplotě do 25 C jednorázově po dobu až 14 dní. Rebif musí být poté vrácen do chladničky. Velikost balení: na českém trhu je dostupný Rebif v předplněných stříkačkách v balení po 12 předplněných stříkačkách, balení k zahájení léčby po 6 a 6 předplněných stříkačkách, Rebif v zásobní vložce v balení po 4 zásobních vložkách. Registrační čísla: EU/1/98/063/003, 006, 007, 008, 009. Způsob výdeje a hrazení: Lék je vydáván pouze na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného pojištění. Před předepsáním se seznamte s úplnou informací o přípravku. Datum poslední revize textu: 01/2012 Reference: 1. RebiSmart European Instructions for Use (IFU) Devonshire V, et al. BMC Neurol 2010;10: Freedman MS, et al. Can J Neuro Sci 2004;31: Reynolds MW, et al. Curr Med Res Opin 2010;26: Zolnierek KBH, et al. Med Care 2009;47: Bruce JM, et al. Mult Scler 2010;16: Frohman E et al. The Neurologist 2002;8: Objektivní údaje v tomto smyslu odkazují na informace, které nejsou udávány pacienty, ale jsou založeny na prospektivně naplánovaných, automatických výpočtech, které nejsou ovlivněny lidským zásahem. Δ Schopnost určit aktuální adherenci pacienta a podle ní stanovit další postup vyžaduje přístup k odpovídajícím údajům o historii dávkování v aplikátoru RebiSmart a závisí na tom, zda pacient používal aplikátor RebiSmart podle doporučení. MERCK spol. s r.o. Na Hřebenech II 1718/10, Praha 4 tel.: , Different patients. Different needs. RS 12 REB 01 Merck Serono is a division of Merck