MUDr. Jana Lízrová Preiningerová RS Centrum VFN v Praze

Transkript

1 Současný přístup k léčbě roztroušené sklerozy Léčba DMD - léky l. linie, zahájení léčby, imunomodulační léky, IFN 1a, 1b, glatiramer.acetát, orální léky, význam a sledování adhrence MUDr. Jana Lízrová Preiningerová RS Centrum VFN v Praze

2 Cíle Jak v současné době chápeme patofyziologii RS Jaké máme možnosti tyto procesy ovlivnit DMD a další způsoby léčby RS Co bylo před léky I. linie Léky I. Linie (mechanismus účinku, aplikace, NÚ, sledování) Efektivita léčby, metody hodnocení Indikační kriteria a jak se změnila

3 Patofyziologie RS a její zobrazování T1 Gd + FLAIR / T2 Brain atrophy

4 Patofyziologie RS Zánět Demyelinizace Ztráta axonů Neurodegenerace Trapp et al. N Engl J Med. 1998;338:278.

5 Akutní léčba relapsů Symptomatická léčba Rehabilitační léčba Psychosocialní péče Léčba RS DMD = Disease-modifying drugs biologická léčba Neuroprotektivní léčba Restorativní léčba

6 Možnosti zásahu do procesu RS

7 Nasazení léčby RS Pre-clin CIS RR MS SP MS TIME (yrs)

8 Terapie RS Jak v současné době chápeme patofyziologii RS Jaké máme možnosti tyto procesy ovlivnit DMD a další způsoby léčby RS Co bylo před léky I. linie Léky I. Linie (mechanismus účinku, aplikace, NÚ, sledování) Efektivita léčby, metody hodnocení Indikační kriteria a jak se změnila

9 DMD = lék bránící procesu poškození tkáně 1. Interferony (Avonex, Betaferon / Extavia, Rebif ) Copaxone Teriflunomide (Aubagio) 1+1/2 Fingolimod (Gilenya) Fumarat (Tecfidera) 2. Natalizumab (Tysabri) - infuse 1x měsíčně a tak dále

10 Možnosti terapie RS

11 Co bylo před DMD? Stará linie : azathioprine kombinovaná imunosuprese (Azathioprine+prednison). cyklofosfamid pulsy kortikoidů IVIg

12 DMD = lék bránící procesu poškození tkáně 1. Interferony (Avonex, Betaferon / Extavia, Rebif ) Copaxone Teriflunomide (Aubagio) 1+1/2 Fingolimod (Gilenya) Fumarat (Tecfidera) 2. Natalizumab (Tysabri) - infuse 1x měsíčně a tak dále

13 Linie léčby Léky první linie = čím typicky začínáme Rozhodnutí na základě : 1. Dostupnost na trhu ČR vs. EU vs. US 2. Indikační kritéria schválená SULK-em 3. Úhradová vyhláška 4. Bezpečnost léku + délka zkušeností s lékem 5. Individuální potřeby pacienta

14 Interferony Lék Avonex (Interferon beta 1-a) Plegridy (peginterferon beta 1a) Podávání i.m. 1x týdně s.c. 1x za 2 týdny Rebif 22 (Interferon beta 1-a) Rebif 44 (Interferon beta 1-a) Betaferon (Interferon beta 1-b) s.c. 3x týdně s.c. ob den Extavia (Interferon beta 1-b) s.c. ob den

15 Interferon beta mechanismus účinku Reactivation Re-activativace of T cells T buněk activativace Zánět a demyelinizace Regulatory T lymphocytes periphery

16 Gadolinium Enhancement u RS

17 Vyvoj Gd enhancementu u RS Baseline M 1 M 2 M 3 Bez podani I.V. steroidu

18 Lesion frequency Efekt terapie IFN beta 1B na Gd enancement Pretreatment (n=25) Betaseron Treatment Months Stone et al. Neurology 1997;49:

19 T2/FLAIR Typicke znaky hyperintensit na MR u RS Velikost >3 mm Periventrikulární Ovoidní, oválné Dawson s fingers Corpus callosum léze jsou specifické pro RS

20 Interferony u RS IFN -1b (Betaferon/ Extavia) 165 amino acids E Coli cell line Position 17-serine Met-1 deletion Non-glycosylated IFN -1a (Avonex, Rebif) 166 amino acids CHO cell line No amino acid substitution Glycosylated

21 IFN beta nežádoucí účinky Chřipkové příznaky (Flu like) nástup, trvání protizánětlivé léky (ibuprofen, naproxen, nimesil) Elevace jaterních testů Leukopenie Porucha štítné žlázy monitoring every 3 and later 6 (12) months Poruchy nálady akcentace deprese Místa vpichu erytém, bolest, zduření, až absces Pregnancy category C

22 Glatiramer acetát Lék Podávání Copaxone 20 mg (glatiramer acetát) Copaxone 40 mg (glatiramer acetát) s.c. denně s.c. 3x týdně Generické formy glatiramer acetátu Neschválené v ČR

23 BLOOD-BRAIN BARRIER Mechanismus glatiramer acetát APC COPAXONE APC COPAXONE (glatiramer acetate injection) binds to MHC Class II molecules on antigenpresenting cells (APCs) 7-9 COPAXONE -specific TH2 cells are restimulated by myelin antigens Myelin antigen TH2 cells also secrete BDNF 17 COPAXONE causes a shift from pro-inflammatory TH1 cells to anti-inflammatory TH2 cells 7,10,11 COPAXONE -specific anti-inflammatory TH2 cells cross the blood-brain barrier into the CNS 12 T-helper cell TH2 cells secrete anti-inflammatory cytokines 13 PERIPHERY CENTRAL NERVOUS SYSTEM Downregulated pro-inflammatory autoreactive T cells Bystander modulation effect 10,16,18

24 Glatiramer acetát nežádoucí účinky Místa vpichu erytém, bolest, zduření, atrofie podkoží SPIR Náhlá postinjekční reakce benigní Alergická reakce

25 DMDs clinical studies gross comparison Reduction of relapses % 2 1,75 before study placebo active medication 1,5 1,27 1,2 1,5 1,28 1,45 1,36 1,26 1 0,84 0,9 0,86 0,84 0,5 0,61 0,59 0,52 0 IFNß-1b* IFNß-MS Study (n=227) IFNß-1a MSCRG (n=172) IFNß-1a* PRISMS (n=371) Glatiramer Johnson et al. (n=215) IVIG AIMS (n=147) * high dose treatment groups x: compared drugs: IFNB-1b=Betaferon, IFNB-1a=Avonex, IFNB-1a *=Rebif, Glatiramer= Copaxone, IVIG= intravenous immunoglobulins, y: relapse rate

26 Biologická léčba u CIS CHAMPS Avonex (Jacobs et al., NEJM 2000) ETOMS Rebif (Comi et al., Lancet 2001) BENEFIT Betaferon (Kappos, Neurology 2006) PreCISe Copaxone (Comi, Lancet 2009) REFLEX Rebif (Comi, Lancet 2012) IVIG (Achiron, Arch Neurol. 2004)

27 Probability of CD-MS CHAMPS Study IFN beta-1a im in CIS Risk Ratio = 0.56 p = Placebo 44% 0.3 IFN beta-1a im Study month Jacobs NEJM: 2000;343:898.

28 % Progressing to CDMS BENEFIT Study IFN beta-1b in CIS Multi-center, double-blind study of 292 patients randomized to receive 250 mg IFNβ-1b or 176 patients received placebo for 2 years The risk for CDMS was reduced by 50%, hazard ratio 0.50 (95% CI , P < ) The onset of CDMS was delayed by 1 year compared with placebo Placebo 26 IFNb-1b Kappos L, et al. Neurology. 2006;67: Kappos L, Polman CH, Freedman MS, et al, for the BENEFIT Study Group. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology. 2006;67:

29 PreCISe Study - GA in CIS Risk Reduction of 45% Hazard Ratio= 0.55 [95% CI] p= Placebo days: + 115% GA Day 336 Day 722 Comi G. Presented at AAN 2008, April 16, 2008 Chicago IL. LBS.003

30 Porovnávací studie léků 1. linie Reduction in relapse rates compared with year prior to study enrollment: 500 µg IFNß-1b: 79% 250 µg IFNß-1b: 78% 20 mg glatiramer acetate: 79% Drop out rates : 500 µg IFNß-1b: 19% 250 µg IFNß-1b: 13% BEYOND: Results 20 mg glatiramer acetate: 17%

31 Perorální léky Lék Podávání Aubagio (teriflunomid ) p.o. 1x denně Tecfidera (fumarát) p.o. 2x denně Gilenya (fingolimod) p.o. 1x denně

32 Teriflunomid Mechanismus účinku - inhibitor syntézy pyrimidinu = brání proliferaci b. Dávkování Aubagio 14 mg tab 1x denně Nežádoucí účinky Teratogenní nutnost důsledné antikoncepce! souvisí s imunosupresí : průjmy, padání vlasů Leukopenie Elevace jaterních testů == MONITORING KO a JT Zrychlená eliminace lék zůstává v těle až 8 měsíců

33 Fingolimod Mechanismus účinku - Brání vycestování lymfocytů z uzlin zpět do oběhu Dávkování Gilenya O.5 mg caps 1x denně Nežádoucí účinky Leukopenie Elevace jaterních testů == MONITORING KO a JT Bradykardie transientní na počátku léčby DEN 1! Makulární edém monitorace očního pozadí

34 Mechanismus fingolimod Fingolimod causes: Internalisation of the S1P 1 receptor Inhibition of lymphocyte egress along the S1P gradient Fingolimod induces reversible retention of circulating lymphocytes in lymph nodes, reducing peripheral lymphocyte counts and their recirculation to the CNS

35 Mean change in EDSS score from baseline Mean change in EDSS score from baseline Fingolimod and EDSS TRANSFORMS 1-year results 26 FREEDOMS 2-year results 28 fingolimod versus IFNβ-1a IM p = 0.06 fingolimod versus placebo p = IFNβ-1a IM Fingolimod 0.5 mg Deterioration (n = 394) (n = 377) 0 (n = 332) 0.00 (n = 374) Placebo 0.10 Improvement 0.10 Fingolimod 0.5 mg p values determined from analysis of covariance (ANCOVA) with treatment, country, corresponding baseline value and age as covariates. 26. Cohen JA et al. N Engl J Med 2010;362(5):402 15; 28. Kappos L et al. N Engl J Med 2010;362(5):

36 Annualized relapse rate Annualized relapse rate Relapse rate on Fingolimod versus IFNβ-1a IM and placebo TRANSFORMS 1-year results 26 FREEDOMS 2-year results 28 p < for fingolimod versus IFNβ-1a IM a p < for fingolimod versus placebo a 0,4 0, , % relative reduction 0,3 54% relative reduction 0,2 0,2 0, , IFNβ-1a IM (n = 431) Fingolimod 0.5 mg (n = 429) 26. Cohen JA et al. N Engl J Med 2010;362(5):402 15; 28. Kappos L et al. N Engl J Med 2010;362(5): Placebo (n = 418) Fingolimod 0.5 mg (n = 425)

37 Change in mean sitting HR from baseline (bbp) The initial dose-dependent decrease in heart rate Fingolimod 0.5 mg (N=854) Fingolimod 1.25 mg (N=849) Placebo (N=418) IFNb-1a (N=431) Hours after first dose Months after first dose Data represent mean ± SD. Shaded area represents period of patient observation following the first dose. 27. DiMarco JP et al. Multiple Sclerosis October 2010; 16: S290 (Poster 830)

38 Fingolimod-phosphate acts on four of five sphingosine 1-phosphate receptors 9 S1P 1 S1P 3 S1P 4 S1P 5 Lymphocytes, neural cells, EC atrial myocytes, SMC Neural cells, EC, atrial myocytes, SMC Lymphocytes (low expression) CNS, oligodendrocytes, natural killer cells Effects Lymphocyte egress from lymph nodes 10,11,5 Endothelial cell function, vasomotor tone and heart rate 5,12,13 CNS cell function and migration 12,14,15 CNS, central nervous system; EC, endothelial cells; SMC, smooth muscle cells; S1P, sphingosine 1-phosphate 9. Chun J & Hartung HP. Clin Neuropharmacol 2010; 10. Mandala S et al. Science 2002; 11. Baumruker T et al. Expert Opin Investig Drugs 2007; 5. Matloubian M et al. Nature 2004; 12. Brinkmann V. Pharmacol Ther 2007; 13. Mizugishi K et al. Mol Cell Biol 2005; 14. Massberg S & von Andrian UH. N Engl J Med 2006; 15. Kimura A et al. Stem Cells 2007; 16. Jaillard C et al. J Neurosci 2005

39 Fumarát Mechanismus účinku - Stimulace transkripčního faktoru Nrf2 spouští v jádře přepis genů pro antioxidační a protizánětlivou odpověd, normalizace energetického metabolismu buňky Dávkování Tecfidera 240 mg cps 2 x denně Tecfidera 120 mg cps 2 x denně na počátku Nežádoucí účinky Gastrointestinální obtíže Návaly horka Lymfopenie?

40 Cíle Jak v současné době chápeme patofyziologii RS Jaké máme možnosti tyto procesy ovlivnit DMD a další způsoby léčby RS Co bylo před léky I. linie Léky I. Linie (mechanismus účinku, aplikace, NÚ, sledování) Efektivita léčby, metody hodnocení Indikační kriteria a jak se změnila

41 Cíle léčby