Máme důvod obávat se terapie nazálními kortikosteroidy?

Transkript

1 Máme důvod obávat se terapie nazálními kortikosteroidy? Is it need to be afraid of therapy with nasal corticosteroids? PETR ČÁP Centrum alergologie a klinické imunologie, Nemocnice Na Homolce Praha SOUHRN Příspěvek nabízí přehled o bezpečnosti léčby nazálními kortikosteroidy se zvláštním zaměřením na možné oční komplikace, kataraktu a glaukom. Kromě shrnutí očních rizik uvádí i opatření doporučovaná ve světě k minimalizaci poškození zraku touto léčbou, zejména při dlouhodobém užívání vyšších dávek. Srovnává biologickou dostupnost jednotlivých preparátů a zdůrazňuje rozdíly mezi nimi. Těžištěm sdělení je přehled klinických studií se zvláštním zřetelem na dvouletou studii s mimořádně rigorózní kontrolou adherence k léčbě a validovaným systémem objektivního hodnocení změn v oku. S ohledem na diskutovanou bezpečnost této léčby autor doporučuje volit preparáty s nejnižší biologickou dostupností. Klíčová slova: nazální kortikosteroidy, katarakta, glaukom SUMMARY The article deals with the review about therapy by intranasal glucocorticosteroids with the special respect to posssible ophtalmological complications as glaucoma and cataracta. In addition to risks there is overview of recommendations using worldwide for minimalization of demage of eyes especially in higher doses for a long time. A biological availability of nasal steroids was compared. Recent studies in the field were underlined with a special focus on the 2-year study with outstanding rigorous control of therapeutical adherence and validated system of assessment of investigated changes in eyes. The author recommends the nasal steroids with the lowest biological availability for the best safety. Key words: Intranasal glucocorticosteroids, cataracta, glaucoma Intranazální kortikosteroidy (INKS) reprezentují lékovou skupinu nejúčinnějších preparátů v léčbě alergické rhinitidy respektive rhinosinusitidy a nosní polypózy. Některými autory jsou považovány dokonce za zlatý standard v léčbě alergické rhinitidy (1). Tyto topické léky jsou používány několik desítek let a jsou terapeuticky vděčné i tam, kde antihistaminika nejsou dostatečně účinná, například při nazální kongesci (2). Pokrok, který představují INKS v terapeutickém spektru rhinitid, je známý. Tyto lokální kortikosteroidy vynikají nejen účinností v nosních průduších a do jisté míry i v oblasti vedlejších dutin nosních, ale u některých byl doložen i vliv na nazo-okulární reflex (3). O účinnosti INKS je k dispozici nejen dostatek akceptovatelných studií, ale lékaři specialisté už mají vlastní bohaté zkušenosti s jejich využitím. V otázce bezpečnosti těchto preparátů máme sice řadu údajů od výrobců ohledně farmakokinetiky a biologické dostupnosti INKS, přesto však není u těchto léků zcela jasná míra rizika, např. při dlouhodobém podávání. Cílem tohoto příspěvku je nabídnout aktuální informace a postoj k bezpečnosti lokálních kortikosteroidů, zejména s ohledem na riziko glaukomu a katarakty. Glaukom Glaukom je multifaktoriální onemocnění s řadou rizikových faktorů, které vedou k progresivnímu a ireverzibilnímu postižení zrakového nervu. Dochází zde k úbytku nervových vláken a k charakteristickým výpadům zorného pole. Předpokládá se jako etiologická souvislost vysoký nitrooční tlak (NOT), ale nemusí to být jediná příčina. Naopak může jich být celá řada, od infekce přes poruchu regulace tvorby nitrooční tekutiny až po ucpání odtokových kanálků pro tuto tekutinu. Vysoký NOT však automaticky neznamená glaukom a změny na zrakovém nervu také nemusí být jenom glaukom, stejně tak změny v zorném poli. Glaukom je zákeřná nemoc, neboť je zpočátku obvykle bezpříznaková. Objevit počínající onemocnění či významné rizikové faktory, tj. např. zvýšený NOT, může pouze oční specialista. Teprve když se glaukom rozvine, dochází nejprve k nepostřehnutelným výpadkům zorného pole, později pak k zřetelným poruchám periferního vidění a rozmazanosti okrajů zorného pole. Následná léčba už nemůže vrátit oku dřívější schopnosti, neboť poškození 122 Alergie 2/2014

2 očního nervu je nevratné, může pouze snížit nitrooční tlak, a tak zastavit další destrukci zraku. Podle České glaukomové společnosti je glaukom generický termín pro specifickou oční chorobu, která má mnoho příčin a různé klinické projevy. Název glaukos z řečtiny je odvozen od barvy moře. Glaukom tedy vyjadřuje stav oka, jehož zornice má nazelenalý odraz mořské vody. Glaukomy jeden z nejzávažnějších problémů oftalmologie patří na čelní místo mezi příčinami slepoty, na které se podílí v celosvětovém měřítku až 13 %. Glaukom je i v průmyslových zemích jednou z nejčastějších příčin oslepnutí. Přibližně 1,5 až 2 % populace nad 40 let věku má glaukomové poškození zrakového nervu spojené se ztrátou vidění a zorného pole. Výskyt stoupá s přibývajícím věkem až na 3,5 % u osob ve věku let. Je celá řada typů glaukomů, které postihují i mladší generaci, proto je glaukom celospolečenským problémem. Horní hranice NOT je mm Hg. S vyšším věkem může tlak tendenčně stoupat. Glaukom se však může objevit navzdory normálnímu NOT. V těchto případech je nitrooční tlak sice statisticky v mezích normy, individuálně je však pro postižené oko příliš vysoký a způsobuje poškození. Protože zvýšený NOT nemusí nutně znamenat glaukom, může individuální hranice tolerance příslušného oka být jiná než normálně. V zájmu spolehlivé diagnózy primárního glaukomu s otevřeným úhlem je v každém případě důležité posouzení NOT, zorného pole a papily zrakového nervu. Katarakta Katarakta je onemocnění čočky, kde vlivem jejího zakalení dochází ke zhoršení vízu až slepotě. Dochází k chemickým změnám bílkovin v čočce, kdy se jinak průhledná tkáň začne kalit, což se navenek jeví jako zbělání či zešednutí prostoru zornice. Pro kataraktu je typický pomalý pokles zrakové ostrosti progredující měsíce až roky. S kataraktou není spojena bolest a zčervenání oka. Pokročilá katarakta je vidět prostým okem. Většina osob starších 70 let má alespoň na jednom oku určitý stupeň katarakty. V nejrozvinutějších zemích je pro kataraktu operován v průběhu života až každý třetí člověk. Ve věku nad 65 let je určitý stupeň zkalení čočky patrný až Tab. 1: Absolutní biologická dostupnost intranazálních kortikosteroidů (4,5) (podle: Demoly P. Am J of Otolaryngology 2008;29: a Daley-Yates PT, Kunka RL, Yin Y, et al. Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: a SPC SUKL). Intranazální kortikosteroidy Biologická dostupnost Beclometason dipropionát (BDP) 20 % Budesonid (BUD) 11 % Fluticason furoát (FF) < 0,5 % Mometason furoát (MF) < 0,1 % Triamcinolon (v ČR není registrován) 46 % Ciclesonid (v ČR není registrován) Flunisolid (Už není na trhu) 49 % POZN: u BDP a BUD jsou uváděny dokonce i vyšší hodnoty (4). Tab. 2: Opatření minimalizující riziko INKS Nepoužívat INKS zbytečně ve vyšším dávkování Nepoužívat INKS neodůvodněně dlouho Cíleně zjišťovat výskyt glaukomu a katarakty v anamnéze (i familiární) Upřednostnit modernější INKS (fluticason furoát, mometazon furoát) před staršími INKS (beclometazon dipropionát, budesonid) s řádově vyšší biologickou dostupností Individuálně vážit, zda kombinace dlouhodobě podávaných vyšších dávek inhalačních a intranazálních KS (IKS a INKS) jsou opravdu nezbytné. U všech INKS by se měla zvážit celková systémová zátěž kortikosteroidy, kdykoliv jsou souběžně předepisovány jiné lékové formy kortikosteroidů. u 50 % populace a nad 75 let je šedým zákalem postiženo až 70 % obyvatel. Patogeneze tvorby katarakty má multifaktoriální charakter. Steroidní katarakta může vzniknout již po několikaměsíční terapii dexamethasonovými očními kapkami. Velkým rizikem je aplikace lokálních steroidů do oka po dobu šesti a více měsíců. Mezi látky indukující lékovou kataraktu spadají kromě fenothiazinů, amiodaronu či miotik i systémové kortikosteroidy. V souhrnné informaci Státního ústavu pro kontrolu léčiv v Praze se u preparátu s beclometason dipropionátem k intranazální aplikaci uvádí, že katarakta patří mezi vysloveně velmi vzácné (< 1/10000) a glaukom a vyšší NOT mezi vzácné (> 1/10000, < 1/1000) nežádoucí účinky tohoto INKS. Přehled intranazálních kortikosteroidů Všeobecně známým rizikovým faktorem pro vznik glaukomu a méně i katarakty je terapie systémovými kortikosteroidy (KS). Dle některých pramenů je riziko glaukomu vyšší u lokální (míněno oční) formy než u KS systémových (6). V dermatologické retrospektivní studii s lokální formou KS aplikovanou na víčka a periorbitální region určenou k terapii atopické dermatitidy s 88 dospělými pacienty nebyl ve studované populaci zaznamenán žádný rozvoj glaukomu ani katarakty (7). U lokální formy kortikosteroidů, určené nikoli k nitrooční nebo kožní, ale intranazální aplikaci (INKS), je mnoho způsobů, jak uvažované riziko minimalizovat (tab. 2). Bezpečnostní studie V současné době jsou stále data o bezpečném užívání INKS ve vztahu k očním rizikům velmi omezená (2). Potenciálně nežádoucí účinky na oko (glaukom a katarakta) se uvádí u všech INKS v preskripční informaci. Mezi jednotlivými INKS jsou však značné rozdíly. Ty jsou dány především odlišnou biologickou dostupností (viz tab. 1). V otázce bezpečnosti užití INKS jsou závěry studií v zásadě příznivé a uvažované riziko nežádoucích účinků je malé a podstoupitelné. Avšak žádné kontrolované studie adekvátně nehodnotily efekt kumulativních dávek inhalačních, intranazálních a dermatologických KS na růst (8). Významně vyšší systémovou biologickou dostupnost mezi INKS mají beclometason dipropionát (BDP) a budesonid (BUD) než novější FF a MF (tab. 1) (9,10). Starší Alergie 2/

3 flunizolid nebo v zámoří používaný triamconolon acetonid a novější ciclesonid nejsou v tomto přehledu zvlášť diskutovány s ohledem na fakt, že nejsou v ČR registrovány. V integrované analýze dat ze tří kontrolovaných studií s FF u PAR byla shledána na 460 jedincích stejná incidence nežádoucích účinků v aktivních skupinách jako u jedinců s placebem (11). Mezi léky s vyšší biologickou systémovou dostupností mezi INKS patří BUD. S tímto vědomím byl testován NOT u jedinců léčených záměrně vyššími dávkami BUD (výplach) a závěry vyzněly příznivě, pouze jeden pacient měl NOT nad 21 mm Hg. V závěru se konstatuje, že po výplaších nosu pomocí BUD po dobu 1 měsíce se neobjevuje zvýšení IOP (12). U astmatických dětí v Turecku byla s inhalačním (nikoli intranazálním) FF v dávce 320 μcg realizována kontrolovaná studie s 266 pacienty v prepubertálním věku a byly sledovány eventuální nežádoucí oční nálezy se zaměřením na NOT a kataraktu. Pacienti užívali FF intermitentně po dobu 3 6 let. Tato terapie byla vyhodnocena dle sledovaných bezpečnostních parametrů jako bezpečná, bez jakýchkoli dopadů na vízus (13). Jiná sestava dětských pacientů ve věku 8 15 let s alergickou rhinitidou léčenou po více než 2 roky intermitentně INKS (BUD s průměrnou denní dávkou 100 μcg) byla podrobena bezpečnostnímu monitoru zaměřenému na oční parametry. Ani zde nebyla shledána žádná asociace s glaukomem, kataraktou, korneálními ektáziemi nebo dopadem na tvorbu slz (14). S dětmi ve věku 6 11 let byla nedávno provedena 1roční multicentrická srovnávací studie (5 center) s 255 pacienty léčenými pro pereniální alergickou rhinitidu (PAR) mometazon furoátem (MF 100 μcg, N:137) vs. beclometason dipropionát (BDP 168 μcg, N:68). V této studii nebyla zaznamenána žádná nepříznivá událost týkající se nežádoucích očních projevů (glaukom nebo katarakta) (15). Ve 12měsíční kontrolované studii s FF u adolescentů a dospělých pacientů s PAR s výskytem epistaxe opět nebyl nalezen žádný statistický rozdíl mezi aktivní a kontrolní skupinou ve výskytu očních sledovaných změn, včetně katarakty a NOT (16). Zatím patrně nejpozoruhodnější kontrolovaná bezpečnostní studie podle propracovanosti a délky je recentní 2letá multicentrická studie s FF, která nabízí řadu cenných dat dosud nedostupných (17). Studie byla zorganizována v celkem 53 centrech USA, dle standardů FDA, jako randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, hodnotící dlouhodobě bezpečnost kontinuálního podávání INKS u adolescentů a dospělých s pereniální alergickou rhinitidou (PAR). Velmi přísně byla monitorována adherence ke stanovené léčbě pomocí denního elektronického diáře a observace byly prováděny prostřednictvím videotelefonů. Kontrola zdravotního stavu zaměřeného na oko byla zajištěna očními specialisty trénovanými v jednotném certifikovaném klasifikačním systému hodnotícím stupeň a typ lentikulárních opacit, rozdělených precizně dle lokalit na nukleární, kortikální a zadní subkapsulární. Nitrooční tlak byl měřen v normálním limitu mmhg s vědomím, že kolísání během 24 hodin se tolerovalo v rámci diurnální variace (5 mmhg). Změny NOT z výchozí úrovně byly ve studii malé, maximální byla 8 mm. Do screeningu bylo původně zahrnuto 804 jedinců. Randomizováno bylo z celkového počtu 525 pacientů do skupiny aktivní 350 jedinců a 175 do skupiny placebo. Přísná kontrola dodržování protokolu vedla k časnému vyřazení 46 % v aktivní skupině s FF a 43 % ve skupině s placebem. Věkově byli vybráni muži i ženy starší 12 let, všech dekád, včetně té nad 60 let. Pokud byly shledány nepříznivé události, pak šlo o epistaxi 34 % (FF) versus 19 % (placebo). Ulcerace sliznice nazální nebo septa byly zaznamenány v 8 % (FF) versus 2 % (placebo). Perforaci nosní měl pouze jeden nemocný, navíc v placebové skupině. Žádné závažné nepříznivé události ve vztahu ke studovanému preparátu nebyly zaznamenány, ani žádný případ katarakty nebo glaukomu spojený s testovanou léčbou. Významnost této studie odrážel dobře navržený design, velmi dobře vyvážená aktivní a placebová skupina, relativně dlouhá observační perioda (2 roky) a souměřitelný podíl jedinců vyřazených ze studie pro neplnění stanoveného protokolu v obou skupinách. Dále validovaný klasifikační systém změn v čočce hodnocený školeným lékařským personálem dle rigorózní standardizace také přispěl k vyšší hodnotě získaných dat. V souhrnném hodnocení studie bylo konstatováno, že v bezpečnosti zaměřené na výskyt lentikulárních opacit a zvýšení nitroočního tlaku nebyly zaznamenány žádné signifikantní rozdíly v porovnávaných skupinách (aktivní s FF vs. placebo). Závěrem autoři studie uzavírají, že tato recentně publikovaná data ani nepodporují ani nepopírají současná doporučení k pravidelnému monitorování pacientů léčených INKS očním lékařem. Diskuze Rizika užití systémových kortikosteroidů jsou známa. Různými způsoby jsou tato rizika minimalizována od zpřísnění indikace, šetrných dávkovacích schémat až po dílčí snahu mírnit alespoň do určité míry některé z následků protektivními farmaky (farmakologicky např. blokátory protonové pumpy, tzv. PPI, vitamín D3 atd.). Potenciální riziko INKS může být výrazně zvýšeno nadužíváním až ve smyslu abúzu. Je-li toto riziko spojeno navíc s dostupností INKS jako volně prodejného léku (OTC over the counter), tedy bez odborné kontroly, může být tato aplikace z hlediska rizika glaukomu a katarakty zejména u starších osob opravdu nebezpečná. Jsou-li rizika neúnosně vysoká v poměru k přínosu, pak tato terapie není akceptovatelná. Řešením je správný výběr nemocných, adekvátní indikace INKS a kontrola zraku očním specialistou. V ČR je volně prodejný (bez předpisu) jen BDP a v USA triamcinolon acetonid (TA). Tato praxe je však přesto, že lék je nízce dávkován v jedné odměřené dávce (50 μcg), silně diskutabilní. Na toto téma byl publikován recentní pohled v rámci debaty pro/proti pediatrickým autorem z USA, který se vyjadřuje k celosvětové praxi v této otázce a poukazuje na značně rozdílnou situaci v různých zemích (18). Jako OTC jsou INKS 124 Alergie 2/2014

4 respektive TA povoleny v 11 zemích světa včetně všech skandinávských, Švýcarska i Austrálie. Ve Velké Británii je BDP povolen volně už od r Stejný INKS, tedy BDP, je v kategorii OTC jako jediný povolen od SUKL i u nás. V dnešní době a v kontextu bezpečnější nabídky než TA a BDP jsou však i kritické názory na dostupnost léku bez preskripce. Z nových INKS jsou jistě FF a MF bezpečnějšími už dle farmakokinetických dat deklarovaných výrobci. V kontextu současné nabídky INKS na trhu a srovnání jejich risk/benefičních poměrů se autor tohoto příspěvku přiklání spíše ke kritikům praxe volně prodejných INKS bez lékařské kontroly. S léčbou KS je problém v mnoha směrech. Někteří nemocní berou nadměrně v úvahu hormonální povahu INKS, byť jde o formu lokální, a tedy více vnímají potenciální riziko spojené s aplikací. V éře internetu jsou všeobecné informace dostupné, ale mnohdy bez záruky, bez zkušeností a bez souvislostí. I vzdělaný laik může podlehnout až kortikofóbii právě pro neúplnost a jednostrannost informací z webových zdrojů. Znalosti mezních hodnot inhalačních a intranazálních KS, odvozených od jejich farmakokinetiky, pak mohou napomoci alespoň někdy rozptýlit obavy některých matek dětských pacientů nebo i dospělých disponujících neúplnou informací o rizicích KS terapie. U inhalačních KS platí, že < 800 mikrogramů BUD (nebo jeho ekvivalent)/den se ze sliznice do oběhu neresorbuje a jeho účinky se proto uplatňují jen lokálně. U dětí se uvádí hodnota poloviční, tedy < 400 mikrogramů/den. U intranazálních KS lze tuto hranici spatřovat v nejčastěji doporučované dávce 100 μcg MF resp. 110 mikrogramů FF v dávkování 1 denně. Pacientům léčeným INKS, kteří mají změny vízu nebo anamnézu vyššího NOT (neznamená automaticky glaukom), se doporučuje oční cílené monitorování častěji než ostatním. Přestože je dostupnost dat o vlivu INKS limitovaná, v literatuře se uvádí, že po dobu několika měsíců lze INKS užívat bez neúnosného rizika glaukomu nebo katarakty (2). Indikací pro INKS může být i akutní rhinosinusitis, která netrvá jen týden, ale její nekomplikovaný průběh se uvádí po dobu tří týdnů. I pro tuto léčbu jsou doporučovány novější formy INKS (4). Lékařská praxe by se měla opírat o doložené údaje, tedy respektovat medicínu založenou na důkazu (EBM). Tomuto obecnému požadavku patrně nejlépe vyhovují kontrolované klinické studie. Na druhou stranu i EBC má své limitace (19,20). Není tedy od věci přihlížet kromě dostupných tvrdých dat i k tzv. experience based medicine, ale individuálně a odpovědně. Pomocí INKS léčí řada specialistů, mezi které nepatří oční lékaři. Ti však zpětně poukazují na to, že řada nemocných s glaukomem a méně pak s kataraktou užívala v předchorobí INKS. Významná multicentrická studie, která by tato tvrzení doložila a přesněji kvantifikovala a také by analyticky doložila nepochybnou příčinnou souvislost, však chybí. Za této situace je tedy velmi cenné, jsou-li již k dispozici údaje z více než jen 1ročního sledování léčby INKS. Jakékoliv studie delší než 1 rok, testující riziko dlouhodobé expozice léku, jsou finančně i organizačně velmi náročné. Takto získaná data mají jistě vyšší hodnotu než studie krátkodobé (17). Zpřísnění indikace je potřebné zvláště u rizikových osob. Preparáty s INKS by neměly být užívány bez rozmyslu. U některých typů rhinitid lze léčit kauzálně, jindy kromě anihistaminik či jiných léků mohou být užitečné i minerální spršky. Volba konkrétního preparátu je sice věcí specialisty, měl by však respektovat opatření evidentně snižující potenciální riziko nežádoucího poškození zraku dlouhodobým užíváním INKS (tab. 2). Jedním z těchto kroků je upřednostnění těch INKS, jejichž deklarovaná biologická dostupnost je pod 0,5 %. Rozdíl mezi preparáty v biologické dostupnosti pod 1 %, tj. u FF < 0,5 %, a u MF < 0,1% lze považovat za relativně zanedbatelný a zcela nevýznamný. Klinický dopad tohoto rozdílu je neměřitelný a prakticky nezjistitelný. Potenciální, byť velmi malý vliv INKS na osu hypotalamus-hypofýza-nadledviny hovoří ve prospěch volby novějších preparátů (10). Již v r bylo zaznamenáno zpomalení růstu u dětí během léčby s intranazálním BDP, jehož orální biologická dostupnost je dosti vysoká v porovnání s ostatními INKS (21). U vnímavých osob (úraz, infekce nebo jiná onemocnění oka v anamnéze či familiární výskyt glaukomu) a v případě rizika katarakty u starších nemocných je nepochybně na místě opatrnost, tj. zpřísnění indikace INKS a častější kontroly očním lékařem. Závěr Z dostupných dat je patrné, že léčba INKS je v běžné populaci dostatečně bezpečná, a to včetně dětských pacientů. V případech s vyšším rizikem zjistitelným anamnesticky je vhodná opatrnost a častější kontroly očním lékařem, zejména při dlouhodobém užívání. S ohledem na bezpečnost nemocných a vzhledem k aktuální nabídce na trhu je preference preparátů s nejmenší systémovou biologickou dostupností logická. Tam, kde jsou navíc k dispozici jakékoliv kontrolované dlouhodobé studie o jejich bezpečnosti, by tato data měla být zohledněna před preskripčními zvyklostmi danými tradicí či lokalitou. LITERATURA 1. Bergmann J, Witmer MT, Slonim CB. The relationship of intranasal steroids to intraocular pressure. Curr Allergy Asthma Rep. 2009; 9: Lightman S, Scadding GK. Should intranasal corticosteroids be used for the treatment of ocular symptoms of allergic rhinoconjunctivitis? A review of their efficacy and safety profile. Int Arch Allergy Immunol. 2012; 158: Krčmová I. Nazální kortikosteroidy a ovlivnění očních příznaků alergické rinitidy. Remedia 2009; 1: Alergie 2/

5 4. Demoly P. Safety of intranasal corticosteroids in acute rhinosinusitis. Am J of Otolaryngology 2008; 29: Daley-Yates PT, Kunka RL, Yin Y et al. Bioavailability of fluticasone propionate and mometasone furoate aqueous nasal sprays. Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: Razeghinejad MR, Myers JS, Katz LJ. Iatrogenic glaucoma secondary to medications. Am J Med. 201; 124: Haeck IM, Rouwen TJ, Timmer-de Mik L, de Bruin-Weller MS, Bruijnzeel-Koomen CA. Topical corticosteroids in atopic dermatitis and the risk of glaucoma and cataracts. J Am Acad Dermatol. 2011; 64: Friedlander SL, Tichenor WS, Skoner DP. Risk of adverse effects, misdiagnosis, and suboptimal patient care with the use of over-the-counter triamcinolone. Con. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013; 111: Blaiss MS. Safety update regarding intranasal corticosteroids for the treatmen of allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2011; 32: Bruni FM, De Luca G, Venturoli V, Boner AL. Intranasal corticosteroids and adrenal suppression. Neuroimmunomodulation. 2009; 16: Wu W, Walters RD, Nadeau GA, Botnick W, Broughton N. An integrated analysis of the efficacy of fluticasone furoate nasal spray versus placebo on the nasal symptoms of perennial allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2013; 34: Seiberling KA, Chang DF, Nyirady J, Park F, Church CA. Effect of intranasal budesonide irrigations on intraocular pressure. Int Forum Allergy Rhinol. 2013; 3: Emin O, Fatih M, Mustafa O, Nedim S, Osman C. Evaluation impact of long-term usage of inhaled fluticasone propionate on ocular functions in children with asthma. Steroids. 2011; 76: Ozkaya E, Ozsutcu M, Mete F. Lack of ocular side effects after 2 years of topical steroids for allergic rhinitis. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2011; 48: Ratner PH, Meltzer EO, Teper. Mometasone furoate nasal spray is safe and effective for 1-year treatment of children with perennial allergic rhinitis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2009; 73: Rosenblut A, Bardin PG, Muller B et al. Long-term safety of fluticasone furoate nasal spray in adults and adolescents with perennial allergic rhinitis. Allergy 2007; 62: LaForce C, Journeay GE, Miller SD, Silvey MJ, Wu W, Lee LA, Chylack LT Jr. Ocular safety of fluticasone furoate nasal spray in patients with perennial allergic rhinitis: a 2-year study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013; 111: Blaiss MS. Over-the-counter intranasal corticosteroids: why the time is now. Pro. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013; 111: Goldman JJ, Shih TL. The Limitations of Evidence-Based Medicine-Applying Population-Based Recommendations to Individual Patients. American Medical Association Journal of Ethics 2011; 1: Tonelli MR. The philosophical limits of evidence-based medicine. Acad Med. 1998; 73: Skoner DP, Rachelefsky GS, Meltzer EO, Chervinsky P, Morris RM, Seltzer JM, Storms WW, Wood RA. Detection of growth suppression in children during treatment with intranasal beclomethasone dipropionate. Pediatrics. 2000; 105(2): E23.(DOI: /peds e23). doc. MUDr. Petr Čáp, PhD. Centrum alergologie a klinické imunologie Nemocnice Na Homolce Praha Roentgenova Praha 5 petr.cap@homolka.cz 126 Alergie 2/2014