Oddělení alergologie a klinické imunologie Fakultní nemocnice Olomouc 2. Privátní dermatologická ambulance Kroměříž 3

Transkript

1 Vyhodnocení dvojitě slepé, placebem kontrolované studie s přípravky JOALIS (Joalis BAMBI CUTIS, Joalis BAMBI IMUN, Joalis BAMBI ANALERG a COLA de CABALLO) u pacientů s atopickým ekzémem Assessment of a double blind, placebo controlled study using the medication JOALIS (Joalis BAMBI CUTIS, Joalis BAMBI IMUN, Joalis BAMBI ANALERG a COLA de CABALLO) on patients suffering from atopic eczema JAROMÍR BYSTROŇ 1, SOŇA VÁVROVÁ 2, ALICE SMÉKALOVÁ 3, IVETA HILŠEROVÁ 4 1 Oddělení alergologie a klinické imunologie Fakultní nemocnice Olomouc 2 Privátní dermatologická ambulance Kroměříž 3 Ambulance dětské alergologie Nemocnice Havířov 4 Privátní dermatologická ambulance Olomouc SOUHRN Autoøi vyhodnotili v multicentrické, dvojitì slepé, placebem kontrolované studii úèinnost potravinových doplòkù pro zvláštní výživu Joalis a Cola de Caballo u 38 pacientù s atopickým ekzémem. U všech pacientù byly pøípravky tolerovány velmi dobøe, nebyly pozorovány žádné vedlejší úèinky. U aktivnì léèeného souboru i u souboru s placebem jsme mohli sledovat zlepšení klinického stavu, které bylo dokumentováno i objektivním zlepšením kožního nálezu a sníženou potøebou lokálních kortikosteroidù. Statisticky významné odchylky mezi jednotlivými soubory byly zpùsobeny hlavnì rozdílnou intenzitou postižení kùže pacientù již pøed vstupem do sledování (v souboru A byli pacienti s vìtším rozsahem ekzematických zmìn). Pøi statistickém vyhodnocení dynamiky zmìn mezi obìma soubory bylo možno zaznamenat urèité odchylné trendy, ale nebyl zjištìn statisticky významný rozdíl, což znamená, že obì sledované šarže (soubor A i placebo) pùsobily na pacienty s ekzémem stejným zpùsobem. Zlepšení subjektivního hodnocení i objektivních nálezù u sledovaných pacientù mùžeme vysvìtlit jednak tím, že v prùbìhu sledovaného období byli na své onemocnìní více soustøedìní a lépe peèovali o svou kùži a vyhýbali se negativním dráždivým podnìtùm. Rovnìž mùžeme èást efektu pøiøknout psychickému sugestivnímu efektu pøi dodržování pravidelného rituálu provádìné terapie. Nebyl však potvrzen statisticky významnìjší léèebný efekt jedné ze sledovaných šarží. Klíèová slova: atopický ekzém, potravinové doplòky pro zvláštní výživu, placebo SUMMARY The authors assessed in the multifocal, double blind, placebo controlled study, on the effectiveness of dietary supplements for special nourishment Joalis and Cola de Caballo on 38 patients afflicted by atopic eczema. All patients tolerated the medication very well, and side effects were not in evidence. With the actively treated group as well as with the placebo group, we were able to observe improvement in the clinical condition, which was also documented as an objective improvement in the skin findings, and a decreased need of local corticosteroids. Statistically significant variations between separate groups were caused mainly by the difference in intensity of each patients skin affliction, already before the subjects entered observation (group A were patients with a greater range of eczematic changes). During the statistical assessment of the dynamics of the changes between both groups, it was possible to note certain varying trends, but no statistically important difference was found, which means, that both changes being observed (group A and Placebo) worked on the patients with eczema in the same manner. The improvement of subjective assessment and objective findings on patients being observed, can only be explained by the facts, that during the run of the observation period, the patients were more concentrated on their own afflictions and they cared better for their skin, also avoiding negative irritable stimulants. We can also attribute a part of the effect, to the psychological suggestive effect during the continuously recurring ritual therapy. A statistically more important therapeutic effect of any of the used medication was not ascertained. Key words: atopic eczema, dietary supplements for special nourishment, placebo 44

2 Tabulka 1: Potøeba použití místních kortikosteroidù (MKS) Bez potřeby MKS MKS max. 5 dnů/měs. MKS max. 15 dnů/měs. MKS častěji než 15 dnů/měs Úvod V roce 2002 jsme publikovali první sdìlení, ve kterém jsme chtìli plnì podle zásad medicíny založené na dùkazech provìøit úèinnost potravinových doplòkù v léèbì alergických onemocnìní (4). Naše první sdìlení se týkalo pacientù s alergickou rinokonjunktivitidou. Výsledky potvrdily statisticky významné subjektivní zlepšení hodnocených symptomù v aktivnì léèené skupinì pacientù ve srovnání se skupinou, která dostávala placebo. Laboratorní hodnoty (celkové hodnoty IgE a poèet eozinofilních granulocytù periferní krve) rovnìž vykazovaly známky poklesu v aktivnì léèené skupinì, který však nebyl statisticky významný. V této studii jsme chtìli ovìøit stejnì pøísnì kontrolovaným sledováním vliv doporuèovaných potravinových doplòkù na pacienty s atopickém ekzémem. Ve studii bylo použito potravinových doplòkù Joalis a èaje Cola de Caballo. Soubor pacientů a metodika Do studie bylo zaøazeno 40 pacientù dìtského i dospìlého vìku s typickými kožními projevy atopického ekzému rùzného rozsahu a závažnosti. Pacienti byli náhodnì rozdìleni do 2 skupin a obdrželi potravinové doplòky a placebo stejného vzhledu a chuti s rozpis léèebného schématu. Pøípravky se lišily jen rozdílnou výrobní šarží. Pacienti po dobu 3 mìsícù dostávali doporuèené schéma pøípravkù Joalis a byli sledování jejich ošetøujícím alergologem nebo dermatologem. Jejich klinický stav objektivní, subjektivní a základní laboratorní hodnoty byly vyhodnoceny pøed zahájením aplikace sledovaných pøípravkù, 3, 6 a 12 mìsícù po zahájení podávání. Kompletní sledování ukonèilo 38 pacientù (17 dívek èi žen a 21 chlapcù èi mužù ve vìku od 5 do 50 let vìku). Dle výrobní šarže byli pacienti rozdìleni do skupin A a B. Ve skupinì A bylo 25 pacientù, kteøí obdrželi ŠARŽI a ve skupinì B bylo 13 pacientù kteøí obdrželi ŠARŽI po ukonèení studie identifikovaná jako PLACEBO. Použité potravinové doplňky a schéma podávání Joalis Bambi Imun, Cutis, Analerg sirup dìtem do 8 let podáván 1 dennì 2,5 ml, dìti od 9 do15 let 2 dennì 2,5 ml a osoby nad 15 let 2 dennì 5 ml. Bylo doporuèeno do 20 minut pøed užitím sirupu nejíst, nepít èaj, kávu a nepoužívat výrobky obsahující mentol. Mezi použitím jednotlivých pøípravkù Joalis bylo doporuèeno ponechat 5 minut pøestávku. Pøípravky Joalis jsou zaøazeny mezi potraviny pro zvláštní výživu a jsou výrobky z výzkumu pøírodní zdravotní péèe MUDr. Josefa Jonáše. Dle sdìlení výrobce se jedná o pøírodní komponenty s obsahem rostlinných výtažkù ve stopových množstvích (øádovì /L), které jsou pøipravovány energo-informaèní technologií, zpùsobem obvyklým pro homeopatické pøípravky. Použití tìchto pøípravkù má pøispìt ke zmìnám v alergické reaktivi tì, zlepšení èinnosti imunitního systému a v detoxikaci organismu. Dosud však byla s tìmito pøípravky provedena jen jediná placebem kontrolovaná klasická studie k ovìøení úèinku (studie s pøípravkem Joalis Analerg Bambi viz výše). Cola de Caballo èaj, který se pøipravoval tak, že 8 10 g byliny bylo vaøeno za mírného varu 10 minut v 1 litru vody, následnì se vývar scedil. Vývar z této rostliny, pocházející z oblasti Jižní Ameriky, se používá jako podpùrný prostøedek zabraòující tvorbì žluèníkových a ledvinových kamínkù, pùsobí moèopudnì a ochraòuje moèové cesty pøed vznikem zánìtù. Obsahem minerálù pomáhá chránit kostní systém pøed vznikem osteoporózy. Èaj se užíval 3 dennì l sklenici (cca 250 ml). Dìtem do 8 let byla podávána jen 1/2 sklenice. Výrobcem bylo doporuèeno následující podávání: 1. mìsíc podávat Joalis Bambi Imun + Cola de Caballo, 2. mìsíc Joalis Bambi Cutis + Joalis Bambi Analerg. Výrobce doporuèuje takovou kúru absolvovat 1 za rok, tzn. že po dobu jednoho roku je možno oèekávat úèinek, takže celkové sledování pacientù probíhalo ve výše zmínìných intervalech a poslední sledování bylo provedeno 12 mìsícù po zahájení podávání. Laboratorní vyšetření Pøed vstupem do studie, po 3, 6 a 12 mìsících bylo provedeny odbìry periferní krve, ve kterých byly vyhodnoceny celkové hladiny IgE a relativní zastoupení eozinofilních granulocytù v diferenciálním rozpoètu. Hodnocení klinického stavu v prùbìhu studie: 1. potøeba použití lokálních kortikosteroidních pøípravkù; 2. objektivní kožní nález hodnocený lékaøem; 3. objektivní hodnocení prùbìhu léèby lékaøem; 4. subjektivní hodnocení prùbìhu léèby pacientem. Potøebu použití místních kortikosteroidù (MKS) znázoròuje tabulka 1. Objektivní hodnocení kožního nálezu lékaøem bylo založeno na plošném rozsahu a intenzitì místních kožních zmìn (viz tab. 2): Celkový kožní nález byl vyjádøen bodovou hodnotou (index postižení kùže) vyjádøenou souètem postižení jednotlivých oblastí takto: 0 èistá kùže; 1 suchá kùže, erytém a ztenèení; 2 exkoriace, ragády, mokvání a lichenifikace. (Maximum napø. pøi generalizované lichenifikaci s exkoriacemi èi mokváním ve všech sledovaných lokalitách mohlo dosáhnout celkem 24 bodù.) 45

3 Tabulka 2: Objektivní hodnocení kožního nálezu lékaøem Oblièej anebo krk Ruce Zápìstí anebo nárty Loketní anebo podkolenní ohbí Trup anebo konèetiny Generalizace Čistá kůže Suchá kůže Erytém, ztenčení Exkoriace,ragády mokvání Lichenifikace Klinické hodnocení efektu léèby lékaøem bylo provedeno po 3, 6 a 12 mìsících dle následující stupnice: 0 kùže èistá, bez ekzému; 1 ekzém v ojedinìlých solitárních ložiscích; 2 stabilizovaný ekzém ve stálých ložiscích; 3 nestabilizovaný, aktivní ekzém ve stálých ložiscích; 4 sklon ke generalizaci. Subjektivní hodnocení efektu léèby pacientem bylo provedeno po 3, 6 a 12 mìsících dle následující stupnice: 1 zhoršení prùbìhu onemocnìní; 0 prùbìh onemocnìní nezmìnìn; +1 zmírnìní potíží (svìdìní, rozsah ekzému, stabilita stavu); +2 úplné vymizení potíží. Statistické vyhodnocení: 1. Testem homogenity (χ 2 ) a dvouvýbìrovým testem bylo potvrzeno, že soubory A a B se neliší vìkem a distribucí podle pohlaví. 2. Neparametrickým testem Mann-Whitney byla hodnocena dynamika zmìn jednotlivých sledovaných parametrù v prùbìhu 12mìsíèního sledování. 3. Testem rovnobìžnosti a shody dvou regresních pøímek byly porovnány zmìny mezi soubory A a B v prùbìhu sledování Výsledky V následujících grafech jsou vyjádøeny zmìny v prùbìhu 12mìsíèního sledování obou hodnocených souborù. Subjektivní hodnocení pacientù a hodnocení prùbìhu lékaøem bylo vesmìs pøíznivé. Objektivní nález kožních zmìn se v prùbìhu pozorování lepšil nebo zùstával beze zmìn. Nebylo pozorováno zhoršení u žádného ze sledovaných pacientù. Podávané potravinové doplòky byly tolerovány velmi dobøe. Rovnìž statistické hodnocení testem, který je založen na vyhodnocení rovnobìžnosti a shody dvou regresních pøímek a nepárovým Mann-Whitney testem potvrzuje zlepšení hodnot v prùbìhu sledovaného období u všech sledovaných parametrù s výjimkou zastoupení eozinofilních granulocytù periferní krve, které se v prùbìhu sledování významnì nemìnilo. Srovnání obou souborù testem, který je založen na regresních koeficientech, prokázalo, že se sledované soubory v jednotlivých parametrech statisticky významnì neliší, to znamená, že dynamika zmìn u sledovaných souborù byla stejná. V grafech a doplòujících komentáøích jsou znázornìny sledované klinické a laboratorní parametry v prùbìhu 12mìsíèního sledování V èastosti potøeby aplikace místních kortikosteroidù (graf 1) se sledované soubory významnì lišily již pøi zahájení studie. Vzhledem k tomu, že byla pacientùm pøedávána studijní léèba náhodným výbìrem, došlo k tomu, že v souboru A byli pacienti se závažnìjším a rozsáhlejším ekzematickým postižením s potøebou místní aplikace kortikosteroidù více než 5 a ménì než 15 dnù za mìsíc (MKS 2,08) oproti kontrolnímu souboru, kde potøeba lokálních kortikosteroidù byla maximálnì do 5 dnù za mìsíc (MKS 1,0). Tento rozdíl byl statisticky velmi významný (p = 0,001). V dalším prùbìhu dochází u obou souborù k poklesu potøeby MKS hlavnì ve 3. mìsíci sledování, statistická významnost rozdílu je však menší (p = 0,004) a v dalším prùbìhu se ještì více snižuje po 6 mìsících (p = 0,02) a po 12 mìsících (p = 0,04), což znamená, že v souboru A byl pokles spotøeby místních KS výraznìjší (pokles indexu z 2,08 na 1,6 po 3 mìsících a 1,52 po 12 mìsících) oproti souboru s placebem, kde pokles byl nejvýraznìjší ve 3. mìsíci (z 1,0 na 0,69). Z tohoto pohledu by bylo možno hodnotit výsledek v souboru A jako lepší. Graf 1: Použití místních kortikosteroidù Graf 2: Zmìny hladin eozinofilních granulocytù v periferní krvi (% v diff. rozpoètu) 46

4 Pøi pohledu na graf 2 mùže pozorovat, že na poèátku sledování pøed zahájením podávání studované léèby byly hodnoty eozinofilù v obou souborech na stejné úrovni (5,88 vs. 5,62). Po 3 mìsících sledování dochází k mírnému zvýšení zastoupení eozinofilních granulocytù v periferní krvi v obou sledovaných souborech, ale v následujícím období dochází k trvalejšímu poklesu hlavnì v souboru A (z 6,91 ve 3 mìsících sledování na koneèných 4,91 po 12 mìsících) oproti kontrolnímu souboru, ve kterém naopak došlo ještì k nárùstu (z 6,08 na 7,0). Dle statistického vyhodnocení (Test Mann-Whitney) se však o statisticky významný rozdíl nejedná (p = 0,1) Hladiny hodnot celkového IgE v periferní krvi se významnì nemìnily. Z grafu 3 však mùžeme vypozorovat, že v souboru A, pøestože výchozí hladiny byly vyšší (541,6 UI/ml), v prùbìhu 12 mìsícù sledování se mìnily minimálnì (548, 540, 567 UI/ml po 3, 6, 12 mìsících). U souboru B byly výchozí hodnoty IgE ponìkud nižší (287,3 UI/ml), ale v prùbìhu prvních 6 mìsícù sledování postupnì narùstaly (ve 3 mìsících 366 UI/ml, v 6mìsících 384 UI/ml) a pokles mùžeme pozorovat až po 12 mìsících (349 UI/ml). Z tohoto pohledu se rovnìž jeví soubor A jako léèbou výraznìji ovlivnìný. Statistické vyhodnocení (Test Mann-Whitney) však neprokázalo signifikantní zmìny mezi sledovanými soubory Pøi objektivním hodnocení zmìn na kùži je opìt patrný rozdíl obou souborù již pøed zahájením sledování (graf 4). Index postižení kùže je v souboru A vyšší (10,48) oproti indexu v souboru s placebem (6,92), což však není statisticky významné (p = 0,25). V prùbìhu sledování však dochází k ústupu patologických zmìn na kùži, a to výraznìji v souboru s placebem, kdy snížení indexu postižení kùže je po 3 mìsících statisticky významné (p = 0,014) a ještì významnìjší rozdíl je patrný po 6 mìsících index postižení kùže 3,38 (p = 0,009). V tomto sledovaném parametru byly výraznì lepší výsledky statistiky významné v souboru s PLACEBEM (Neparametrický test Mann-Whitney). Nutno však poznamenat, že i v souboru A došlo k poklesu indexu postižení kùže z 10,48 na 9,46. Pøi hodnocení lékaøem ve 3 a 6 mìsících sledování bylo pozorováno (graf 5) zmírnìní intenzity a rozsahu ekzematických ložisek, které bylo mezi soubory statisticky významné ve 3 mìsících (p = 0,003) a v 6 mìsících (p = 0,018), což však bylo dáno zøejmì tím, že v souboru A byly u pacientù rozsáhlejší ekzematické zmìny (viz pøedchozí graf 4). Dle hodnocení lékaøe dochází v souboru A po 12 mìsících ještì k dalšímu zklidnìní ekzematických ložisek, kdežto v souboru s placebem jsou mírná postižení ekzémem stabilizovaná a dle hodnotícího lékaøe se již podstatnì nemìní. Výraznìjší subjektivní zlepšení udávali pacienti souboru A (graf 6). Dle testu Mann-Whitney bylo hodnocení klinického stavu pacienty ve 3 mìsících statisticky významnì lepší (p = 0,035). V 6 mìsících (p = 0,46) a ve 12 mìsících nebyl mezi pacienty sledovaných souborù pozorován statisticky významný rozdíl v hodnocení efektu léèby. K porovnání dynamiky zmìn v prùbìhu 12mìsíèního sledování mezi dvìma sledovanými soubory jsme použili Test rovnobìžnosti a shody dvou regresních pøímek (viz (tab. 3). Testy založené na regresních koeficientech prokázaly, že se sledované soubory neliší sklonem regresních pøímek pro jednotlivé parametry (tj. dynamika zmìn je stejná). Témìø ve všech sledovaných parametrech (kromì EO) byl zjištìn signifikantní posun regresních pøímek tj. dynamika zmìn probíhá na jiné úrovni. Diskuse Atopický ekzém je velmi èasté onemocnìní dìtského vìku (prevalence se v rùzných evropských zemích pohybuje mezi % a v posledních desetiletích narùstá), ale i v dospìlosti (z dìtského vìku pøetrvává do dospìlosti asi jen 25 % onemocnìní z dìtství). Jedná se o onemocnìní, Graf 3: Zmìny hladin celkových IgE v periferní krvi (UI/ml) Graf 4: Hodnocení objektivních zmìn na kùži v prùbìhu sledování Graf 5: Hodnocení prùbìhu léèby lékaøem Graf 6: Subjektivní hodnocení prùbìhu léèby pacientem 47

5 Tabulka 3: Test rovnobìžnosti a shody dvou regresních pøímek test rovnoběžnosti test shody regresní koeficienty hodnota hodnota signifikance soubor A placebo testového kritéria testového kritéria signifikance LKS 0,0543 0,0321 0,618 5,740 + EO 0,4697 0,2863 1,431 0,298 IgE 2,0170 4,0360 0,100 2,257 + L 0,0253 0,0620 0,631 4,364 + SUB 0,0467 0,1090 1,778 2,793 + OBJ 0,1048 0,4551 0,743 3,749 + LKS = lokální kortikosteroidy, EO = eozinofilní granulocyty, IgE = hladina celkových IgE protilátek v periferní krvi, L = hodnocení klinického stavu lékaøem, SUBJ = subjektivní hodnocení efektu léèby pacientem, OBJ = objektivní hodnocení kožních zmìn lékaøem Test rovnobìžnosti testuje hypotézu: regresní pøímky mají stejný sklon, liší se pouze posunutím. Test shody testuje hypotézu: regresní pøímky jsou totožné, kritická hodnota: 2,255. které je založeno geneticky (pøedpokládá se polygenní dìdiènost s autozomálnì dominantní expresí), na jeho manifestaci se však významnì podílí zevní prostøedí (potravinové alergeny, kontaktní alergeny, fyzikální a chemické dráždivé podnìty z okolního zevního prostøedí), které se uplatòuje více èi ménì na základì právì geneticky daných poruch regulace imunitních mechanismù (porucha regulace složek bunìèné imunity, poruchy v tvorbì cytokinù, zvýšený sklon k produkci IgE protilátek apod.). Na klinických projevech atopického ekzému se podílejí rovnìž zmìny v metabolismu esenciálních mastných kyselin v kùži (6). Tak jak je rùznorodá etiopatogenéza tohoto onemocnìní, tak i v léèbì jsou využívány rùzné postupy, které upøednostòují ovlivnìní nìkterého z výše uvedených etiopatogenetických mechanismù. Významný vliv má i vnitøní nervovì psychický stav pacienta (v oznaèení tohoto onemocnìní se døíve jako synonymum používaly rovnìž termíny neurodermatitis èi neurodermitis). Význam psychické a nervové složky podtrhuje i vliv psychoterapie, u které je dokumentován úèinek na stejné úrovni jako napø. pøi léèbì antihistaminiky, kromony a dehty, vìtší efekt v léèbì atopického ekzému je dokumentován jen pøi použití imunomodulaèní léèby (kortikosteroidy, transfer faktorem, hormony thymu) nebo pøi použití èínské terapie bylinnými extrakty (8,9). V tradièní èínské medicínì se používá napø. Perlilla frutescens ve formì èaje, místnì aplikovaného krému, používá se i olej z Perlilly. Pøestože mechanismus úèinku není jednoznaènì objasnìn, jsou už dílèí informace o možném imunomodulaèním pùsobení [vliv na snížení produkce TNF, snížení produkce IgE, antioxidaèní aktivita (10,11)]. Jako substituèní perorální léèba s imunomodulaèním úèinkem se zkoušely preparáty s esenciálními mastnými kyselinami, které hrají významnou roli v zánìtlivé imunopatogenezi atopického ekzému. Meta-analýza placebem kontrolovaných studií však neprokázala klinicky významný vliv na závažnost atopického ekzému (14). Pøi léèbì atopického ekzému se rovnìž pozitivnì uplaòuje perorální podávání probiotik napø. kmeny Lactobacillus. 6týdenní podávání probiotika u dìtí s atopickým ekzémem zlepšilo skóre kožních zmìn u 56 % pacientù, placebo jej zlepšilo u 15 %. Efekt probiotické léèby byl výraznìjší u pacientù s typickým laboratorním nálezem alergie (s pozitivními kožními testy a vyššími hodnotami IgE). Nebyly zaznamenány zmìny v tvorbì cytokinù IL-2,4,10 a IFN-γ (13). Psychické vlivy jsou považovány za velmi významné pro zhoršení èi zlepšení stavu alergických onemocnìní a atopického ekzému zvláštì. V rùzných renomovaných studiích, které sledují léèebný antialergický úèinek moderních léèiv, mùžeme pozorovat, že podané placebo mùže navodit vymizení nebo výrazné zlepšení pøíznakù alergického onemocnìní u % pacientù (viz dále). Mnohé pøípravky (hlavnì potravinové doplòky), které jsou propagovány jako pøípravky s pøíznivým vlivem na alergické onemocnìní, mohou mít, z tohoto pohledu, úèinek spíše placebový lépe øeèeno psychoterapeutický. Pokud se k takovému úèinku pøidá navíc i jednoznaèný pozitivní úèinek farmakologický, pak dosahujeme zlepšení u % pacientù, a v tom je nejpodstatnìjší rozdíl mezi doporuèovanou léèbou založenou na dùkazech a ostatními postupy. Ve skuteènosti je pacientovi vesmìs lhostejno, jakým mechanismem mu ten èi onen pøípravek pomùže pokud mu skuteènì pomùže. V souèasné dobì máme možnost hodnotit úèinnost pøípravkù, kterými chceme ovlivnit jakékoliv onemocnìní velice pøesnì objektivnì pomocí studií, které jsou kontrolovány placebem (na pohled i na chuś stejnì vyhlížející preparát, který však neobsahuje deklarovanou úèinnou látku). Takovouto studii jsme se pokusili uskuteènit i ke zhodnocení komplexní antialergické detoxikaèní léèby pøípravky Joalis dle pøesného postupu doporuèeného výrobcem. Narazili jsme postupnì na nìkolik problémù, které je vhodné podrobnìji diskutovat. 1. Rozdìlení aktivních preparátù a placeba se dìlo zcela náhodným výbìrem, což se pøi vyhodnocení nakonec neukázalo jako nejlepší varianta, protože v jednom souboru se sešlo (zcela náhodnì) více pacientù s lehèí formou onemocnìní a ve druhém souboru bylo více pacientù se závažnìjší formou onemocnìní. 2. Studii jsme pojali jako multicentrickou, abychom vylouèili vliv jednostranného pohledu jedním lékaøem, a navíc jsme zvolili i rùznì specializovaná pracovištì 48

6 (2 alergologové a 2 dermatologové), což se ukázalo jako pøínosné, ale až následnì jsme si uvìdomili, že laboratorní vyšetøení se provádìla v rùzných laboratoøích a nìkdy i rùznými metodami, což mohlo ovlivnit absolutní hodnoty prùmìrù v hodnocení jednotlivých laboratorních parametrù, ale zcela nemohlo mít vliv na vyhodnocení dynamiky zmìn v prùbìhu sledovaného období. 3. Zahájení studie bylo provedeno v prùbìhu èervna záøí, kdy se v prùbìhu letního období kožní ekzematické zmìny vesmìs spontánnì zmíròují vlivem lepšího provzdušnìní kùže, vlivu sluneèního záøení apod. Tuto skuteènost jsme však chtìli eliminovat srovnáním s kontrolním souborem s placebem. V tomto smìru bylo zajímavé pozorování hodnot celkového IgE v periferní krvi, které u souboru s placebem v prùbìhu letního období stoupalo (typický nárùst jako u alergikù na pyly travin v období pylové sezony). V souboru A, pøestože se jednalo o tìžší pacienty s vyšší indexem postižení kùže, byly hodnoty celkového IgE konstantní a nezaznamenali jsme vìtší výkyv (vlivem léèebného úèinku?). Rozdíly však nebyly statisticky významné. Podávání pøípravkù Joalis a èaje z Cola de Caballo a samozøejmì i placeba vedlo pacienty k vìtšímu uvìdomìní si své choroby a ke zvýšenému sledování zmìn a zøejmì i ke zvýšené péèi o ekzematickou kùži, což v rámci komplexu tohoto rituálního postupu mohlo pùsobit i významnì psychoterapeuticky. Placebový psychoterapeutický efekt je u alergických onemocnìní velmi výrazný a je dokumentován v èetných renomovaných rozsáhlých studiích. Jako pøíklad možno uvést placebem kontrolované studie se sezonní alergickou rýmou, kde léèba nejnovìjšími nosními kortikosteroidními pøípravky (mometazonem furoat) navozuje po 3 dnech léèby 37% zlepšení symptomového skóre a po 28 dnech 55% zlepšení. Pøitom i placebo navozovalo zlepšení symptomového skóre ve 21 resp.v 35 % (3). Ještì výraznìjší efekt byl pozorován pøi sledování rychlého úèinku kortikosteroidního nosního spreje (mometazon furoatu) a placeba. Do 4 hodin po aplikaci nebyly mezi obìma pøípravky statisticky významné rozdíly (pokles symptomového skóre cca o 3 body ve skupinì placeba i aktivního pøípravku). Statisticky významný rozdíl byl pozorován až po 8 hodinách, kdy pokles symptomového skóre se ve skupinì placeba ustálil na zlepšení o 2 body, kdežto v aktivnì léèené skupinì o 3,3 body (2). Podobné výsledky jsou i ve studiích s celoroèní rýmou. Mandl a spol. dokumentovali, že pøi 12týdenní léèbì lok. kortikosteroidy (mometazon furoat, fluticason propionat) došlo ke kompletnímu nebo velmi významnému vymizení klinických potíží u % pacientù, pøièemž ve skupinì s placebem došlo k tomuto excelentnímu výsledku u 36 % sledovaných (12). Rovnìž velmi významný vliv placeba potvrdil Horak, který hodnotil vliv antihistaminik (loratadinu a levocetirizinu) a placeba podaných 2 hodiny po expozici definovaného alergenu u pacientù s alergickou rýmou a zjistil, že symptomové skóre rhinitických projevù (výtok z nosu, kýchání, svìdìní) v 5bodové škále bylo zlepšeno alespoò o 20 % u 43 % pacientù s podaným placebem. Ve skupinì s aktivními léky bylo toto zlepšení u 67, resp.84 % pacientù (7). Rovnìž studie XPERT (551 pacientù s celoroèní alergickou rýmou léèeno 6 mìsícù levocetirizinem anebo placem) prokázala snížení symptomového skóre z 9 bodù na 6,3 po 1 týdnu a po 6 mìsících léèby na 4,1 u aktivnì léèené skupiny. Pøitom ve skupinì s placebem došlo ke snížení symptomového skóre z 9 bodù na 7,5 po týdnu a na 5,3 po 6 mìsících, což znamená zlepšení o % u skupiny s placebem (1). Závěr Provedli jsme dvojitì slepou, placebem kontrolovanou studii s pøípravky Joalis u pacientù s atopickém ekzémem. U všech pacientù byl pøípravek tolerován velmi dobøe, nebyly pozorovány žádné vedlejší úèinky. U aktivnì léèeného souboru i u souboru s placebem jsme mohli sledovat zlepšení klinického stavu, které bylo dokumentováno i objektivním zlepšením kožního nálezu a sníženou potøebou lokálních kortikosteroidù. Statisticky významné odchylky mezi jednotlivými soubory byly zpùsobeny hlavnì rozdílnou intenzitou postižení kùže pacientù již pøed vstupem do sledování (v souboru A byli pacienti s vìtším rozsahem ekzematických zmìn). Pøi statistickém vyhodnocení dynamiky zmìn mezi obìma soubory bylo možno zaznamenat urèité odchylné trendy, ale nebyl zjištìn statisticky významný rozdíl, což znamená, že obì sledované šarže (soubor A i placebo) pùsobily na pacienty s ekzémem stejným zpùsobem. Zlepšení subjektivního hodnocení i objektivních nálezù u sledovaných pacientù mùžeme vysvìtlit jednak tím, že v prùbìhu sledovaného období byli na své onemocnìní více soustøedìní a lépe peèovali o svou kùži a vyhýbali se negativním dráždivým podnìtùm. Rovnìž mùžeme èást efektu pøiøknout psychickému sugestivnímu efektu pøi dodržování pravidelného rituálu provádìné terapie. Nebyl však potvrzen statisticky významnìjší léèebný efekt jedné ze sledovaných šarží. Doc. MUDr. Jaromír Bystroò, CSc. Oddìlení alergologie a klinické imunologie, Olomouc jaromir.bystron@fnol.cz LITERATURA 1. Bachert C, Bousquet J, Canonica GW, Durham SR, Klimek L, Mullol J, Van Cauwenberge PB, Van Hammee G. XPERT Study Group Levocetirizine improves quality of life and reduces costs in long-term management of persistent allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2004 Oct;114(4): Berkowitz RB, Roberson S, Zora J, Capano D, Chen R, Lutz C, Harris AG. Mometasone furoate nasal spray is rapidly effective in the treatment of seasonal allergic rhinitis in an outdoor (park), acute exposure setting. Allergy Asthma Proc 1999 May-Jun;20(3): Bronsky EA, Aaronson DW, Berkowitz RB, Chervinsky P, Graft D, Kaiser HB, Moss B, Nathan RA, Pearlman DS, Ratner PH, Adelglass JM, Southern DL, van Bavel J, Hampel F, Stricker WE, Fourre JA, Cuss FM, Nolop KB. Dose ranging study of mometasone furoate (Nasonex) in seasonal allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997 Jul;79(1):

7 4. Bystroò J, Kopøiva F, Smékalová A. Joalis Analerg Bambi potravinový doplnìk pøi léèbì alergických onemocnìní. Alergie 2002;2: Bystroò J. Jsou doplòkové léèebné postupy u léèby alergie užiteèné. Alergie 2002;2: Bystroò J. Atopický ekzém. In Bystroò J: Alergie, Eds Mirago Ostrava 1997; Horak F et al. Allergy 2001; Suppl. 68: Klubal R. Atopický ekzém. In Špièák V, Panzner P: Alergologie: Koo J, Desai R. Traditional Chinese medicine in dermatology. Dermatol ther 2003;16(2): Kosuna K: Perlilla leaf extrakt as antiallergy food. New Food Industry 1993;34:30 32 (v japonštinì). 11. Kosuna K. Studies on anti-inflammatory constituens in Perlilla extracts. Fragrance J 1995;2:90 94 (v japonštinì). 12. Mandl M, Nolop K, Lutsky BN. Comparison of once daily mometasone furoate (Nasonex) and fluticasone propionate aqueous nasal sprays for the treatment of perennial rhinitis Study Group. Ann Allergy Asthma Immunol 1997 Oct;79(4): Rosenfeldt V, Benfeldt E, Nielsen SD, Michaelsen KF, Jeppesen DL, Valerius NH, Paerregaard A. Effect of probiotic Lactobacillus strains in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2003 Feb;111(2): Van Gool GJ, Zeegers MP, Thijs C. Oral Essentials fatty acid supplementation in atopic dermatitis a meta-analysis of placebo. controlled trials. Br J Dermatol 2004;150(4):