UÈENÍ A PAMÌŤ V DYNAMICKÉM SVÌTÌ: OD PERCEPCE ÈASU, PØES MOZKOVÉ STRUKTURY A BUÒKY

Transkript

1 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 2 Pøehledné èlánky UÈENÍ A PAMÌŤ V DYNAMICKÉM SVÌTÌ: OD PERCEPCE ÈASU, PØES MOZKOVÉ STRUKTURY A BUÒKY AŽ PO NEUROPSYCHIATRICKÁ ONEMOCNÌNÍ LEARNING AND MEMORY IN A DYNAMIC WORLD: FROM TIME PERCEPTION AND BRAIN STRUCTURES TO CELLS AND TO NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS ALEŠ STUCHLÍK, KAREL VALEŠ, ŠTÌPÁN KUBÍK, KAMIL VLÈEK Fyziologický ústav Akademie vìd Èeské republiky, Praha SOUHRN Prostorová navigace a pamìś je považována za souèást systému deklarativní pamìti (pamìti pro fakta a události) a je široce používána jako zvíøecí model vyšších kognitivních funkcí èlovìka. Nicménì prostorové testy obvykle zahrnují pouze statické nastavení prostøedí, a to navzdory dynamickému charakteru reálného svìta. Zvíøata, stejnì jako lidé, neustále interagují s pohybujícími se objekty, jinými subjekty nebo dokonce celými pohyblivými prostøedími (napø. pohybujícím se stádem, mìstskými eskalátory apod.). Proto navrhujeme nové prostorové testy v dynamickém prostøedí ke studiu mozkových mechanismù prostorového zpracování v pohyblivém prostøedí v kombinaci s moderními farmakologickými, neuroanatomickými a molekulárními technikami. Pøedstavíme také poznatky z neurofarmakologických studií a jejich význam pro vývoj nových terapeutických pøístupù k neuropsychiatrickým poruchám a citlivìjších screeningových testù pro postižení pamìti, myšlení a chování. Klíèová slova: pamìś, uèení, navigace, prostorová pamìś, pohybující se prostøedí, potkani, animální modely, mozek, neurogeneze, neurony SUMMARY Spatial navigation and memory is considered to a part of declarative memory system (remembering facts and events) and is widely used as animal model of human higher cognitive functions. Nonetheless, spatial test in laboratory conditions often investigate these phenomena in static settings, despite dynamic character of our world. Animals as well as humans often interact with moving objects or event moving environments (moving herd, running stairways) etc. Therefore, we design spatial tests in dynamic environments for study of brain mechanisms of such behaviors in connection with pharmacological, neuroanatomical and molecular approaches. In this minireview, we will also introduce issues from neuropsychopharmacological studies and their relevance for development of novel therapeutic interventions and development of sensitive screening test for neuropsychiatric disorders. Key words: memory, learning, navigation, spatial memory, moving environments, rats, animal models, brain, neurogenesis, neurons Stuchlík A., Valeš K., Kubík Š., Vlèek K. Uèení a pamìś v dynamickém svìtì: od percepce èasu, pøes mozkové struktury a buòky až po neuropsychiatrická onemocnìní. Psychiatrie 2014;18(2): Úvod do prostorové pamìti Prostorová navigace je souhrnem dovedností umožòujících nalezení cílového místa ve složitém prostøedí a je souèasnì jedním z projevù schopnosti vnitønì reprezentovat vnìjší prostor, tedy prostorové pamìti. Navigace potkanù je jedním z nejoblíbenìjších modelù chování pro studium neurobiologických mechanismù spojených s uèením a pamìtí, rozhodováním a dalšími vyššími kognitivními procesy (O Keefe a Nadel, 1978). Výhody prostorových úloh jsou mnohé: navigace je pøirozená pro vìtšinu druhù, což usnadòuje komparativní studie (napø. Nekováøová et al., 2013). V experimentálních bludištích lze snadno ovládat dostupné orientaèní prvky prostøedí (Blahna et al., 2011) a navigaèní testy mohou být kombinovány s inaktivacemi mozkových okruhù, elektrofyziologií nebo pokroèilými molekulárními a genetickými technikami. Kombinace tìchto pøístupù nám mùže pomoci poodhalit, jak mozek zpracovává informace a jak se toto zpracování projeví na chování živoèicha. Schopnost navigovat v prostøedí není jednolitou kognitivní dovedností, ale je možné ji rozèlenit v závislosti na strategii navigace a na mozkovém podkladì. Nejèasnìjší je dìlení na allocentrickou a egocentrickou navigaci s dobøe prostudovaným zapojením mozkových struktur. Egocentrická orientace v prostøedí a navigace je jednodušší strategií urèující pozice objektù v prostoru vzhledem k pozici subjektu a umožòující navigaci jednoduchou trasou, která je závislá pøedevším na temenním mozkovém laloku (Maguire et al., 1998) a striatu (Packard a Knowlton, 2002). Egocentrická orientace je primárnì centrována na subjekt a referenèní bod pøedstavuje 69

2 Pøehledné èlánky výchozí bod cesty. V bìžném životì by se dala egocentrická orientace pøipodobnit k navigaci ve tmì, napø., když bìhem ponìkud pikantní situace, kdy se v noci probudíme a hledáme potmì koupelnu a toaletní zaøízení, víme, že máme jít od lùžka ètyøi kroky rovnì ke dveøím a pak zahnout napø. nalevo do dveøí koupelny (ústní sdìlení MUDr. Jan Bureš, DrSc., FNAS). Dalším pøíkladem by pak mohlo být napø., když polní myš vybìhne z nory ukryté v obilí, kde nejsou dostupné vnìjší orientaèní body, a hledá potravu, když v tom se na obloze objeví dravec a myš bleskurychle zabìhne zpìt do nory bez navigace pomocí vnìjších vodítek (v blízkosti nory se samozøejmì mùžou uplatit pachové znaèky). Naproti tomu allocentrická navigace používá kognitivní mapu prostøedí obsahující vzájemné prostorové vztahy rùzných objektù, umožòuje tak plánování optimální trasy nebo zkratky a je spojená s funkcí støedního spánkového laloku, pøedevším hipokampu (O Keefe a Nadel, 1978; Burgess, 2002). Typickým pøíkladem je navigace ve vodním bludišti, kdy zvíøe vypouštìné z rùzných pseudonáhodných míst na periferii bazénku hledá skrytý ostrùvek, který je ukrytý pod hladinou, a jeho polohu lze urèit pouze pomocí prostorových vztahù vzhledem k okolním orientaèním bodùm v místnosti (Morris et al., 1981). Tato úloha je skuteènì závislá na hipokampální formaci a strukturách støedního spánkového laloku. Allocentrická navigace, díky potøebì flexibilního použití velkého množství informací, je považována za zvíøecí model lidské deklarativní pamìti (Eichenbaum, 2001) nebo odlišnou dílèí složku deklarativní pamìti (Morris 2013). Je samozøejmì nabíledni, že v reálných situacích se oba typy navigace mohou pøekrývat, èi se uplatòovat spoleènì. V dynamických prostøedích se zvíøata a lidé èasto dostávají do kontaktu s pohybujícími se objekty nebo dokonce celými pohyblivými prostøedími. Prostorová navigace, a to zejména v takovýchto dynamických prostøedích, zahrnuje vnímání èasu (tzv. intervalové èasování (Buhusi a Meck, 2005), což mùže vést k tvorbì èasovacích strategií a jejich kombinací s percepcí prostoru (Klement et al., 2010). Obecnì se v navigaci v dynamických prostøedích uplatòuje více procesù. Kromì reprezentace skrytých cílù (Morris, 1981, 1984), rozpoznání pozice objektù v nepøístupném prostoru (Klement et al., 2010; Levèík et al., 2013, 2014), prùbìžné aktualizace mìnící se informace (Morris a Frey, 1997; Telenský et al., 2009; Telenský et al. 2011, Svoboda et al., 2012) jsou zásadní i behaviorální flexibilita (Burghardt et al., 2012; Lobellová et al., 2013; Hatalová et al., v tisku) a kognitivní koordinace více informaèních tokù (Wesierska et al., 2005; Kubik a Fenton, 2005; Kubík et al., 2006). Dohromady tyto procesy tvoøí vysoce flexibilní a úèelný systém prostorového chování na základì vnitøní reprezentace prostøedí ve formì tzv. kognitivní mapy (Tolman, 1948). Hipokampus, pøilehlé struktury a jejich role v prostorové pamìti Hipokampus je fylogeneticky stará mozková kùra, tzv. archikortex. Je propojen v širší funkèní síś sestávající z hippocampus proper (Cornu Ammonis, CA1-4), gyrus dentatus (angl. dentate gyrus; DG) a subikulárního komplexu (Amaral a Witter, 1989). Klasické zapojení hipokampu je popisováno jako tzv. trisynaptická smyèka, kdy z entorhinální kùry pøichází cestou perforující dráhy vysoce pøedzpracovaná informace z asociaèních oblastí neokortexu do DG, odkud je vedena cestou mechových vláken do oblasti CA3, PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 2 obsahující autoasociativní síś s velkým poètem rekurentních spojù, prostøednictvím tzv. Schafferových kolaterál do oblasti CA1. Zcela zásadní pro funkci hipokampu jsou také cholinergní a GABAergní projekce z mediálního septa. Hlavní výstupní strukturou hipokampální formace je právì subikulum (Amaral a Witter, 1989). Zcela recentní publikace poukázala na význam dosud ponìkud opomíjené oblasti CA2 v sociálním chování (Hitti a Siegebaum, 2014). Spolu s okolními oblastmi kùry, pøedevším entorhinální, perirhinální a postrhinální kùry, je celý systém èasto, zejména v klinické literatuøe, oznaèován jako komplex mediálního spánkového laloku (medial temporal lobe; MTL, Eichenbaum, 2001). Úloha hipokampu v pamìti je oceòována pøedevším od popisu pøípadu pacienta Henry Gustava Molaisona (dnes již zesnulý slavný HM patient ), který utrpìl hlubokou anterográdní amnézii deklarativní, pøedevším epizodické pamìti, po neurochirurgické resekci velké èásti mediálního spánkového laloku vèetnì hipokampu provedené terapeuticky pro farmakorezistentní temporální epilepsii (Scoville a Milner, 1957). Specifická teorie funkce hipokampu navrhuje, že tato struktura se souvisejícími oblastmi je kromì epizodické pamìti sídlem také allocentrické kognitivní mapy prostøedí, zvláštì užiteèné pøi navigaci mapou (Tolman, 1948; O Keefe a Nadel, 1978). Tento inspirativní koncept hipokampu dlouho poskytoval hlavní rámec výzkumu této struktury u zvíøat, ale také bylo prokázáno, že hipokampus hraje klíèovou roli v úzkosti (zejména jeho ventrální èást; Bannerman et al., 2004; Kheirbek et al., 2013), v organizaci více proudù informací (kognitivní koordinace; Wesierska et al., 2005) a v kognitivní flexibilitì (Burghardt et al., 2012). Hipokampus je také velmi dùležitý pro rozpoznání pozice v prostoru i pøi pouze pasivním pohybu (Klement et al., 2005) a pro rozpoznání polohy objektù v nepøístupném prostøedí (Levèík et al., 2013 a,b). Nedávno bylo navrženo, že hipokampus by mohl hrát roli spíše v prostorové volbì (èi akci) než prostorové znalosti (Bannerman et al., 2012), což významnì podtrhuje roli neokortexu. Neokortikální oblasti, prostorovì specifické buòky a jejich možné role Nìkolik neokortikálních oblastí propojených s hipokampem se úèastní prostorové navigace, vèetnì napø. retrospleniální kùry. Retrospleniální kùra (angl. retrosplenial cortex; RSC) tvoøí jakési funkèní rozhraní mezi hipokampem a neokortikálními asociaèními oblastmi a mùže hrát roli v integraci egocentrických a allocentrických proudù informace (Byrne et al., 2007). Narušení RSC zhoršuje navigaci v úloze disociovaných rámcù (aktivní vyhýbání se místu na Kolotoèové arénì viz níže; Wesierska et al., 2009), což ukazuje na její roli v kognitivní koordinaci. Další oblastí zapojenou do navigace a prostorové pamìti je zadní parietální kùra, která je zodpovìdná pøedevším za egocentrické zpracování (Whitlock et al., 2012, ale viz Svoboda et al., 2008). Poškození zadní parietální kùry u èlovìka se projevuje tzv. syndromem opomíjení (angl. neglect), kdy postižený nevnímá èást vizuálního prostoru okolo sebe. Význam entorhinální kùry je tøeba rovnìž zdùraznit vzhledem k tomu, že poskytuje hlavní excitaèní a informaèní vstup do gyrus dentatus, je tedy vstupní branou do hipokampu, a kromì toho obsahuje tzv. møížkové buòky (viz další odstavec), které pravdìpodobnì reprezentují metriku okolního prostøedí. Dùležité je, že neurony v rámci širší limbické sítì u hlodavcù vykazují rùzné typy prostorové aktivity. Pyramidové 70

3 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 2 neurony v hipokampu se chovají jako buòky místa (angl. place cells), tj. významnì zvyšují vzruchovou aktivitu, pokud se subjekt nachází v definované a omezené èásti prostoru oznaèovaného anglickým termínem aktivní pole (angl. firing field) (O Keefe a Dostrovsky, 1971). Ostatní funkènì specializované bunìèné typy jsou buòky smìru hlavy (angl. head direction cells; Taube et al., 1990) v subikulu, RSC a pøedním thalamu, møížkové buòky (angl. grid cells) v mediální entorhinální kùøe (Fyhn et al., 2004; Hafting et al., 2005) a buòky se smíšenými preferencemi na smìr hlavy a zároveò polohu. Buòky smìru hlavy reagují, když zvíøe natoèí hlavu v urèitém smìru nezávisle na poloze v bludišti, zatímco møížkové buòky vytváøejí vzruchy na mnoha místech, která pravidelné pokrývají celý prostor hexagonální møížkou. Jiné typy bunìk reagují na prostorové hranice (angl. border cells; Solstad et al., 2008) nebo na kombinace prostorových promìnných, jako je místo, smìr hlavy a rychlost pohybu (Cho a Sharp, 2001). Neurogeneze v dospìlém hipokampu Zásadní je také, že hipokampus, konkrétnì DG, je jedním ze dvou míst neurogeneze (tedy tvorby nových nervových bunìk) v dospìlém mozku (Altman a Das, 1965). Role novì zrozených neuronù jsou pøedmìtem kontroverzí, nìkteré teorie zdùrazòují usnadnìní separace podobných vzorcù, tj. oddìlení pøekrývajících se vzorù v hipokampálních vstupech a tudíž i rùzných behaviorálních kontextech (Sahay et al., 2011; Nakashiba et al., 2012) a zabránìní rušení nových vzpomínek starými (tzv. prevence interference; Wiskott et al., 2006; Winocur et al., 2011). Dùležité je také poznamenat, že novì zrozené neurony se v dospìlosti rodí i v subventrikulární zónì bazální èásti mozkové komory, odkud cestují prostøednictvím tzv. rostrálního migraèního proudu do èichového laloku. Opìt velmi recentní studie prokázala také, že nové neurony se v dospìlosti u lidí rodí a diferencují ve striatu (Ernst et al., 2014) V poslední dobì byla jejich role pøeformulována na zvýšení pamìśového rozlišení (ANGL. memory resolution), kdy spolupráce mezi novì narozenými, hyper-excitabilním buòkami kódujícími subtilní zmìny, a staršími neurony, které kódují výrazné rysy prostøedí, zvyšuje množství informací a detailù zakódovaných v mozkových reprezentacích (Aimone et al., 2011). Nedávno byla také prokázána klíèová role neurogeneze v dospìlosti pro udržení kognitivní flexibility, a to za použití rotující arény a blokády neurogeneze (Burghardt et al., 2012). Pøes všechny dosavadní pokroky zùstávají role novì zrozených neuronù v hipokampu z vìtší èásti nepopsané. Navigace v oddìlených referenèních rámcích Reálný svìt, ve kterém žijeme, èasto obsahuje více referenèních rámcù, jakýchsi souøadnicových soustav, ve kterých mùžeme urèit svoji polohu (napø. jedeme-li v autì, existuje rámec okolní krajiny a rámec interiéru našeho vozu a to je jen velmi triviální pøíklad). Lidé stejnì jako zvíøata èelí dennì také masivnímu proudu stimulù (informací), a to jak relevantních, tak irelevantních. Schopnost koordinovat mnohoèetné vztažné rámce a spravovat víceèetné proudy informace je pro pøežití zcela zásadní, ale vyžaduje nároènou výpoèetní kapacitu mozku. Vìtšina studií zabývajících se prostorovou orientací jako modelem deklarativní pamìti kupodivu dynamiku Pøehledné èlánky svìta nabere pøíliš v potaz a navigace studuje èasto ve statickém uspoøádání èi po jednorázové zmìnì prostøedí, aèkoliv existují i výjimky, kdy je cílem studia i dynamický aspekt. V naší laboratoøi byla zhruba pøed 15 lety vyvinuta úloha vyhýbání se místu (Bures et al., 1997; Fenton et al., 1998; Cimadevilla et al., 2000, 2001) na aparátu, jemuž dnes øíkáme Kolotoè (Petrasek et al., 2014; Stuchlik et al., 2012, 2013). V aktivní verzi této úlohy (active place avoidance) je na kruhové rotující arénì vymezen sektor, jenž je stabilní v souøadnicovém systému místnosti a jemuž se potkani mají za úkol vyhýbat. V arénì tak existují dva referenèní rámce (rámec okolní místnosti a rámec povrchu arény), mezi kterými je permanentnì vytváøen konflikt kontinuálních rotací arény. Zvíøe tak musí rozdìlit stimuly z prostøedí do koherentních rámcù a vybrat rámec místnosti jako relevantní pro navigaci (neboś právì v nìm je definován zakázaný sektor). Právì tento management mnohoèetných proudù informace oznaèujeme jako kognitivní koordinaci (Wesierska et al., 2005; Kubik et al., 2005). Tato funkce kromì úèasti prefrontálních exekutivních oblastí (Phillips a Silverstein, 2003) kriticky závisí na hipokampu, protože je významnì narušena inaktivací byś jen jednoho hipokampu (unilaterálnì) mikroinjekcí tetrodotoxinu (TTX), blokátoru sodíkových kanálù zodpovìdných za šíøení vzruchù (Cimadevilla et al., 2001). Další studie ukázaly, že kognitivní koordinace je distinktní funkcí hipokampu, behaviorálnì oddìlitelnou od jeho funkce reprezentace prostoru (Kubik et al., 2005). Studie Malgorzaty Wesierské a kolegù pak ukázala, že unilaterální blokáda hipokampu narušuje navigaci v Kolotoèi pouze tehdy, jsou-li pøítomny dva disociované rámce. Pokud je jeden rámec potlaèen napø. provádìním experimentu ve tmì a definováním sektoru na rotující arénì, deficit se neprojeví (Wesierska et al., 2005). Kubík a kolegové pak zjistili, že tato schopnost segregace prostorových rámcù je také pomìrnì selektivnì narušena v animálním modelu schizofrenie vyvolaném dizocilpinem (MK-801), blokátorem NMDA podtypu glutamátových receptorù (Kubík, v tisku). Toto zjištìní velmi pìknì odpovídá konceptu narušení kognitivní koordinace u schizofrenních pacientù (Phillips a Silverstein, 2003). Tím, že se tento koncept podaøilo pomocí Kolotoèe namodelovat v experimentu, bude patrnì v budoucnu možné v tomto modelu hledat léèiva, která by kompenzovala kognitivní deficity u schizofrenie. Nutno podotknout, že kognitivní pøíznaky onemocnìní schizofrenního okruhu patøí k nejobtížnìji léèitelným symptomùm u této nemoci (Young et al., 2012). Úloha aktivního vyhýbání se místu pøedstavuje tedy cenný model navigace v pohyblivém svìtì, a proto byla pøes své relativní mládí využita v øadì neuroanatomických, farmakologických, behaviorálních, neurogenetických a dalších studií (Czeh et al., 2001; Stuchlík et al., 2004; Stuchlík a Valeš 2005; Valeš a Stuchlík, 2005; Kubik a Fenton, 2005; Kubik et al., 2006; Stuchlík et al., 2007; Stuchlík a Valeš, 2008; Stuchlik et al., 2007; Stuchlík et al., 2008; Petrásek a Stuchlík, 2009; Stuchlik a Vales, 2009; Valeš et al., 2010; Stuchlík et al., 2012; Entlerová et al., 2013; Lobellova et al., 2013; Zemanova et al., 2013; Burghardt et al., 2012; Zhou et al., 2013; Pastalkova et al., 2006; Carr et al., 2011; Abdel Baki et al., 2009). Schizofrenní onemocnìní a animální modely Schizofrenie je chronické, heterogenní a devastující onemocnìní, které postihuje asi 1 % svìtové populace a je pøítomné ve všech kulturách. Je to jedna z nejzávažnìjších 71

4 Pøehledné èlánky neuropsychiatrických poruch s obrovským lidským, medicínským a socioekonomickým dopadem a nezøídka vede k plné invaliditì. Její pøíznaky jsou obvykle oznaèeny jako pozitivní (halucinace, bludy, dezorganizace) a negativní (sociální stažení, anhedonie, snížení psychomotorického tempa). Schizofrenie je také charakterizována kognitivním deficitem. Kognitivní deficit byl døíve považován spíše za sekundární fenomén (a je pravdou, že i první generace antipsychotik sama o sobì má významné kognitivní nežádoucí úèinky), avšak nyní je vnímán jako primární a patrnì nejstabilnìjší pøíznak choroby. Je pøítomen, ještì než se nemoc plnì rozvine, stejnì jako v remisi a také u nejbližších pøíbuzných pacientù se schizofrenií, takže pøedstavuje endofenotyp (definovaný symptom s vazbou na genetický podklad a je pøítomný i u animálních modelù nemoci). Kognitivní deficit u schizofrenie zasahuje více domén, a to napø. psychomotorické funkce, slovní plynulost, sensorimotorické zpracování (propulzní inhibici úlekové reakce; Bubeníková et al., 2005), pozornost, dlouhodobou pamìś, exekutivní funkce a kognitivní koordinaci (Phillips a Silverstein, 2003). Obzvláštì robustním endofenotypem schizofrenie je deficit pracovní pamìti (Keefe a Harvey, 2012). Animální modely nemocí mozku (Jones et al., 2011) jsou neocenitelným nástrojem pøi studiu neuropatologických mechanismù tìchto chorob, jakož i potenciálních nových terapií (Peleg-Raibstein et al., 2012). Zvíøecí modely schizofrenie se pohybují od farmakologických manipulací (akutních nebo chronických; pøehled viz Jones et al., 2011) pøes neurovývojové, imunologické a další (Wilson a Terry, 2010) a širokou škálu genetických modelù (je tøeba poznamenat, že velmi rùznorodé genetické mutace jsou interpretovány jako endofenotypy schizofrenie (napø. Willi et al., 2010; pøehled viz O Tuathaigh et al., 2012). Tyto modely jsou obvykle hodnoceny z hlediska validit: Fenomenologická validita odráží podobnost zmìn chování, konstrukèní validita zdùrazòuje spoleèné nebo podobné etiologické faktory nebo nervový substrát zmìn. Prediktivní validita hodnotí vypovídací hodnotu modelu ve vztahu k samotné nemoci (nejèastìji a ponìkud zjednodušenì vyjadøuje citlivost modelu na léky používané jako terapeutika u lidí; Ellenbroek a Cools, 1990; Bubenikova-Valesova et al., 2008). Kognitivní deficity v animálním modelu schizofrenie vyvolaném MK-801 Podání psychotomimetické experimentální substance MK-801 (èili dizocilpinu) potkanùm èi myším vytváøí typické chování zmìny analogické k vybraným symptomùm schizofrenie. Navíc, MK-801 a další non-kompetitivní, ale i kompetitivní antagonisté NMDA receptorù mohou vyvolat akutní psychózu u zdravých lidí a zhoršit pøíznaky u pacientù se schizofrenií (Newcomer a Krystal, 2011). To podporuje fenomenologickou validitu tìchto hypoglutamátergních modelù. Model s využitím MK-801 je založen na hypoglutamátergní hypotéze schizofrenie. Ta pøedpokládá, že dysregulace glutamátergní neurotransmise je zásadním faktorem onemocnìní. V souèasnosti se klade dùraz i na neurovývojový aspekt (neurovývojová hypotéza) a objevují se chronické a ontogenetické hypoglutamátergní modely. Akutní podání MK-801 zpùsobuje dávkovì závislou hyperlokomoci (vyšší dávky), sociální deficit (nízké dávky; Rung et al., 2005), stereotypní chování a celkové ochuzení behaviorálního repertoáru (Nilsson et al., 2001). Hyperlokomoce v modelech je ponìkud odvážnì považována za analogii PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 2 pozitivních symptomù u lidí; tato analogie je založena na zvýšené dopaminové aktivitì v mesolimbických oblastech. Zásadní zjištìní je také, že MK-801 vytváøí reprodukovatelný kognitivní deficit a splòuje kritéria pro tzv. cognition impairer (van der Staay et al., 2011). Narušuje pasivní vyhýbání se (inhibitory avoidance), navigaci v Morrisovì vodním bludišti (MWM) a rozpoznávání objektù (object recognition). Naše výsledky nashromáždìné za témìø 10 let naznaèují, že dávka pro akutní indukci kognitivního deficitu u potkanù Long-Evans z chovné kolonie Fyziologického ústavu v Praze se pohybuje mezi 0,08 a 0,15 mg/kg (v závislosti na kognitivní nároènosti úlohy), a je velmi blízko k prahové dávce pro hyperlokomoci. Stuchlík et al. (2004) porovnávali úèinek MK-801 (0,1 a 0,2 mg/kg) na výkon potkanù v referenèní verzi MWM a aktivním vyhýbání se místu na Kolotoèi. Nižší dávka (0,1 mg/kg), narušila uèení v MWM, vyšší dávka (0,2 mg/kg) pak vážnì narušila chování a motorické funkce. V této dávce nebyli potkani v MWM schopni najít únikovou platformu v šedesátisekundovém limitu ani v jednom pøípadì. Neschopnost navigace a hyperlokomoce byly patrné také v aktivním vyhýbání se místu, ale pouze u vyšší dávky. Navazující studie (Stuchlík a Valeš, 2005) zkoumala úèinky dvou dávek MK-801 v Kolotoèovém bludišti s pøedtrénováním. Nižší dávka (0,15 mg/kg) ovlivnila pouze osvojení vyhýbání se v novém prostøedí, vyšší dávka (0,20 mg/kg) také narušila vybavení, avšak opìt s výraznou hyperlokomocí. Dávkovì závislostní studie, která zkoumala vliv MK-801 (0,05 0,15 mg/kg) na kognitivní flexibilitu, prokázala úèinky i u nízkých dávek (0,08 a 0,1 mg/kg) na pøeuèení (reversal) jak na Kolotoèi, tak v MWM (Lobellova et al., 2013). Nejvyšší dávka (0,15 mg/kg) také narušila plavání na viditelnou platformu, což prokázal spíše nespecifický psychotomimetický deficit nežli selektivní narušení pamìśové stopy. V další studii došlo také k narušení prostorové pracovní pamìti ve speciální modifikaci Kolotoèového bludištì (Dockery a Wesierska, 2010; Dockery et al., 2011) vlivem této látky (Zemanova et al., 2013). Prediktivní validitu tohoto akutního modelu ovìøila studie Bubeníkové-Valešové a kolegù (2008) deficit vyvolaný nízkou dávkou MK-801 (0,1 mg/kg) byl významnì zmírnìn prostøednictvím atypického antipsychotika risperidonu a také ritanserinu, antagonisty 5-HT2A/2C receptorù. Naproti tomu klasické antipsychotikum haloperidol neovlivnilo kognitivní deficit, ale významnì potlaèilo hyperlokomoci, což dobøe odpovídá úèinnosti haloperidolu na pozitivní pøíznaky (viz výše). Valeš et al. (2010) zkoumali modulaci glutamátergního pøenosu ligandy metabotropních glutamátových receptorù (mglur) s cílem hledání nových terapeutických možností pro schizofrenii. Látky stimulující mglur5, jako ACPD, DFB atd., prokázaly pøíznivý vliv, zatímco agonisté mglur2/3 nikoliv. To ukazuje, že mglur pøedstavují slibný léèebný cíl (pøehled viz Herman et al., 2012). Podobným zpùsobem došlo k selektivnímu zmírnìní deficitu vyvolaného MK-801 pomocí 3-alfa-5-beta-pregnanolon glutamátu, patentovaného neuroprotektivního a prokognitivního steroidního derivátu pùsobícího jako use-dependentní antagonista NMDA receptorù (Rambousek et al., 2011; Vales et al., 2012). Obsedantnì-kompulzivní porucha (OCD) a její animální model OCD je chronická a èásteènì dìdièná porucha chování. Její celoživotní prevalence se odhaduje na 1 3 % (Stein, 2002). 72

5 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 2 OCD se vyznaèuje opakujícími se dotìrnými myšlenkami (obsesemi) a opakujícími se ritualizovanými vzorci chování nazývanými kompulze, které èasto snižují úzkost vyvolanou obsesí (Stein, 2002). OCD zasahuje pacienta na nejcitlivìjších místech (myšlení, pohnutky, jednání, úzkost), negativnì ovlivòuje kvalitu života a mùže dokonce zcela ovládat život postižených pacientù, kdy obsese a kompulze zabírají podstatnou èást dne. Kromì toho znaèná èást pacientù nereaguje na zavedené léèebné pøístupy. První volbou léèby OCD jsou selektivní inhibitory zpìtného vychytávání serotoninu (SSRI) a kognitivnì-behaviorální terapie (KBT). V nìkterých pøípadech je také používáno tricyklické antidepresivum klomipramin. Patofyziologie OCD je stále neznámá a onemocnìní je, podobnì jako schizofrenie, relativnì heterogenní, pøedevším z hlediska obsesí a kompulzí. S rozvojem nemoci bývá spojována dysfunkce fronto-striatálních obvodù vèetnì orbitofronto-striato-thalamického systému. Novì byla tato teorie rozšíøena o dorsolaterální prefronto-striatální systém spolu s parietální kùrou, což pøedstavuje podstatné rozšíøení navrhovaného OCD-obvodu (Menzies et al., 2008; Kopøivová et al., 2009). Významné a robustní zmìny jsou také nalézány v pøední cingulární kùøe (ACC), což je oblast mj. zodpovìdná za detekci chyby, a spekuluje se, že by v pøípadì OCD mohla hrát roli u pacienty èasto zmiòovaného pocitu, že nìco není v poøádku, který mùže pøedstavovat jakýsi spouštìè pøíznakù. A skuteènì existuje teorie pojímající OCD jako poruchu tzv. systému bezpeènostní motivace (security motivation systém, Woody a Szechtman, 2011), kdy po vykonání behaviorální akce nedojde v nervovém systému k dostateèné zpìtné vazbì, která by normálnì tuto aktivitu ukonèila (Hinds et al., 2012). Neurochemické abnormality u OCD se týkají více neurotransmiterových/receptorových systémù (serotonergního, dopaminergního, glutamátergního). OCD byla tradiènì spojována se serotoninem, pøedevším díky pozitivní léèebné odpovìdi øady pacientù na selektivní inhibitory zpìtného vychytávání serotoninu (SSRI) a klomipramin. Nìkteré dùkazy poukázaly na roli dopaminu (Szechtman et al., 1994), což mùže souviset i s pozitivním léèebným úèinkem atypických neuroleptik u nìkterých pacientù. Další práce ukazuje na zmìnu v neuropøenašeèových systémech vèetnì dopaminu v této mozkové oblasti (Olver et al., 2010). V souèasnosti rozvíjíme animální model obsedantnì-kompulzivní poruchy (OCD) pomocí senzitizace D2-like dopaminových receptorù quinpirolem. Quinpirolový model OCD je založen na opakovaném systémovém podávání látky, zpravidla jednou za dva až tøi dny. Celkový poèet injekcí je (Szechtman et al., 1994). Potkani po senzitizaci quinpirolem vykazují typické zmìny v chování v testu otevøeného pole s vloženými objekty. Tyto zmìny (nezávisle na lokomoci) splòují pìt behaviorálních kritérií definovaných pro kompulzivní chování v odborné literatuøe (Szechtman et al., 1994). Motorické rituály, jež se u zvíøat objevují po senzitizaci quinpirolem, se skuteènì do znaèné míry podobají pøíznakùm OCD (Szechtman et al., 1994). Zvíøata po aplikaci quinpirolu vykazují zaujetí pro nìkolik vybraných objektù a opakovanì se k nim vracejí. Za zmínku stojí, že nìkteré behaviorální zmìny, napø. hyperlokomoce, jsou pozorovány již po akutním podání quinpirolu (Stuchlik et al., 2007). Kompulzivní chování senzitizovaných zvíøat je závislé na prostøedí èi kontextu, stejnì jako je tomu u pacientù s OCD. Zvíøe si v tomto modelu zpravidla vybere jedno místo jako takzvanou homebase, tedy domácí základnu, odkud navštìvuje dalších nìkolik míst na arénì a vždy se vrací zpìt. Klomipramin Pøehledné èlánky (tricyklické antidepresivum úèinné u OCD) je schopen zvrátit zmìny v chování v tomto modelu, což podporuje prediktivní validitu modelu (Szechtman et al., 1994). Za zmínku stojí, že citlivost tohoto animálního modelu k selektivním inhibitorùm zpìtného vychytávání serotoninu (SSRI) jakožto lékùm první volby u OCD nebyla dosud stanovena. V nedávné studii jsme v naší laboratoøi popsali také výrazný deficit kognitivní flexibility v bludišti Kolotoè u tohoto modelu (Hatalova et al., 2014). Poruchy prostorové navigace u Alzheimerovy choroby, mírné kognitivní poruchy a jiných mozkových poruch Dalším smìrem výzkumu v naší laboratoøi jsou zmìny prostorové orientace u pacientù s kognitivním poškozením, a to pøedevším díky Alzheimerovì chorobì (AD), schizofrenii a temporální epilepsii. AD je neurodegenerativní onemocnìní, které postihuje nejdøíve a nejvíce struktury støedního spánkového laloku, pøedevším hipokampus a gyrus parahippocampalis. Poškození epizodické pamìti je jejím nejvíce charakteristickým znakem, nicménì typické a dobøe popsané jsou i poruchy prostorové pamìti v reálném prostoru, jako napøíklad v nemocnièní hale. Lidská obdoba Morrisova vodního bludištì, tzv. Blue Velvet Arena (BVA), je v naší laboratoøi již dlouhou dobu používána pro odlišení deficitu v allocentrické a egocentrické navigaci. V úloze skrytého cíle, provádìné v BVA, je úkolem subjektu najít neviditelný cíl na podlaze arény, a to buï pomocí dvou orientaèních bodù (allocentrický test), nebo pomocí vlastní pozice subjektu na okraji arény (egocentrický test). U skupiny pacientù s AD jsme pomocí tohoto testu zjistili deficit v allocentrické, ale ne egocentrické navigaci, a to spolu s deficitem v zapamatování poøadí nìkolika míst v jiném testu (Kalova et al., 2005). V jiné studii jsme zaznamenali postižení prostorové navigace v BVA u pacientù s mírnou kognitivní poruchou (mild cognitive impairment, MCI) s izolovaným pamìśovým postižením, pravdìpodobnì kvùli jejich pamìśovému deficitu. Jejich navigaèní postižení bylo omezeno pouze na allocentrickou navigaci (Hort et al., 2007). Tato specifiènost naznaèuje, že rozhodujícím faktorem, který ovlivnil úspìšnost pacientù, byla pamìś pro prostorové uspoøádání spíše než porucha visuo-prostorových percepèních funkcí, které byly zapotøebí v obou èástech testu. Postižení allocentrické prostorové navigace bylo nalezeno také u pacientù s hipokampálním podtypem pamìśové MCI (Laczó et al., 2009) a také u ApoE 4-pozitivních pacientù s pamìśovou MCI, kteøí mají vyšší pravdìpodobnost dalšího vývoje AD (Laczó et al., 2011). Silná korelace mezi úspìšností v allocentrické navigaci v BVA a objemem pravého hipokampu byla nalezena u MCI a AD pacientù za použití MRI volumetrie (Nedelska et al., 2012). Tento vztah ukazuje roli pravého hipokampu v prostorové navigaci a souvisí pravdìpodobnì s atrofií hipokampu spojenou s vývojem AD. Dùležité je, že tato závislost mezi objemem pravého hipokampu a úspìšností navigace byla pozorována také v poèítaèové 2D analogii Morrisova vodního bludištì, která by pro svoji snadnou použitelnost mohla být vhodná jako klinický diagnostický test pro AD, a snad i v kognitivní remediaci. Soubìžnì provádíme také testy ve virtuální realitì (VR), a to jak u potkanù, tak u lidí. Umožòují studovat prostorovou kognici nezávisle na pohybu a usnadnit napø. srovnání mezi hlodavci a primáty (Klement a Bureš, 2000; Pastalkova et al., 2003; Nekováøová et al., 2006a, 2006b; Klement et al., 73

6 Pøehledné èlánky 2010). Tyto testy ukázaly hipokampální závislost rozpoznání polohy objektu v nepøístupném prostoru (Levèík et al., 2013) a byly také validovány pomocí farmakologické intervence prazosinem, antagonistou alfa1-noradrenergních receptorù (Levèík et al., 2013). Rovnìž byly tyto testy provedeny u nonhumánních primátù (opic Macaca mulata) a lidí (Nekováøová et al., 2006c, 2009, 2013; pøehled viz Klement et al., 2008). Virtuální testy mají významné výhody: podnìty, naèasování a jiné faktory experimentálního designu lze snadno nastavit, jejich výsledky mohou být pøímo srovnány mezi rùznými druhy zvíøat a také lidmi a kognitivní komponenty mohou být studovány s minimálními požadavky na pohyb (lokomoci), který mùže pøedstavovat v navigaèních úlohách komplikující faktor (Stuchlík et al., 2008). Kromì toho by mohly být tyto testy využity i v elektrofyziologických studiích. Závìr Laboratoø neurofyziologie pamìti Fyziologického ústavu AV ÈR má dlouhodobý zájem o uèení a pamìś se zamìøením na prostorovou navigaci jako model deklarativní pamìti, a to jak ve zdravém mozku, tak u patologických stavù a jejich modelù. Základní vìtev výzkumu se zamìøuje na neuronální a neurochemický substrát navigace v dynamickém prostøedí a pomocí dat z modelù onemocnìní u zvíøat má tento výzkum velký potenciál i pro pochopení mechanismù PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 2 kognitivních postižení u onemocnìní nervové soustavy, vývoj nových léèiv a také efektivních diagnostických nástrojù pro vèasnou detekci patologických zmìn u lidských subjektù, popø. i neurorehabilitaci a kognitivní remediaci. Podìkování Tato práce byla podpoøena grantem MŠMT LH14053 a GAÈR S, projektem AV ÈR M a dále projektem IGA MZ ÈR NT Institucionální podpora byla poskytnuta z RVO: Podìkování patøí prof. Pavlu Marešovi a anonymnímu oponentovi za cenné pøipomínky k rukopisu. Dìkujeme rovnìž všem studentùm a technickému personálu laboratoøe za jejich obrovskou podporu a pomoc. Díky patøí také všem spolupracovníkùm z Fyziologického ústavu, Psychiatrického centra Praha, Lékaøských fakult a Pøírodovìdecké fakulty UK a mnoha dalším vèetnì zahranièních partnerù. doc. RNDr. Aleš Stuchlík, PhD. Fyziologický ústav AV ÈR, v.v.i. Vídeòská Praha 4 stuchlik@biomed.cas.cz Do redakce pøišlo: K publikaci pøijato: LITERATURA Abdel Baki SG, Kao HY, Kelemen E, Fenton AA, Bergold PJ. A hierarchy of neurobehavioral tasks discriminates between mild and moderate brain injury in rats. Brain Res 2009; 1280: Aimone JB, Deng W, Gage FH. Resolving new memories. A critical look at the dentate gyrus, adult neurogenesis, and pattern separation. Neuron 2011; 70: Altman J, Das GD. Autoradiographic and histological evidence of postnatal hippocampal neurogenesis in rats. J Comp Neurol 1965; 124: Amaral DG, Witter MP. The tree-dimensional organization of the hippocampal formation: A review of anatomical data. Neuroscience 1989; 31: Bannerman DM, Bus T, Taylor A, Sanderson DJ, Schwarz I, Jensen V, Hvalby Ø, Rawlins JN, Seeburg PH, Sprengel R. Dissecting spatial knowledge from spatial choice by hippocampal NMDA receptor deletion. Nat Neurosci 2012; 15: Blahna K, Svoboda J, Telensky P, Klement D. Inertial stimuli generated by arena rotation are important for acquisition of the active place avoidance task. Behav Brain Res 2011; 216: Bubenikova V, Votava M, Horacek J, Palenicek T, Dockery C. The effect of Zotepine, Risperidone, Clozapine and Olanzapine on MK-801-disrupted sensorimotor gating. Pharmacol Biochem Behav 2005; 80: Bubenikova-Valesova V, Stuchlik A, Svoboda J, Bures J, Vales K. Risperidone and Ritanserin but not Haloperidol block effect of Dizocilpine on the active allothetic place avoidance task. Proc Natl Acad Sci Usa 2008; 105: Buhusi CV, Meck WH. What makes us tick? Functional and neural mechanisms of interval timing. Nat Rev Neurosci 2005; 6: Bures J, Fenton AA, Kaminsky Y, Zinyuk L. Place cells and place navigation. Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94: Burgess N. The Hippocampus, space and viewpoints in episodic memory Quart. J. Exp. Psychol A, Burghardt NS, Park EH, Hen R, Fenton AA. Adult-born hippocampal neurons promote cognitive flexibility in mice. Hippocampus 2012; 22: Byrne P, Becker S, Burgess N. Remembering the past and imagining the future: A neural model of spatial memory and imagery. Psychol Rev 2007; 114: Carr ZJ, Torjman MC, Manu K, Dy G, Goldberg ME. Spatial memory using active allothetic place avoidance in adult rats after isoflurane anesthesia: a potential model for postoperative cognitive dysfunction. J Neurosurg Anesthesiol 2011; 23: Cimadevilla JM, Fenton AA, Bures J. Functional inactivation of dorsal hippocampus impairs active place avoidance in rats. Neurosci Lett. 2000; 285: Cimadevilla JM, Wesierska M, Fenton AA, Bures J. Inactivating one hippocampus impairs avoidance of a stable room-defined place during dissociation of arena cues from room cues by rotation of the arena. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: Czéh B, Stuchlik A, Wesierska M, Cimadevilla JM, Pokorný J, Seress L, Bures J. Effect of neonatal dentate gyrus lesion on allothetic and idiothetic navigation in rats. Neurobiol Learn Mem 2001; 75(2): Dockery CA, Wesierska MJ. A spatial paradigm, the allothetic place avoidance alternation task, for testing visuospatial working memory and skill learning in rats. J Neurosci Methods 2010; 191: Dockery CA, Liebetanz D, Birbaumer N, Malinowska M, Wesierska MJ. Cumulative benefits of frontal transcranial direct current stimulation on visuospatial working memory training and skill learning in rats. Neurobiol Learn Mem 2011; 96: Eichenbaum H. The hippocampus and declarative memory: cognitive mechanisms and neural codes. Behav Brain Res 2001; 127(1-2): Ellenbroek BA, Cools AR. Animal models with construct validity for schizophrenia. Behav Pharmacol 1990; 1: Entlerova M, Lobellova V, Hatalova H, Zemanova A, Vales K, Stuchlik A. Comparison of long-evans and wistar rats in sensitivity to central cholinergic blockade with scopolamine in two spatial tasks: an active place avoidance and the morris water maze. Physiol Behav 2013; 120c: Ernst A, Alkass K, Bernard S, Salehpour M, Perl S, Tisdale J, Possnert G, Druid H, Frisén J. Neurogenesis in the striatum of the adult human brain. Cell. 2014;156(5): Fenton AA, Wesierska M, Kaminsky Y, Bures J. Both here and there: simultaneous expression of autonomous spatial memories in rats. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95: Fyhn M, Molden S, Witter MP, Moser EI, Moser MB. Spatial representation in the entorhinal cortex. Science 2004; 305:

7 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 2 Pøehledné èlánky Hafting T, Fyhn M, Molden S, Moser MB, Moser EJ. Microstructure of a spatial map in the entorhinal cortex. Nature 2005; 436: Hatalova H, Radostova D. Pistikova A, Vales K and Stuchlik A. Spatial reversal learning in chronically sensitized rats and in undrugged sensitized rats with dopamine D2-like receptor agonist quinpirole Front. Behav. Neurosci doi: /fnbeh Herman EJ1, Bubser M, Conn PJ, Jones CK. Metabotropic glutamate receptors for new treatments in schizophrenia. Handb Exp Pharmacol. 2012;(213): doi: / _11. Hinds AL, Woody EZ, Van Ameringen M, Schmidt LA, Szechtman H. When too much is not enough: obsessive-compulsive disorder as a pathology of stopping, rather than starting. PLoS One 2012;7(1):e Hitti FL, Siegelbaum SA. The hippocampal CA2 region is essential for social memory. Nature Apr 3;508(7494): Hort J, Laczo J, Vyhnalek M, Bojar M, Bures J, Vlcek K. Spatial navigation deficit in amnestic mild cognitive impairment. Proc. Natl. Acad. Sci. Usa 2007; 104: Cho J, Sharp PE. Head direction, place, and movement correlates for cells in the rat retrosplenial cortex. Behav Neurosci 2001; 115: Jones CA, Watson DJ, Fone KC. Animal models of schizophrenia. Br J Pharmacol 2011; 164(4): Kalova E, Vlcek K, Jarolimova E, Bures J. Allothetic orientation and sequential ordering of places is impaired in early stages of Alzheimer s disease: corresponding results in real space tests and computer tests. Behav Brain Res 2005; 159: Keefe RS, Harvey PD. Cognitive impairment in schizophrenia. Handb Exp Pharmacol 2012; 213: Kheirberk MA, Drew LJ, Burghardt NS, Costantini DO, Tannenholz L, Ahmari SE, Zeng H, Fenton AA, Hen R. Differential control of learning and anxiety along the dorsoventral axis of the dentate gyrus. Neuron 2013; 77(5): Klement D, Blahna K, Nekovarova T. Novel behavioral tasks for studying spatial cognition in rats. Physiol Res 2008; 57(3): Klement D, Bures J. Place recognition monitored by location driven operant responding during passive transport of the rat over a circular trajectory. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97(6): Klement D, Levcik D, Duskova L, Nekovarova T. Spatial task for rats testing position recognition of an object displayed on a computer screen. Behav Brain Res 2010; 207(2): Klement D, Pastalkova E, Fenton AA. Tetrodotoxin infusions into the dorsal hippocampus block non-locomotor place recognition. Hippocampus 2005; 15(4): Koprivová J, Horácek J, Tintera J, Prasko J, Raszka M, Ibrahim I, Höschl C. Medial frontal and dorsal cortical morphometric abnormalities are related to obsessive-compulsive disorder. Neurosci Lett. 2009; 464: Kubík S, Buchtová H, Valeš K, and Stuchlík A. MK-801 Impairs Cognitive Coordination on a Rotating Arena (Carousel) and Contextual Specificity of Hippocampal Immediate-Early Gene Expression in a Rat Model of Psychosis. Front Behav Neurosci Mar 12;8:75. doi: /fnbeh Kubík S, Fenton AA. Behavioral evidence that segregation and representation are dissociable hippocampal functions. J Neurosci 2005; 25: Kubík S, Stuchlík A, Fenton AA. Evidence for hippocampal role in place avoidance other than merely memory storage. Physiol Res 2006; 55: Laczo J, Andel R, Vlcek K, Matoska V, Vyhnalek M, Tolar M, Bojar M, Hort J. Spatial navigation and apoe in amnestic mild cognitive impairment. Neurodegener 2011; 8: Laczo J, Vlcek K, Vyhnalek M, Vajnerova O, Ort M, Holmerova I, Tolar M, Andel R, Bojar M, Hort J. Spatial navigation testing discriminates two types of amnestic mild cognitive impairment. Behav Brain Res 2009; 202: Laczo J, Vlcek K, Vyhnalek M, Vajnerova O, Ort M, Holmerova I, Tolar M, Andel R, Bojar M, Hort J. Spatial navigation testing discriminates two types of amnestic mild cognitive impairment. Behav Brain Res 2009; 202: Levcik D, Nekovarova T, Stuchlik A Klement D. Rats use hippocampus to recognize positions of objects located in an inaccessible space. Hippocampus 2013; 23(2): Levcik D, Stuchlik A, Klement D. Effect of block of 1-Adrenoceptors on overall motor activity but not on spatial cognition in the object-position recognition task. Physiol Res 2013; 62: Lobellova V, Entlerova M, Svojanovska B, Hatalova H, Prokopova I, Petrasek T, Vales K, Kubik S, Fajnerova I, Stuchlik A. Two learning tasks provide evidence for disrupted behavioural flexibility in an animal model of schizophrenia-like behaviour induced by acute MK-801: A dose-response study. Behav Brain Res 2013; 246: Maguire EA, Burgess N, Donnett JG, Frackowiak RS, Frith CD, O Keefe J. Knowing where and getting there: a human navigation. Network.Science 1998; 280(5365): Menzies L, Chamberlain SR, Laird AR, Thelen SM, Sahakian BJ, Bullmore ET. Integrating evidence from neuroimaging and neuropsychological studies of obsessive-compulsive disorder: The orbitofronto-striatal model revisited. Neurosci Biobehav Rev 2008; 32: Morris, RGM. Spatial localization does not require presence of local cues. Learn Mot 1981; 260: Morris R. Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat. J Neurosci Methods 1984; 11(1): Morris R. Neurobiology of learning and memory. Dw Pfaff (Ed.) 2013; Neuroscience in the 21st century. Morris RG, Frey U. Hippocampal synaptic plasticity: role in spatial learning or the automatic recording of attended experience? Philos Trans Royal Soc Lond B Biol Sci 1997; 352(1360): Nakashiba T, Cushman JD, Pelkey KA, Renaudineau S, Buhl DL, MchughTJ, Rodriguez Barrera V, Chittajallu R, Iwamoto KS, Mcbain CJ, Fanselow MS, Tonegawa S. Young dentate granule cells mediate pattern separation, whereas old granule cells facilitate pattern completion. Cell 2012; 149(1): Nedelska Z, Andel R, Laczo J, Vlcek K, Horinek D, Lisy J, Sheardova K, Bures J, Hort J. Spatial navigation impairment is proportional to right hippocampal volume. Proc Natl Acad Sci Usa 2012; 109: Nekovarova T, Klement D. Rat s operant behavior can be controlled by the configuration of objects in an animated scene displayed on a computer screen. Physiol Res 2006; 55(1): Nekovarova T, Nedvidek J, Bures J. Spatial choices of macaque monkeys based on abstract visual information. Behav Brain Res 2006; 174: Nekovarova T, Nedvidek J, Bures J. Spatial choices of rats based on abstract visual information: pattern- or configuration-discrimination? Behav Brain Res 2006; 172: Nekovarova T, Nedvidek J, Klement D, Bures J. Spatial decisions and cognitive strategies of monkeys and humans based on abstract spatial stimuli in rotation test. Proc Natl Acad Sci Usa 2009; 106(36): Nekovarova T, Nedvidek J, Klement D, Rokyta R, Bures J. Mental transformations of spatial stimuli in humans and in monkeys: rotation vs. translocation. Behav Brain Res 2013; 240: Newcomer JW, Krystal JH. NMDA receptor regulation of memory and behavior in humans. Hippocampus 2011; 11(5): Nilsson M, Waters S, Waters N, Carlsson A, Carsson ML. A behavioural pattern analysis of hypoglutamatergic mice--effects of four different antipsychotic agents. J Neural Transm 2001; 108(10): O Keefe J, Dostrovsky J. The hippocampus as a spatial map. preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Res 1971; 34(1): O Keefe J, Nadel L. Hippocampus as a cognitive map. London, 1978; Clarendon Press. O Tuathaigh CM, Desbonnet L, Waddington JL. Mutant mouse models in evaluating novel approaches to antipsychotic treatment. Handb Exp Pharmacol 2012; 213: Olver JS, O Keefe G, Jones GR, Burrows GD, Tochon-Danguy HJ, Ackermann U, Scott AM, Norman TR. Dopamine D(1) receptor binding in the anterior cingulate cortex of patients with obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res 2010; 183: Packard MG, Knowlton BJ. Learning and memory functions of the basal ganglia. Annu Rev Neurosci 2002; 25: Pastalkova E, Kelemen E, Bures J. Operant behavior canbetriggered by the position of the ratrelative to objectsrotating on aninaccessible platform. Proc Natl Acad Sci Usa 2003; 100(4):

8 Pøehledné èlánky PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 2 Pastalkova E, Serrano P, Pinkhasova D, Wallace E, Fenton AA, Sacktor TC. Storage of spatial information by the maintenance mechanism of LTP. Science 2006, 313: Peleg-Raibsten D, Feldon J, Meyer U. Behavioral animal models of antipsychotic drug actions. Handb Exp Pharmacol 2012; 212: Petrasek T, Prokopova I, Bahnik S, Schonig K, Berger S, Vales K, Tews B, Schwab ME, Bartsch D, Stuchlik A. Nogo-A downregulation impairs place avoidance in the Carousel maze but not spatial memory in the Morris water maze. Neurobiol Learn Mem 2013;107: Petrásek T, Stuchlík A. Serotonin-depleted rats are capable of learning in active place avoidance, a spatial task requiring cognitive coordination. Physiol Res 2009; 58(2): Phillips WA, Silverstein SM. Convergence of biological and psychological perspectives on cognitive coordination in schizophrenia. Behav Brain Sci 2003; 26: Rambousek L, Bubenikova-Valesova V, Kacer P, Syslova K, Kenney J, Holulbova K, Najmanova V, Zach P, Svoboda J, Stuchlik A, Chodounska H, Kapras V, Adamusova E, Borovska J, Vyklicky L, Vales K. Cellular and behavioural effects of a new steroidal inhibitor of the N-Methyl-D-Aspartate receptor 3 5 -Pregnanolone Glutamate. Neuropharmacology 2011; 61(1-2): Rung JP, Carlsson A, Rydén Markinhuhta K, Carlsson ML. (+)-MK-801 induced social withdrawal in rats; a model for negative symptoms of schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29: Sahay A, Scobie KN, Hill AS, O Carroll CM, Kheirbek MA, Burghardt NS, Fenton AA, Dranovsky A, Hen R. Increasing adult hippocampal neurogenesis is sufficient to improve pattern separation. Nature 2011; 472(7344): Scoville WB, Milner B. Loss of recent memory after bilateral hippocampal lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1957; 20(1): Solstad T, Boccara CN, Kropff E, Moser MB, Moser EI. Representation of geometric borders in the entorhinal cortex. Science 2008; 322: Stein DJ: Obsessive-compulsive disorder. Lancet 2008; 360: Stein DJ. Obsessive-compulsive disorder. Lancet Aug 3;360(9330): Stuchlik A, Petrasek T, Hatalová H, Rambousek L, Nekovarova T, Vales K. Behavioral tests for evaluation of information processing and cognitive deficits in rodent animal models of neuropsychiatric disorders. In: Burne THJ (ed). Schizophrenia In The 21st Century Rijeka, Intech Stuchlik A, Petrasek T, Prokopova I, Holubova K, Hatalova H, Vales K, Kubik S, Dockery C, Wesierska M. Place avoidance tasks as tools in the behavioral neuroscience of learning and memory. Physiol Res 2013; 62(Suppl1): S1-S19. Stuchlik A, Rezacova L, Vales K, Bubenikova V, Kubik S. Application of a novel active allothetic place avoidance task (AAPA) in testing a pharmacological model of psychosis in rats: Comparison with the morris water maze. Neurosci Lett 2004; 366: Stuchlik A, Vales K. Systemic administration of MK-801, a non-competitive NMDA-receptor antagonist, elicits a behavioural deficit of rats in the active allothetic place avoidance (AAPA) task irrespectively of their intact spatial pretraining. Behav Brain Res 2005; 159: Stuchlik A, Rehakova L, Rambousek L, Svoboda J, Vales K. Manipulation of D2 receptors with Quinpirole and Sulpiride affects locomotor activity before spatial behavior of rats in an active place avoidance task. Neurosci Res 2007; 58(2): Stuchlik A, Rehakova L, Telensky P, Vales K. Morris water maze learning in Long-Evans rats is differentially affected by blockade of D1-like and D2-like dopamine receptors. Neurosci Lett 2007; 422(3): Stuchlik A, Petrasek T, Vales K. Dopamine D2 receptors and Alpha1- adrenoceptors synergistically modulate locomotion and behavior of rats in a place avoidance task. Behav Brain Res 2008; 189(1): Stuchlik A, Vales K. Role of Alpha1- and Alpha2-adrenoceptors in the regulation of locomotion and spatial behavior in the active place avoidance task: a dose-response study. Neurosci Lett 2008; 433(3): Stuchlik A, Vales K. Baclofen dose-dependently disrupts learning in a place avoidance task requiring cognitive coordination. Physiol Behav 2009; 97(3-4): Svoboda J, Telensky P, Blahna K, Zach P, Bures J, Stuchlik A. Lesion of posterior parietal cortex in rats does not disrupt place avoidance based on either distal or proximal orienting cues. Neurosci Lett 2008; 445(1): Svoboda J, Telenský P, Blahna K, Bureš J, Stuchlík A. Comparison of male and female rats in avoidance of a moving object: more thigmotaxis, hypolocomotion and fear-like reactions in females. Physiol Res 2012; 61: Szechtman H, Culver K, Eilam D. Role of dopamine systems in obsessivecompulsive disorder (OCD): implications from a novel psychostimulantinduced animal model. Pol J Pharmacol 1991; 51(1): Szechtman H, Talangbayan H, Canaran G, Dai H, Eilam D. Dynamics of behavioral sensitization induced by the dopamine agonist Quinpirole and a proposed central energy control mechanism. Psychopharmacology 1994; 115: Taube JS, Muller RU, Ranck JB Jr. Head-direction cells recorded from the postsubiculum in freely moving rats. i. description and quantitative analysis. J Neurosci 1990; 10(2): Telensky P, Svoboda J, Pastalkova E, Blahna K, Bures J, Stuchlik A. Enemy avoidance task: a novel behavioral paradigm for assessing spatial avoidance of a moving subject. J Neurosci Methods 2009; 180: Telensky P, Svoboda J, Blahna K, Bures J, Kubik S, Stuchlik A. Functional inactivation of the rat hippocampus disrupts avoidance of a moving object. Proc Natl Acad Sci Usa 2011; 108(13): Tolman EC. Cognitive maps in rats and men. Psychological Rev 1948; 5(4): Vales K, Stuchlik A. Central muscarinic blockade interferes with retrieval and reacquisition of active allothetic place avoidance despite spatial pretraining. Behav Brain Res 2005; 161(2): Vales K, Svoboda J, Benkovicova K, Bubenikova-Valesova V, Stuchlik A. The difference in effect of Mglu2/3 and Mglu5 receptor agonists on cognitive impairment induced by MK-801. Eur J Pharmacol 2010; 639(1-3): Vales K, Rambousek L, Holubova K, Svododa J Bubenikova-Valesova V, Chodounska H, Vyklicky L, Stuchlik A pregnanolone glutamate, a use-dependent NMDA antagonist, reversed spatial learning deficit in an animal model of schizophrenia. Behav Brain Res 2012; 235(1): Vales K, Svoboda J, Benkovicova K, Bubenikova-Valesova V, Stuchlik A. The difference in effect of Mglu2/3 and Mglu5 receptor agonists on cognitive impairment induced by MK-801. Eur J Pharmacol 2010; 639(1-3): van Der Staay FJ, Rutten K, Erb C, Blokland A. Effects Of The Cognition Impairer MK-801 on learning and memory in mice and rats. Behav Brain Res 2011; 220(1): Wesierska M, Adamska I, Malinowska M. Retrosplenial cortex lesion affected segregation of spatial information in place avoidance task in the rat. Neurobiol Learn Mem 2009; 91(1): Wesierska M, Dockery C, Fenton AA. Beyond memory, navigation, and inhibition: behavioral evidence for hippocampus-dependent cognitive coordination in the rat. J Neurosci 2005; 25(9): Whitlock JR, Pfuhl G, Dagslott N, Moser MB, Moser EI. Functional split between parietal and entorhinal cortices in the rat. Neuron 2012; 73(4): Willi R, Weinmann O, Winter C, Klein J, Sohr R, Schnell L, Yee Bl, Feldon J, Schwab Me. Constitutive genetic deletion of the growth regulator Nogo-a induces schizophrenia-related endophenotypes. J Neurosci 2010; 30(2): Wilson C, Terry AV Jr. Neurodevelopmental animal models of schizophrenia: role in novel drug discovery and development. Clin Schizophr Relat Psychoses 2010; 4(2): Winocur G Becker S, Luu P, Rosenqweig SW. Adult hippocampal neurogenesis and memory interference. Behav Brain Res 2011; 227(2): Wiskott L, Rasch MJ, Kempermann G. A functional hypothesis for adult hippocampal neurogenesis: avoidance of catastrophic interference in the dentate gyrus. Hippocampus 2006; 16(3): Woody EZ, Szechtman H. Adaptation to potential threat: the evolution, neurobiology, and psychopathology of the security motivation system. Neurosci Biobehav Rev 2011; 35: Young JW, Amitai N, Geyer MA. Behavioral animal models to assess procognitive treatments for schizophrenia. Handb Exp Pharmacol 2012; 213: Zemanova A, Stankova A, Lobellova V, Svoboda J, Vales K, Vlcek K, Kubik S, Fajnerova I, Stuchlik A. Visuospatial working memory is impaired in an animal model of schizophrenia induced by acute MK-801: an effect of pretraining. Pharmacol Biochem Behav 2013; 106: Zhou J, Zhuang J, Li J, Ooi E, Bloom J, Poon C, Lax D, Rosenbaum DM, Barone FC. Long-term post-stroke changes include myelin loss, specific deficits in sensory and motor behaviors and complex cognitive impairment detected using active place avoidance. PLoS One 2013; 8(3):e