Antifosfolipidové protilátky a antifosfolipidový syndrom v porodnictví

Transkript

1 Antifosfolipidové protilátky a antifosfolipidový syndrom v porodnictví A. Buliková, I. Crha Souhrn: Antifosfolipidové protilátky, tj. lupus antikoagulanty a antikardiolipinové protilátky jsou spojeny s porodnickými komplikacemi. Smrt plodu, opakované samovolné potraty, preeklampsie a insuficience placenty patří mezi porodnická kritéria antifosfolipidového syndromu. Autoři shrnují možné mechanizmy, jimiž antifosfolipidové protilátky vedou k těmto příhodám, klinické manifestace u matek a plodů a konečně i léčebné možnosti u těchto případů. Klíčová slova: antifosfolipidové protilátky antifosfolipidový syndrom těhotenství opakované samovolné potraty Summary: Antiphospholipid antibodies i.e. lupus antikoagulants and anticardiolipin antibodies, are associated with obstetric complications. Foetal death, recurrent spontaneous abortions, pre-eklampsia and placental insufficiency represent the obstetric criteria of the antiphospholipid syndrome. Authors summarised proposed mechanisms by which antiphospolipid antibodies cause these events, clinical manifestations in mothers and foetus and finally treatment options in these cases. Key words: antiphospholipid antibodies antiphospolipid syndrome pregnancy recurrent spontaneous abortions Úvod Antifosfolipidové protilátky (APA) jsou velmi heterogenní skupinou protilátek (synonyma: protilátky antifosfo proteinové, protilátky fosfolipid dependentní nebo z pohledu jejich působení protilátky proti plazmatickým proteinům vázajícím fosfolipidy). Obecně je tato skupina většinou spojena se získaným trombofilním stavem. Tyto protilátky můžeme dále dělit různým způsobem např. na auto a aloprotilátky či protilátky indukované léky, případně na primárně resp. sekundárně se vyskytující (nejčastěji u revmatických onemocnění, u nádorových procesů, ale i v rámci bakteriálních či virových infekcí). Nejúčelnější se zdá být dělení podle metody detekce [1]. Jako lupus antikoagulans (LA) nazýváme heterogenní skupinu protilátek, které ovlivňují fosfolipid dependentní koagulační reakce in vitro. Mezi LA můžeme rozlišovat dvě velké skupiny inhibitorů, a to podle antigenního cíle, proti němuž je daná protilátka namířena: protilátky proti b 2 glykoproteinu I podle použité diagnostické metody lze tento typ protilátek prokázat u % LA protilátky proti protrombinu opět v závislosti na použité metodě jsou prokazatelné u % LA Toto rozdělení má i klinický dopad, neboť LA namířené proti b 2 glykoproteinu I mají významnější asociaci s trombotickými stavy nežli protilátky antiprotrombinové. Jinou možností detekce protilátek závislých na fosfolipidu je ELISA, podle použitého antigenu pak zjištěné protilátky nazýváme jako antikardiolipinové (v detekční soustavě je použit kardiolipin), antifosfolipidové (v detekční soustavě je použita směs fosfolipidů) nebo anti b 2 glykoprotein I ové (jako antigen použit b 2 glykoprotein I) atd. Cílovými antigeny těchto protilátek jsou makromolekulární struktury vázané na negativně nabité, většinou fosfolipidové povrchy. Je však nutno říci, že tato místa zásahu antifosfolipidových protilátek jsou velmi heterogenní a jejich stručný přehled s možnými mechanizmy působení je shrnut rámcově v tab. 1. Působení antifosfolipidových protilátek je jedním z nejčastějších získaných trombofilních stavů. Tab. 1. Možné mechanizmy působení fosfolipid dependentních protilátek. b 2 glykoprotein I Antiprotrombin/ Antitrombin Antiprotein C Antiprotein S Antifosfolipáza A 2 Antitrombomodulin Antiheparan-sulfát cévní stěny Antianexin V Tento patofyziologický přehled uvádí jen některé z možných mechanizmů působení zejména na koagulační kaskádu. Nicméně četné účinky se předpokládají a nebo byly potvrzeny na úrovni buněk nebo krevních elementů (monocyty, endotelie, trombocyty). Přítomnost antifosfolipidových protilátek může být asociována s celou řadou klinických projevů, z nichž k nejvýznamnějším patří opakovaná předčasně ukončená těhotenství a trombózy. V tomto případě hovoříme o antifosfolipidovém syndromu (APS). Historie antifosfolipidového syndromu První případ antikoagulans popsal v r Beaumont [2]. Souvislost mezi antifosfolipidovými protilátkami a spontánními aborty naznačila Nilssonová se svými spolupracovníky [3,4] a v roce 1980 Soulier a Boff definovali triádu opakované spontánní aborty, tromboembolické příhody a cirkulující antikoagulans jako Soulier Boffův syn- Inhibice aktivace PC, inhibice inaktivace FVa a FVIIIa cestou APC/PS, inhibice aktivace fibrinolýzy komplexem FXII/PK, inhibice aktivace AT mediované heparan-sulfátem, potenciace aktivace trombocytů, potenciace tvorby FXa na trombocytech, snížení volného PS cestou inhibice interakce b 2 glykoprotein I a C4 vázající protein Vazba na trombinem aktivované destičky, inhibice uvolnění prostacyklinu pod vlivem trombinu, inhibice aktivace PC Inhibice aktivace proteinu C, inhibice inaktivace FVa a FVIIIa cestou APC/PS Inhibice inaktivace FVa a FVIIIa cestou APC/PS Inhibice produkce prostacyklinu z endoteliálních buněk Inhibice aktivace PC Inhibice aktivace AT mediované heparan sulfátem Ovlivnění funkce placentárního antikoagulačního proteinu 1 (= anexinu V) tvorbou komplexů, blokádou nebo odstraněním anexinu V z jeho přirozených míst v placentě PC protein C, PS protein S, F faktor, APC aktivovaný protein C, AT antitrombin, PK prekalikrein 6

2 drom [5]. V roce 1985 se pak vynořil i termín antifosfolipidový syndrom s definováním klinických a laboratorních kritérií potřebných pro diagnózu [6]. Definice antifosfolipidového sydromu doznala v průběhu let několik revizí. Poslední diagnostické schéma vzešlo z workshopu, který navazoval na 8. mezinárodní sympozium o antifosfolipidových protilátkách v Sapporu v roce Kritéria definitivní diagnózy podle mezinárodního konsenzu shrnuje tab. 2 [7]. Patogeneze předčasného ukončení těhotenství v případě pozitivních APA APA jsou nepochybně vázány s trombotickými projevy a dále těhotenství samo o sobě je ač fyziologickým, tak nepochybně trombofilním stavem. Proto Branch nazývá graviditu speciální šancí na klinickou manifestaci nemocných s APA. Přepokládá, že nejdůležitější anatomické změny vznikají v děložních spirálních artériích lůžka placenty [8]. Novější práce [9] zdůrazňují časnou poruchu placentace v průběhu sekundární invaze trofoblastu a negativní ovlivnění intertrofoblastické fúze. Mechanizmů, jimiž antifosfolipidové protilátky mohou vést k nepříznivému ovlivnění probíhající gravidity, byla však popsána celá řada [10]. Patří sem např. mechanizmus apoptózy vazbou na fosfatidylserin na aktivovaných nebo apoptotických buňkách (destičkách, endoteliích, buňkách trofoblastu nebo jiných), b 2 glykoprotein I (a tím i APA) slouží jako součást normálního mechanizmu, jímž je indukována apoptóza, nebo jímž jsou apoptotické buňky odstraňovány. Alternativně může vazba antifosfolipidových protilátek cestou b 2 glykoproteinu I vést k aktivaci endoteliálních buněk nebo destiček, a tím indukovat vznik trombózy. Předčasná cévní okluze v placentě, vzniklá primárním postižením endotelia (tj. proliferací endoteliálních buněk) a/nebo trombózou, vede k narušení normálního průtoku placentou a může být příčinou předčasného ukončení gravidity. Protilátky proti fosfatidylserinu mohou negativně působit na diferenciaci trofoblastu včetně formace syncytia. APA mohou reverzibilně blokovat sekreci gonadotropinu či mohou zasahovat do aktivity anexinu V (placentárního antikoagulačního proteinu I) tvorbou komplexů, blokádou a nebo odstraněním anexinu V z jeho přirozených míst v placentě. Na experimentálních modelech bylo dokumentováno, že APA indukují resorpci myšího fétu. Zkřížená reaktivita APA s fosfolipidy vilózního trofoblastu může být příčinou destrukce trofoblastu cytologicky mateřskými imunitními efektorovými buňkami. APA třídy G zvyšují produkci Tab. 2. Klinická klasifikace APS podle International Consensus Statement (Workshop říjen 1998). Klinická kritéria trombózy poruchy těhotenství Laboratorní kritéria ACLA lupus antikoagulans tromboxanu v tkáňových kulturách vytvořených z lidských placentárních explantátů. Tímto mechanizmem mohou zřejmě APA také redukovat průtok placentou. Interleukin 3 (IL 3) je důležitý pro udržení normálního průběhu těhotenství, zřejmě proto, že působí jako růstový faktor pro trofoblast. Snížená sérová hladina IL 3 byla opakovaně prokázána u nemocných s APA, ale i v jiných případech opakovaných ztrát plodu. Navíc je třeba brát v úvahu, že mnoho autoimunitních procesů může být spojeno se ztrátou plodu autoimunitní postižení štítnice, diabetes mellitus, SLE a jiné, a jak orgánově specifické tak i neorgánové protilátky mohou samy o sobě, nebo jen preexistující porucha imunitního systému, být přímo zodpovědné za ztrátu plodu. Navíc sám proběhlý samovolný potrat má za následek rozsáhlé poškození tkání a u imunologicky senzitivních jedinců dochází k senzibilizaci imunitního systému matky fetoplacentárními antigeny. Tak sporadický potrat bez vztahu k APS může potencovat tvorbu APA a výsledkem může být budoucí ztráta plodu již v rámci APS. Komplikace těhotenství v případě APA 1. Maternální komplikace příznaky jedna a více arteriální a/nebo venózní trombóza trombóza malých cév v jakékoli tkáni či orgánu prokázaná jasně klinicky, dopplerem nebo histopatologicky (v tomto případě bez známek zánětu cévy) tři a více nevysvětlitelných následných samovolných potratů před 10. týdnem gestace s vyloučením anatomických, genetických nebo hormonálních příčin jedno nebo více nevysvětlitelných odúmrtí morfologicky normálního plodu v 10. a vyšším týdnu gravidity s tím, že morfologie plodu byla dokumentována ultrasonograficky nebo přímým vyšetřením plodu jeden nebo více předčasných narození morfologicky zdravého novorozence ve 34. týdnu či dříve, spojeném s těžkou preeklampsií nebo těžkou insuficiencí placenty nálezy IgG a/nebo IgM izotypu jsou přítomny ve středním nebo vysokém titru, prokázány 2- a vícekrát v odstupu 6 a více týdnů, jsou vyšetřeny standardizovaným typem ELISA pro průkaz b 2 glykoprotein I závislých ACLA protilátek prokázán dva a vícekrát v odstupu 6 a více týdnů detekce je provedena dle doporučení SSC Subcomittee pro lupus antikoagulans/fosfolipidově závislých protilátek v následujících krocích: průkaz prodloužení fosdolipidově závislého screeningového testu nedochází ke korekci normální plazmou chudou na destičky zkrácení nebo korekce testu po přidání nadbytku fosfolipidů vyloučení jiných poruch krevního srážení (především inhibitor FVIII a heparin) Jistá diagnóza APS je v případě naplnění 1 klinického a 1 laboratorního kritéria. Kategorie možného nebo pravděpodobného APS nebyly definitivně ustanoveny. U žen s APA častěji vzniká těhotenská toxemie resp. preeklampsie (až 18 %), zejména v případech primárního antifosfolipidového syndromu. Popisována je i chorea gravidarum. Část klinických příznaků, které byly dříve asociovány s APA, se dnes přisuzují dříve často používané léčbě kortikoidy zvláště těhotenská hypertenze a předčasný odtok plodové vody (PROM). V souvislosti s APA je popisována vyšší incidence HELLP syndromu (hemolysis, elevated liver enzyme, low platelets). Poměrně vzácnou komplikací je postpartum cardiopulomonary syndrome [11]. Vzniká u žen s APA typicky den po porodu. Je charakterizován febrilními špičkami, pleuritickou bolestí na hrudi, dyspnoí a pleurálními výpotky, skvrnitými plicními infiltráty, kardiomyopatií a komorovou arytmií. Většinou však tato pestrá symptomatologie odeznívá spontánně bez potřeby terapeutického zásahu. Vyšší incidence arteriálních a venózních trombóz v průběhu gravidity a puerperia byla také opakovaně dokumentována, i když ne ve všech sledováních jednoznačně potvrzena [12]. Běžným nálezem je trombocytopenie, obvykle ne příliš závažná, s počtem destiček mezi /l. K vzácnějším komplikacím gravidity patří další projevy antifosfolipidového syndromu, jako jsou livedo reticularis, autoimunitní hemolytická anémie, postižení srdečních chlopní (Liman Sacks like), klinický obraz napodobující sclerosis multiplex, plicní hypertenze, postižení ledvin, eventuelně ka- 7

3 Tab. 3. Doporučení léčby těhotných žen s antifosfolipidovými protilátkami - Lockshin Charakteristika pacientek Vysoký titr ACLA primipara multipara, živě narozené dítě multipara, 1 potrat < 15. týden multipara, potrat > 15. týden bez jiného vysvětlení a/nebo > 1 Nízký titr ACLA primipara multipara, žádné potraty multipara, 1 potrat < 15. týden multipara, potrat po 15. týdnu bez jiného vysvětlení a/nebo > 1 multipara, v předchozí graviditě preeklampsie, IUGR, hypertenze nebo onemocnění ledvin tastrofický antifosfolipidový syndrom s vaskulárním okluzivním postižením v četných orgánových systémech. Otázkou, která ve vztahu komplikace těhotenství ze strany matky a pozitivních APA není dosud definitivně vyřešena, je problematika primární infertility a eventuelně selhání in vitro fertilizace (IVF). Některé studie dokládají vyšší incidenci APA v těchto situacích, jiné naopak nepotvrdily žádné rozdíly mezi APA pozitivními a APA negativními ženami na konečný výhled eventuelní gravidity [13]. Stejně tak jen ojedinělé zprávy spekulují o možnosti vyšší incidence trombózy v průběhu IVF či ovariálního hyperstimulačního syndromu. Každopádně rutinní testování žen podstupujících IVF na přítomnost APA není jednoznačně doporučeno [14]. Doporučená léčba ASA 81mg/D, nebo bez léčby a ASA v případě rozvoje lehké trombocytopenie (> /l)* dtto ASA ASA před koncepcí, UFH 5000j 2 denně s.c. po průkazu srdeční činnosti plodu, do konce těhotenství bez terapie bez terapie ASA ASA před koncepcí, UFH 5000j 2krát denně s.c. po průkazu ozev plodu, do konce těhotenství ASA po ukončení 1. trimestru * u trombocytopenie < /l i.v. imunoglobulin a/nebo prednison IUGR intrauterine growth retardation, ASA kyselina acetylosalicylová, UFH nefrakcionovaný heparin 2. Neonatální komplikace a) předčasné ukončení těhotenství S ohledem na APA a jejich možný vliv na ukončení těhotenství se jeví jako výhodné rozlišení na fázi pre embryonální (5 týdnů od 1. dne poslední menstruace), embryonální (od 5. do 9. týdne) a fázi fetální (ta je definována jako doba od 10. týdne gravidity resp. po 70. dnu od koncepce). Porucha těhotenství v pre embryonální a embryonální fázi může mít celou řadu příčin jiných nežli APA. Opakované ztráty plodu v této době jsou spojeny s výskytem APA asi v 6 %. Na druhé straně, jsou-li mezi opakovanými předčasně ukončenými graviditami i ztráty ve fetálním období (nejméně jednou), jsou dle větších studií s nálezem těchto protilátek spojeny až v 80 % [15]. Proto lze uzavřít, že typickým nálezem antifosfolipidového syndromu jsou ztráty v pokročilejších fázích gravidity, tj. po 10. týdnu. Tyto skutečnosti odráží i současná klinická diagnostická kritéria APS (tab. 2). b) další neonatální komplikace K častým komplikacím těhotenství v případě APA jsou porucha růstu plodu v děloze (IUGR), popisovaná až ve 31 % případů, a dále narození nezralého plodu (43 %). Jsou-li APA třídy IgG, nelze vyloučit transplacentární přenos prokoagulační tendence byl popsán u plodu vznik ischemické ataky mozku nebo diseminované trombózy plodu. Po porodu obvykle nebývá IgG v cirkulaci plodu detekováno předpokládá se, že protilátka je kompletně vázána na cílové struktury. Prognóza V roce 1989 Triplett zveřejnil přehled klinických zpráv [16] 183 pacientek s APA mělo 652 gravidit, k selhání gravidity došlo u 305 pacientek v nespecifikovaném stadiu gestace (47 %), 129 skončilo jako samovolný potrat (20 %) a 129 skončilo odúmrtím plodu (20 %), jen 89 (13,7 %) těhotenství skončilo porodem a narozením životaschopného plodu. Z toho vyplývá, že prognóza neléčených případů antifosfolipidového syndromu je závažná. Nicméně současnější publikace zdůrazňují heterogenitu APA s tím, že u různých typů APA může být závažnost dopadu na přítomnou graviditu různá, také zřetelně jinou prognózu nesou primární a sekundární antifosfolipidové syndromy. Z tohoto pohledu jsou závažnější ACLA typu IgG > 20 GPL/ml (zřetelně nejhorší prognóza je asociována s vysokými titry IgG 2 ), pacientky s lupus antikoagulans a pacientky s primárním výskytem antifosfolipidových protilátek. Některé práce však prokázaly vyšší incidenci předčasných ukončení těhotenství v korelaci s nálezem antib 2 glykoprotein I IgM protilátek. Vysokým rizikovým faktorem je dříve prodělaná komplikace v graviditě. Výrazně negativním prognostickým faktorem pro další osud plodu jsou zvýšené hladiny a fetoproteinu v séru matky. Prediktorem špatného výsledku těhotenství je rovněž abnormální průtok placentárních artérií zjištěný ultrasonograficky dle Dopplera. Léčba antifosfolipidového syndromu v těhotenství Léčebné postupy používané v přítomnosti APA v průběhu těhotenství jsou striktně individuální a vyplývají z rozboru předchorobí, klinického a laboratorního nálezu. Jako určité vodítko může sloužit doporučení navržené jedním z předních odborníků na problematiku antifosfolipidových protilátek a jejich dopad na těhotenství Michaela D. Lockshina, uvedené v tab. 3 [17]. Avšak hematolog, gynekolog či revmatolog, sledující ženu s APA v graviditě, nestojí jen před problémem zabránit předčasnému ukončení gravidity. Další skutečností je nezbytnost zábrany vzniku tromboembolické příhody, krvácivých projevů v některých ojedinělých případech (těžká trombocytopenie a/nebo sekundární deficit protrombinu) a případně i zabezpečení léčby základního onemocnění tam, kde je příčinou indukce tvorby APA. Tyto faktory mohou terapeutický postup do značné míry modifikovat. Kortikoidy Léky ovlivňující imunitní systém ve smyslu omezujícím tvorbu protilátek, včetně autoprotilátek, se nabízely od počátku rámcového objasnění patogeneze předčasných ukončení gravidity jako logický nástroj k zamezení možných nežádoucích vlivů APA na průběh těhotenství. Proto byly v hojné míře k léčbě antifosfolipidového syndromu i v průběhu gravidity používány. Avšak již v roce 1992 Cowchocková upozornila na skutečnost, že využití kortikoidů před jinými způsoby léčby (heparin) nemá přednosti v šancích plodu na přežití, ale je zatíženo zřetelně vyšší četností komplikací průběhu gravidity v případě léčby prednisonem (PROM, těhotenská hypertenze/ preeklampsie) [18]. 8

4 V současné době má použití kortikoidů své přesně vymezené indikace: léčba základního onemocnění v případech sekundární tvorby APA, ovlivnění těžké trombocytopenie a terapeutický pokus o ovlivnění sekundárního deficitu protrombinu provázeného krvácivými projevy. Aspirin Kyselina acetylosalicylová (ASA) v malých dávkách je velmi rozšířeným lékem v průběhu těhotenství v přítomnosti APA. Teoretické úvahy o jejím podání vycházejí z představy o příznivém ovlivnění vzájemného poměru produkce tromboxanu a prostacyklinu, resp. stabilizace trombocytů, a tím znemožnění jejich další aktivace působením APA závislých na b 2 glykoproteinu I. Dalším výhodným efektem je teoreticky stimulace produkce interleukinu 3. Velkou výhodou se zdá i relativně velmi malé riziko komplikací při jejím podávání. Většina srovnávacích studií však neprokazuje přesvědčivou účinnost v monoterapii [19]. Někteří autoři vyhrazují tuto léčbu samostatně pro případy, kdy nejsou diagnostická kritíéria APS definitivně naplněna [17], jiní neprokázali žádnou přesvědčivou účinnost ani v těchto indikacích [20]. Podání ASA je obvykle zahájeno již prekoncepčně, následuje podávání v průběhu celé gravidity tyto používané dávky s vysokou pravděpodobností nevedou k předčasnému uzavírání ductus arteriosus [29]. Pro malou část pacientek je její podávání po dobu tří měsíců po porodu možné uvážit jako jedinou antitrombotickou prevenci. Heparin Vzhledem k tomu, že trombóza je pravděpodobně nejvýznamnějším patogenetickým momentem při ztrátě plodu u antifosfolipidového syndromu, je užití heparinu logickým rozhodnutím. Větší randomizované studie srovnávající jeho efekt s prednisonem (plus malý ASA) prokázaly jeho shodnou účinnost při menších komplikacích ze strany matky. V současné době se stále častěji objevují práce hodnotící použití nízkomolekulárních heparinů (LMWH) v průběhu gravidity [21,22]. I když většinou nejde o randomizované studie, publikace svědčí pro to, že použití LMWH v průběhu gravidity je stejně účinné jako použití nefrakcionovaného heparinu, ale skýtají větší bezpečnost. Dávky, v nichž jsou tyto preparáty používány, lze rozdělit na nízké (<75 antixau(who)/kg), střední ( anti XaU (WHO)/kg) a vysoké (> 150 antixau(who)/kg). Mechanizmus působení heparinu resp. LMWH v průběhu gravidity v přítomnosti antifosfolipidových protilátek je poměrně komplikovaný. Kromě obecného antitrombotického působení se uplatňuje zvýšení clearence APA, ovlivnění interakce mezi plazmatickými proteiny a trombocyty resp. endoteliálními buňkami a jako významný moment se zdá i na dávce závislá přímá blokáda vazby antifosfolipiových protilátek na své cílové struktury [23]. Heparin resp. LMWH je obvykle indikován po průkazu ozev plodu. Některé práce dokladují, že časné nasazení preparátu je spojeno s větší šancí úspěšného ukončení gravidity. V některých případech závažné trombotické anamnézy je po vysazení warfarinu podáván již před koncepcí. Jeho podání po porodu pokračuje po dobu tří měsíců, nebo do doby nástupu účinných hladin antikoagulační léčby warfarinem. I když se zdá, že podávání heparinu resp. dnes již skutečně spíše LMWH je základním terapeutickým momentem v léčbě APS v průběhu gravidity, celá řada otázek zůstává nevyjasněna. Jde především o dávky podávaného preparátu, zda mají být fixní [24] nebo zvyšovány s průběhem gravidity (zvyšuje se riziko trombózy s pokračujícím těhotenstvím) a narůstající hmotností pacientky? Má být rutinní monitorování antixa aktivity? Má být dávka preparátu dále navýšena při zjištěných komplikacích (například IUGR nebo zhoršení placentárních toků)? Má být rutinní běžné monitorování denzitometrie kostí či dokonce preventivní léčba možné osteoporózy? Tyto a řada dalších otázek zatím čekají na své zodpovězení. Další terapeutické postupy Opakovaně bylo publikováno použití vysokodávkovaného imunoglobulinu v intravenózní aplikaci. Bylo dokladováno, že jeho podání může ovlivnit patologické koagulační fosfolipid dependentní testy u lupus antikoagulans. Randomizované studie však neprokázaly jeho přesvědčivou účinnost [25]. Obvykle je podáván v případě, že léčba heparinem a ASA selhává [26], či v případě některých komplikací ze strany matky např. u HELLP syndromu. V některých případech je používán místo steroidů k léčbě těžké trombocytopenie, neboť kombinace heparin a prednison mohou vést k progresivní a rychlé osteopenii vedoucí až k frakturám obratlů. Velkoobjemové plazmafarézy zůstávají vyhrazeny jako terapeutická možnost pro případy katastrofického APS. Jako vysoce experimentální se pak jeví možnost použití interleukinu 3 [27]. Použití warfarinu je všeobecně považováno za kontraindikované v průběhu těhotenství. Kromě typické warfarinové embryopatie, která je popisována při jeho užívání v časných fázích těhotenství, je kumarin schopen přestupu přes placentu a vyvolávat krvácení u plodu kdykoli. Přesto se v literatuře objevily ojedinělé zprávy u použití warfarinu v graviditě u ASP jako záchranné terapie [28]. Jeho použití je v těchto případech limitováno nejčastěji obdobím mezi 14. a 34. týdnem gravidity. Své jasné místo má naopak warfarin neprodleně po porodu, kdy zabezpečí náležitou tromboprofylaxi ve velmi rizikovém období puerperia. Laktace není kontraindikací jeho podávání. Doba následné antikoagulační léčby warfarinem je doporučována nejméně po 3 měsíce, déle v případě prodělané trombózy. Monitorování průběhu gravidity Ženy s pozitivitou APA, ať již byla u nich stanovena diagnóza APS či nikoli, by měly mít nejlépe před těhotenstvím, resp. co nejdříve po zjištění APA, vyloučen systémový nejčastěji revmatický proces. Tento stav totiž může radikálně změnit léčebnou strategii v průběhu gravidity. Z tohoto důvodu se doporučuje buď revmatologické vyšetření, nebo nejméně vyšetření ledvin (bílkovina v moči za 24 hodin, kreatinová clearence), dalších autoprotilátek (antinukleární protilátky, protilátky anti ENA, anti Ro, anti La, anti ds DNA) a vyšetření komplementu (C3, C4 nebo CH 50 ). Nejméně každý trimestr je pak stanovení funkční schopnosti ledvin opakováno [29]. Sledování přítomnosti APA resp. jejich titru v průběhu těhotenství nepřináší podstatnou informaci pro léčbu tam, kde je jejich hodnota dostatečná pro diagnózu APS. Výsledky totiž mohou kolísat v rámci intraindividuální variability resp. i v důsledku expanze objemu plazmy [30]. APA by měly být sledovány jen v případě nízkých titrů, resp. tam, kde je diagnóza APS vysoce suspektní z klinického průběhu, ale lupus antikoagulans, protilátky proti b 2 glykoproteinu I nebo antikardiolipinové protilátky nebyly prokázány mimo graviditu. Ojediněle byla totiž popsána jejich indukce resp. nárůst titru vlastním těhotenstvím. Naprostou nezbytností je monitorování počtu trombocytů (nejméně měsíční intervaly). Počet krevních destiček má i v průběhu fyziologického těhotenství tendenci k poklesu, u pacientek s APA může být již před graviditou snížen a k poklesu může docházet i v důsledku podávané léčby heparinem indukovaná trombocytopenie. Pokles trombocytů pod hodnoty /l již může být spojen s krvácivou diatézou, v případě 9

5 vlivu heparinu i s tendencí k trombóze. Tento stav si může vynutit podstatnou změnu léčebné strategie. Zdárný růst plodu je monitorován cyklickým ultrasonografickým vyšetřením. V průběhu II. trimestru je pak indikováno vyšetření uterinní a umbilikální cirkulace ultrasonografickým vyšetřením dle Dopplera. Abnormální nález může být předpovědí rozvoje preeklampsie nebo IUGR [31]. V některých případech může být indikací k předčasnému ukončení gravidity [29]. Při sledování žen s APA v průběhu gravidity se můžeme v řadě případů setkat s vysokými hodnotami a fetoproteinu (viz i výše) stejně jako falešně pozitivním navýšením mateřského hcg. Tyto změny nejsou spojeny s dalším rizikem pro plod než IUGR, předčasné narození a vyšší tendence ke ztrátě [29]. Závěr Antifosfolipidový syndrom, nebo jen pozitivita antifosfolipidových protilátek, může být závažnou komplikací v těhotenství. Sledování těchto žen vyžaduje týmovou spolupráci orientovaného hematologa, gynekologa, revmatologa a neonatologa v centru disponujícím dostatečnou škálou diagnostických možností. Nezbytnou podmínkou je nejen laboratoř vybavená možnostmi dobré diagnostiky antifosfolipidových protilátek či jiných autoprotilátek, testů k monitorování antitrombotické léčby (D dimery, antixa aktivita), ale i možnostmi velmi kvalitní ultrazvukové diagnostiky, umožňující monitorovat průtoky placentou. Literatura 1. Penka M, Buliková A, Matýšková M, Zavřelová J. Diseminovaná intravaskulární koagulace. Praha, Grada Publishing a.s. 2003: Beaumont JL. Syndrome Hemorrhagique acquis du a antiocoagulant circulant. Sangre 1954; 25: Laurell AB, Nilsson IM. Hyper gamaglobulinemia, circulating anticoagulant, and biologic false positive Wassermann reaction: a study of two cases. J Lab Clin Med 1957; 49: Nilsson IM, Asted B, Hedner U et al. Intrauterine death and circulating anticoagulant, antithromboplastin. Acta Med Scand 1975; 197: Soulier JP, Boffa MC. Avorternents repetition, thromboses et anticoagulant circulant anti thromboplastin. Nouv Presse Med 1980; 9: Huges GVR. The anticardiolipid syndrome. Clin Exp Rheumatol 1985; 3: Wilson WA, Gharavi AE, Koike T et al. Internationaal consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis and Rheumatism 1999; 42: Branch DW. Thoughts on the mechanism of pregnancy loss associated with antiphospholipid syndrome. Lupus 1994; 3: Sebire NJ, Regan L, Rai R. Biology and pathology of tha placenta in relation to antiphosholipid antibody associated pregnancy failure. Lupus 2002; 11(10): Lockshin MD. Pathogenesis of tha antiphospholipid antibody syndrome. Lupus 1996; 5: Kochenour NK, Branch DW, Rote NS. A new postpartum syndrome associated with antiphopholipid antibodies. Obstet Gynecol 1987; 69: Lima F, Khamashta MA, Buchanan NM et al. A study in sixty pregnancies in patients with antipospholipid syndrome. Clin Exp Rheumatol 1996; 14: Homstein MD, Davis OK, Massey JB et al. Antiphospholipid antibodies and in vitro fertilization success: a meta analysis. Fertility and Sterility 2000; 73: Udoff LC, Branch DW. Management of patients with antiphospholipid antibodies undergoing In vitro fertilization. J Autoimmunity 2000; 15: Obshiro BT. Antiphospholipid antibodies and fetals death. Obstet Gynecol 1996; 87: Triplett DA. Antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 1989; 20(2): Lockshin MD. Pregnancy loss in the antiphospholipid syndome. Thromb Haemost 1999; 82(2): Cowchock FS, Reece EA, Balaban D, Branch DW, Plouffe L. Repeated fetal losses associated with antiphospholipid antibodies: A collaborative randomised trial comparing prednisone with low dose heparin treatment. Am J Obstet Gynecol 1992; 166: Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Recurrent pregnancy loss with antiphospholipid antibodies: A systematic review of therapeutic trials. Obstet Gynecol 2002; 99: Cowchock FS, Reece EA, Balaban D et al. Do low risk pregnant women with antiphospholipid antibodies need to be treated? Am J Obstet Gynecol 1997; 176: Sanson BJ, Lensing AWA, Prins MH et al. Safety of low molecular weight heparin in pregnancy: A systematic review. Thromb Haemost 1999; 81: Matýšková M, Buliková A, Šlechtová M et al. Safety of low molecular heparin in pregnancy. Thromb Haemost 1999; Suppl: Franklin RD, Kuttech WH. Effects of unfractionated and low molecular weight heparin on antiphospholipid antibody binding in vitro. Obstet Gynecol 2003; 101: Farquharson RG, Greaves M. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: A randomized, controlled trial of treatment. Obstet Gynecol 2002; 100: Branch DW, Peaceman AM, Druzin M et al. A multicenter placebo controlled pilot study of intravenous immunoglobulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: Buliková A, Matýšková M, Zavřelová J. The managing od the antiphosphoprotein syndrome during pregnancy case report. Thromb Haemost 1997; Supplement: PS Lockshin MD. Pregnancy loss and antiphospholipid antibodies. Lupus 1998; 7, (Suppl 2): S86 S Pauzner R, Dulithki M, Lengevitz P et al. Low Molecular weight heparin and warfarin in the treatment od patients with antiphospholipid syndrome during pregnancy. Thromb Haemost 2001; 86: Lockshin MD, Sammarinato LR. Pregnancy and antiphospholipid antibody. Hämostaseologie 2001; 2: Rai R. Obstetric management of antiphospholipid syndrome. J Autoimmunity 2000; 15: Venkat Raman N, Backos M, Tweoh TG at al. Obstet Gynecol 2001; 98: MUDr. Alena Buliková 1 doc. MUDr. Igor Crha, CSc. Oddělení klinické hematologie a 1 Gynekologicko porodnická klinika LF MU FN Brno 10