Současná doporučení k využití PlGF a sflt_1 ve screeningu a diagnostice. Drahomíra Springer ÚLBLD VFN a 1. LF UK Praha

Transkript

1 Současná doporučení k využití PlGF a sflt_1 ve screeningu a diagnostice Drahomíra Springer ÚLBLD VFN a 1. LF UK Praha

2 Preeklampsie Odhalena před více než 100 lety V posledních 20 letech se rozvinula debata a výzkum markerů PE Relativně zhoršená prostupnost placenty vede k zánětům, oxidativnímu stresu a dalším změnám mateřské fyziologie Markery těchto změn umožní stanovit riziko rozvoje PE Odpověď každého organizmu na tyto změny je jiná a je ovlivněna řadou genetických a metabolických faktorů

3 Vývoj preeklampsie Poškození placenty 1. a časný 2. trimestr Preeklamptický syndrom generalizované defekty pozdější 2. a 3. trimestr PE IUGR Předčasný porod Abrupce placenty IUFD

4 Poškozená placentace Preeklampsie vzniká na úrovni placentární mikrocirkulace - může se rozvinout i v případě molární gravidity Tato placentací podmíněná patologie je charakterizovaná antiangiogenním stavem.

5 Regulace angiogenní homeostázy Proangiogenní PlGF (placental growth factor) VEGF (vascular endothelial growth factor) TGFb (transforming growth factor b) Antiangiogenní sflt-1 (soluble fms-like tyrosine kinase 1) seng (soluble endoglin)

6 Abnormální angiogeneze Nerovnováha může vést k patologické nebo zvýšené angiogenezi (rakovina, makulární degenerace) Anti-angiogenní terapie Angiogenní anti-angiogenní Nerovnováha může vést k nedostatečné vaskularizaci (Preeklampsie) Angiogenní terapie Angiogenní anti-angiogenní

7 Preeklampsie Populační riziko je 2-8 % Základem pro úspěšnou léčbu je správná a především časná diagnóza Odlišení PE od dalších onemocnění spojených s hypertenzí v těhotenství.

8 Symptomatologie Je pestrá a nespecifická Mezi hlavní symptomy patří Bolest hlavy poruchy vidění elevace krevního tlaku rychlý váhový přírůstek nauzea, bolesti břicha zvýšení proteinurie otoky dolních a horních končetin, obličeje

9 Preeklampsie Samotné měření krevního tlaku spolu s hodnotami proteinurie mají velmi nízkou pozitivní predikční hodnotu (kolem 20 %)

10 Rizikové faktory PE Riziko (95 % CI) Antifosfolipidové Ab 9.7 ( ) Onemocnění ledvin 7.8 ( ) PE v minulé graviditě 7.2 ( ) Systémový lupus erythematosus 5.7 ( ) Prvorodička 5.4 ( ) Chronická hypertenze 3.8 ( ) Diabetes mellitus 3.6 ( ) Velká výška 3.6 ( ) Vícečetné těhotenství 3.5 ( ) Významná rodinná historie CVD 3.2 ( ) Obezita 2.5 ( )

11 Angiogenní nerovnováha při preeklampsii Normální těh. střední PE těžká PE předčasný porod

12 Epidemiologické studie Rozdíly v závažnosti onemocnění eklampsie, růstová restrikce Změny před onemocněním (symptomy 5-6 týdnů předem) Rizikové faktory ( násobné těhotenství, prvorodička, diabetes, T13, mola) mohou být vysvětleny změnami angiogenních faktorů Levine RJ NEJM 2004, 2006; Bdolah et al Am J Obstet Gynecol 2008; Kanter D et al Am J Obstet Gynecol 2010; Mijal RS et al Am J Obstet Gynecol 2011; Silasi M et al, Am J Obstet Gynecol 2011; Vaisbuch et al, Am Obstet Gynecol 2011, Cohen A et al, Hypertension in Pregnancy 2014

13 Využití biomarkerů PE diagnóza / diferenciální diagnostika predikce (1. trimestr) predikce (2. trimestr) prognóza nepříznivého vývoje nové možnosti terapie

14 Wu P. Early Pregnancy Biomarkers in Pre-Eclampsia: A Systematic Review and Meta-Analysis Int. J. Mol. Sci. 2015, 16,

15 PROGNOSIS Prospektivní, multicentrická studie zjištění hraničních hodnot poměru sflt-1/plgf pro predikci rozvoje PE u těhotných s jednočetnou graviditou suspektní PE v rozmezí gestačního stáří 24 týdnů + 0 dnů až 36 týdnů + 6 dnů Primárním cílem bylo stanovení jednobodové hraniční hodnoty

16 Studie Prognosis

17 Srovnání zdravých těhotenství s preeklamptickými

18 Posouzení rizika PE v 1. trimestru Identifikuje ženy s vyšším rizikem, doporučí je ke sledování i bez klasických příznaků Uklidní rizikové ženy, pokud je test negativní Zapadá do nastaveného screeningového vyšetřování těhotných

19

20 Role aspirinu v prevenci preeklampsie ASPIRINE 60 mg je pro většinu žen nedostačující ASPIRINE mg - dostatečné pro 2/3 žen ASPIRINE 100 mg dostatečné pro 90 % žen ASPIRINE mg je asi lepší

21

22 Predikce časné preeklampsie Zavedením screeningu PE v 1. trimestru těhotenství s dávkou 150 mg aspirinu u vysoce rizikových žen může vést k 90% redukci časné PE Akolekar R. Competing risks model in early screening for preeclampsia by biophysical and biochemical markers. Fetal Diag Ther 2013;33(1):8-15.

23 Posouzení rizika PE ve trimestru Poměr sflt-1/plgf provádět u vysoce rizikových těhotných s hrozícím rozvojem PE Symptomatické těhotné s opakovanými hodnotami TK nad 140/90 mm Hg nebo proteinurií nad 300 mg/24 hod nově pozorované bolesti hlavy poruchy vidění nausea, zvracení epigastrická bolest trombocytopénie < 100x109/l elevace JT (ALT, AST více než dvojnásobek normy), progredující jaterní selhání oligurie < 400 ml/24 hod plicní edém Asymptomatické těhotné s pozitivním screeningem na PE v 1. trimestru

24 Přímé náklady (Německo) Matka Náklady při časné PE (těžká PE): 4200 ( millionů ) Náklady při pozdní PE (středně těžká PE): 3400 ( 59 million ) Novorozenec Náklady při časném porodu před 34. týdnem: 27,000 ( million ) Náklady při dlouhodobých následcích (matka a dítě)???

25 Novorozenecké komplikace Mercer BM, Obstet Gynecol 2003

26 Náklady při využití poměru sflt1 a PlGF Úspora při využití nového postupu = $1215/pacientka Schnettler et al, BJOG, 2013

27 Ekonomické hodnocení Zavedením nových predikčních markerů PE do klinické praxe se dá snížit délka hospitalizace až o polovinu. V Anglii by se dalo ušetřit asi 28 mil. liber ročně Strunz-McKendry T, et al. COGI 2014, Paris. Abstract P73 Využití stanovení a výpočtu poměru sflt-1/plgf by mohlo ušetřit až 344 liber na těhotnou v porovnání s postupy bez tohoto testování. Úspor by bylo dosaženo zvýšením diagnostické přesnosti a omezením zbytečné hospitalizace. Vatish M: The sflt-1/plgf ratio test in pre-eclampsia: an economic assessment for the UK. Ultrasound Obstet Gynecol 2016 Jun 14. doi: /uog

28 Ekonomické hodnocení Je potřeba zahrnout všechny dopady změněné zdravotní péče Prevence těhotenských komplikací umožní z ekonomického hlediska snížení přímých nákladů na zdravotní péči prevenci chronických chorob snížení dlouhodobých nákladů na zdravotní péči Vyjádřit v penězích nelze všechno

29 Konsenzuální stanovisko aplikovatelné na tyto dvě skupiny těhotných: Těhotné se známkami a symptomy PE (suspektní nebo potvrzená PE) Asymptomatické těhotné se zvýšeným rizikem rozvoje PE. Autoři stanoviska upozorňují, že poměr sflt-1/plgf zatím nebyl ověřen jako screeningová metoda a nenahrazuje další metody sledování vysoce rizikových pacientek Stepan H, et al. Implementation of the sflt-1/plgf ratio for prediction and diagnosis of preeclampsia in singleton pregnancy: implications for clinical practice. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015;45(3):

30 Doporučení pro management hodnot poměru sflt-1/plgf dle konsenzuálního stanoviska Poměr sflt-1/plgf Preeklampsie v době testování Riziko rozvoje preeklampsie Doporučení < 38 (více než 80% těhotných) není Nízké (méně než 4% během dalšího týdne) lze sledovat jen ambulantně - další kontroly dle potřeby (časná PE) (pozdní PE) není vysoké < 34+0 další odběr za 1 2 týdny 34+0 dřívější indukce porodu? > 85 (časná PE) > 110 (pozdní PE) vysoce pravděpodobná PE nebo jiná placentární porucha velmi vysoké opakování odběru za 2 4 dny pro sledování trendu dle uvážení lékaře a dle klinické závažnosti extrémní hodnoty < 34 poměr > poměr > 201 nutné ukončení gravidity do 48 h pečlivé monitorování a v případě < 34+0 zahájit indukci plicní zralosti Lehomsky S, Calda P. Klinické využití nových biomarkerů preeklampsie. Actual Gyn 2016, 8,

31 National Institute for Health and Care Excellence (2016) PlGF based testing to help diagnose suspected pre-eclampsia. NICE Guideline. Available at: Lehomsky S, Calda P. Klinické využití nových biomarkerů preeklampsie. Actual Gyn 2016, 8,

32 Preeklampsie a riziko pozdějšího kardiovaskulárního onemocnění PE je rizikovým faktorem pro vznik ischemické choroby srdeční, chronickou hypertenzi, onemocnění periferních cév a mrtvice Potenciální mechanismy vzniku chronického vaskulárního onemocnění zahrnují endoteliální, vaskulární a metabolické dysfunce vzniklé během PE, které se po porodu neupraví PE tak může být markerem budoucí CVD Protože CVD je nejčastější příčinou úmrtí u žen, je třeba toto onemocnění u žen dále studovat a vyvinout nové therapeutické strategie pro snížení celkové zátěže CVD žen

33 Strategie screeningu Screening PE by umožnil vyhledat ženy s vysokým rizikem, u kterých by bylo možné zlepšit prevenci i léčbu Včasné odhalení rizikových žen umožní individualizovat zdravotní péči a upravit počet návštěv v klinickém zařízení při nízkém nebo středním riziku Studie průběhu PE by měly vést k novým poznatkům o patofyziologických mechanismech podílejících se na tomto onemocnění

34 Kazuistika 1 26 let, gravidita BMI: 29.1 Eklampsie v předchozím těhotenství Mírné otoky Proteinurie+ BP 120/90 mm Hg Zvýšený průtok umbilikální artérií Jaké je riziko preeklampsie?

35 sflt-1/plgf poměr 2,63 Vyloučení PE Uklidnění těhotné Zamítnutí hospitalizace Porod 38+5 Zdravý chlapec Tlak 110/75

36 Kazuistika 2 26 let, gravidita problémy v komunikaci Psychologické problémy v OA Záchvaty strachu Proteinurie+ BP 120/80 mm Hg Únava Jaké je riziko eklampsie?

37 1. Den sflt-1/plgf poměr Den sflt-1/plgf poměr Hospitalizace Dg eklampsie Záchvaty nesouvisely s dřívějšími psychickými problémy CS 24+7 Chlapec 581 g

38 Kazuistika 3 38 let, gravidita lékařka, manžel kardiolog IUGR sflt-1/plgf 208 Odmítá hospitalizaci Proteinurie- BP 120/80 mm Hg žádné symptomy 26+2 Proteinurie+++ BP 160/100 mm Hg bolest hlavy 7 kg ve 2 týdnech Hospitalizace

39 1. Den sflt-1/plgf poměr Den sflt-1/plgf poměr 365 CS plánovaná Bolest hlavy, hyponatremie Provedena CS Holčička g, zdráva

40 Kazuistika 4 39 let, 26. týden Chronická hypertenze 4. gravidita podezření na IUGR tlak v normě žádné symptomy historie 2000, CS preeklampsie, 34.t 2200g 2005, CS abrupce placenty, 28.t 1100g 2008, CS PROM (Premature Rupture of Membranes) 35.t 2435g sflt ng/l PlGF 38 ng/l Poměr: 209 HELLP Hospitalizace + CS

41

42 Kazuistika 41 let, 12+5 druhá gravidita po IVF jeden potrat (v 9. týdnu) Váha 125kg, výška 168cm Přestala kouřit Jaké riziko je v tomto případě nejvyšší? A) Gestační diabetes B) Downův syndrom C) Preeklampsie D) IUGR E) Poškození plodu

43 Kazuistika 41 let, 12+5 CRL 65mm, NT 2,1mm, PAPP-A 0.,45 MoM free b-hcg 1,1 MoM Nízké riziko T21 Tlak 145 / 95, UZ arterií Jaké je riziko časné PE? A) 1 % B) 15 % C) 50 % D) 90 %

44 Kazuistika 41 let, 12+5 CRL 65mm, NT 2,1mm, PAPP-A 0.,45 MoM free b-hcg 1,1 MoM Nízké riziko T21 Tlak 145 / 95, UZ arterií Co navrhujete? A) Aspirin 500 B) Kontrola ve 20. týdnu C) Nízkomolekulární heparin D) Heparin a Aspirin E) Aspirin 150, monitorování TK

45 Kazuistika 41 let, nepřišla ve 20. týdnu Návštěva lékaře až v 26. týdnu těhotenství Tlak 125/90 Proteinúrie + Bez otoků AST/ ALT normální Destičky /ul Hemoglobin v normě Co navrhujete? A) Ukončení těhotenství B) Počkat 2 nebo více týdnů C) Kontrola známek PE D) Ukončení těhotenství E) Steroidy pro zrání plic

46 Kazuistika Těhotná: 139 kg,26+6 Tlak 155 / 105 Bolest hlavy a v nadbřišku AST/ALT velmi vysoké Hemoglobin 9.6 g/dl Destičky /ul Na co myslíte? A) Měla by držet dietu B) HELLP! C) HELP! D) Jak asi sundá ten prstýnek? E) Žloutenka?

47 HELLP Hemolysis Elevated liver enzymes Low platelet count Rozvine se u asi 10 % časných PE Mateřská mortalita okolo 3-5 % Perinatální mortalita 40 % 27. týden, 770 g

48 Použití v klinické praxi sflt-1/plgf Interpretace Kontrola PE a/nebo hrozící nepříznivé výsledky Sensitivita 88% Specificita 99,5% Vysoké riziko PE a/nebo nepříznivé výsledky PPV 36,7 % do 4 týdnů (PE) Vyloučení PE NPV 99,3 % na 1 týden NPV 97,5 % na 2 týdny NPV 94,8 % na 2 týdny Pečlivé sledování / hospitalizace Kontrola do 1 týdne Kontrola za 4 týdny

49 Děkuji za pozornost