Studie PROGNOSIS1. Krátkodobá předpověď vývoje klinického stavu u těhotných žen s podezřením na preeklampsii. Lenka Nováková

Transkript

1 Studie PROGNOSIS1 Krátkodobá předpověď vývoje klinického stavu u těhotných žen s podezřením na preeklampsii Lenka Nováková 1. Zeisler et al. Predictive Value of the sflt-1:plgf Ratio in Women with Suspected Preeclampsia. New Engl J Med 2016;374:13 22

2 Patofyziologické rysy preeklampsie sflt-1/plgf pomě ýš ý 4 5 týdnů před klinickým projevem preeklampsie1 Genetické dispozice NK cells O2 O2 AT1-AAs O2 Oxidativní stres O2 O2 O2 Další faktory Zpomalení růstu plodu sflt-1 PlGF sflt-1/plgf poměr sflt-1 PlGF Další mediátory Další komplikace Hypertenze Proteinurie Edém mozku Selhání jater 1. Levine et al. N Engl J Med 2004;350: Figure adapted from Wang et al, Physiology 2009;24:

3 Spolehlivá předpověď preeklampsie Nenaplněná potřeba lékařů "Zlatým standardem" pro diagnózu preeklampsie je měření proteinurie a krevního tlaku, z nichž oba jsou nedostatečné prediktory preeklampsie. Špatná predikce může vést k zbytečným hospitalizacím žen, u kterých se preeklampsie nerozvine. Některé ženy, u kterých se preeklampsie rozvíjí, mohou být naopak přehlédnuty! Krátkodobou predikci rozvoje či naopak spolehlivé vyloučení preeklampsie je třeba opřít o exaktnější metodu.

4 PROGNOSIS: Prediction of Short-Term Outcome in Pregnant Women with Suspected Preeclampsia Study PROGNOSIS: ž í poměru sflt-1/plgf pro krátkodobou předpověď preeklampsie New Engl J Med 2016; 374: PlGF = placental growth factor; sflt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase 1

5 Cíle studie PROGNOSIS Primární cíle Prokázat, že nízký poměr sflt-1/plgf předpovídá absenci preeklampsie, eklampsie/hellp syndromu do 1 týdne (rule-out = vylučuje riziko). Prokázat, že vysoký poměr sflt-1/plgf předvídá rozvoj preeklampsie, eklampsie/hellp syndromu do 4 týdnů (rule-in = potvrzuje riziko). HELLP = hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets PlGF = placental growth factor; sflt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase 1 Hund M, et al. BMC Pregnancy Childbirth 2014;14:324

6 Souhrn: PROGNOSIS je první studie, která u žen s klinickým podezřením na PE prokázala, že poměr sflt-1/plgf imunostanovení Roche ELECSYS 38 je užitečný pro krátkodobé vyloučení rozvoje preeklampsie. NPV= PPV= 99,3% 36,7% pro rule-out preeklampsie během1 týdne pro rule-in preeklampsie během 4 týdnů Poměr sflt-1/plgf >38 pomáhá předpovědět, zda se u těhotných žen s podezřením na PE rozvine do 4 týdnů preeklampsie NPV = negative predictive value; PlGF = placental growth factor; PPV = positive predictive value sflt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase 1

7 Návrh studie PROGNOSIS je multicentrická, prospektivní, observační studie. 7 studijních návštěv Jednou za týden po 4 týdny 18 let věku Gestační týdny Podezření na preeklampsii Při hospitalizaci Poporodní Studijní vzorky na stanovení poměru sflt-1/pigf, odebrány během prvních pěti návštěv. Ani výzkumníci ani účastnice nebyli informováni o výsledku testování sflt-1/plgf během studie. PIGF = placental growth factor; sflt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase-1 Hund M, et al. BMC Pregnancy Childbirth 2014;14:324

8 PROGNOSIS je multicentrická studie s velkým počtem vzorků Argentina Austrálie Rakousko Belgie Kanada Chile Německo Nizozemsko Norsko Nový Zéland Peru Španělsko Švédsko Velká Británie studijních míst žen ve studii

9 Pro předpověď preeklampsie byl odvozen a validován model cut-off-based. Populace: prvních 500 subjektů zahrnuto odvození Návrh modelu studie Model cut-off predikce ověření PROGNOSIS byla navržena k odvození a ověření založeném na cut-off-based modelu předpovědi (1 týden vyloučení rizika/ 4 týdny potvrzení rizika) ve dvou krocích. Potvrzení modelu studie Populace: Dalších~500 subjektů zahrnuto

10 Prevalence preeklampsie ~ 20 % ž, é b částí studie, se rozvinula preeklampsie. Všechny n Subjekty s preeklampsií n (%) Subjekty s preeklampsií n (%) Subjekty s preeklampsií období studie n (%) Odvozovací (6,8) 67 (13,4) 101 (20,2) Ověřující (2,7) 71 (12,9) 98 (17,8) Úplná sada (4,7) 138 (13,1) 199 (19,0)

11 PROGNOSIS Silné stránky studie PROGNOSIS specifikovala časový rámec rule-in a rule-out. PROGNOSIS odvodila a validovala výsledky v oddělených kohortách žen. PROGNOSIS je velká studie s 1050 ženami. PROGNOSIS validovala použití Elecsys testů, které jsou plně automatizované a dostupné v rutinních laboratořích.

12 PROGNOSIS Limity studie Výsledky studie byly získány pomocí Elecsys testů a jsou nepřenositelné; optimální poměr cut-off se může lišit, pokud jsou použity testy jiného výrobce. Další randomizované kontrolované studie jsou žádoucí pro prozkoumání potenciálu v úsporách nákladů a optimalizaci péče o matku a plod.

13 Závěry PROGNOSIS odvodila a validovala poměr sflt-1/plgf ELECSYS testů a určila cut-off 38 pro predikci preeklampsie s excelentní rule-out negativní prediktivní hodnotou. U žen s podezřením na preeklampsii může cut-off 38 získaný poměrem testů sflt-1/plgf ELECSYS vyloučit preeklampsii v následujícím týdnu nezávisle na gestačním věku. NPV= 99,3% NPV = negative predictive value PlGF = placental growth factor sflt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase 1

14 Závěry PROGNOSIS odvodila a ověřila poměr sflt-1/plgf ELECSYS testů cut-off >38 pro predikci preeklampsie s dobrou rule in pozitivní prediktivní hodnotou. PROGNOSIS: PPV s poměrem sflt-1/plgf cut-off > 38 je téměř dvojnásobná ve srovnání se současnými protokoly. PPV= PPV= ~20% 36,7% Hypertenze plus proteinurie jsou nežádoucí klinické projevy s preeklampsií související PROGNOSIS umožňuje předpověď preeklampsie během 4 následujících týdnů 1* *Note that these studies are not directly comparable with PROGNOSIS, as they have different designs, populations and outcomes BP = blood pressure; PIERS = preeclampsia integrated estimate of risk; PlGF = placental growth factor PPV = positive predictive value; sflt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase 1 1. Zhang J, et al. Obstet Gynecol 2001;97:261 7

15 Doplňující informace Testy na preeklampsie (sflt-1/plgf) jsou v ČR od plně hrazeny zdravotními pojišťovnami a to ve frekvenci 12 testů/3 měsíce.

16

17 Doing now what patients need next

18 500 žen bylo součástí odvozovací kohorty 550 žen bylo součástí ověřovací kohorty 1273 žen zahrnuto celkem 500 zahrnuto v odvozovací kohortě 223 vyloučeno z analýzy hlavního výsledku 48 nesplňovalo podmínky zařazení 11 stáhlo informovaný souhlas 78 mělo vícečetné těhotenství 52 bylo vyloučeno ze sledování, protože absence preeklampsie nebyla definotivně potvrzena po 4 týdnech 34 nemělo použitelný 1 vzorek 550 zahrnuto v ověřovací kohortě U 101 se rozvinula preeklampsie U 98 se rozvinula preeklampsie U 399 se nerozvinula preeklampsie podle protokolu 452 se nerozvinula preeklampsie podle protokolu Absence of preeclampsia not confirmed after 4 weeks refers to subjects without per protocol preeclampsia during the first four visits but who had no visit available at 28 days or later to definitively confirm absence of preeclampsia

19 Krátkodobá předpověď absence preeklampsie Vyloučení preeklampsie do 1 týdne Development cohort Validation cohort sflt-1/pigf ratio=38 Pravidlo předpokladu absence preeklampsie v 1 týdnu % (95 % CI) Validation cohort (n=550) NPV 98,9 (97,3 99,7) 99,3 (97,9 99,9) Sensitivita 88,2 (72,5 96,7) 80,0 (51,9 95,7) Specificita 80,0 (76,1 83,6) 78,3 (74,6 81,7) Sensitivity(%) Development cohort (n=500) 60 AUC (95% CI) 40 Development cohort 89.8% ( ) 20 Validation cohort 86.1% ( ) Specificity (%) 20 0 Využití poměru sflt-1/plgf u 38 umožňuje vyloučit rozvoj preeklampsie během 1 týdne s 99,3 % NPV, s vysokou citlivostí a specifičností AUC = area under the curve; CI = confidence interval; NPV = negative predictive value; PlGF = placental growth factor sflt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase 1

20 Predikce preeklampsie Rozvoj preeklampsie do 4 týdnů Development cohort Validation cohort sflt-1/pigf ratio=38 Pravidlo předpokladu rozvoje preeklampsie v rozmezí 4 týdnů % (95 % CI) Development Validation cohort cohort (n=500) (n=550) Sensitivita Specificita 40.7 ( ) 74.6 ( ) 83.1 ( ) 36.7 ( ) 66.2 ( ) 83.1 ( ) Sensitivity(%) PPV 60 AUC (95% CI) 40 Development cohort 86.1% ( ) 20 Validation cohort 82.3% ( ) Specificity (%) 20 0 Využití poměru sflt-1/plgf u >38 umožňuje předpovědět rozvoj preeklampsie do 4 týdnů s 36,7 % PPV, s vysokou citlivostí a specifičností AUC = area under the curve; CI = confidence interval; PlGF = placental growth factor; PPV = positive predictive value sflt-1 = soluble fms-like tyrosine kinase 1

21 Doing now what patients need next