Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls195907/2011, sukls195983/2011, sukls195971/2011 a příloha k sp.zn.

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls195907/2011, sukls195983/2011, sukls195971/2011 a příloha k sp.zn.sukls104290/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Quetiapin Teva 25 mg potahované tablety Quetiapin Teva 100 mg potahované tablety Quetiapin Teva 200 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 25, 100, 200 mg (ve formě quetiapini fumaras). Pomocné látky: Quetiapin Teva 25 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje 14 mg laktózy a 0,031 mg hlinitého laku oranžové žluti (E 110). Quetiapin Teva 100 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje 57 mg laktózy a 0,124 mg hlinitého laku oranžové žluti (E 110). Quetiapin Teva 200 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje 113 mg laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Quetiapin Teva 25 mg potahované tablety: světle oranžová, kulatá bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým 25 na straně jedné a hladké na straně druhé. Quetiapin Teva 100 mg potahované tablety: světle oranžová, kulatá bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým 100 na straně jedné a hladké na straně druhé. Quetiapin Teva 200 mg potahované tablety: bílá až téměř bílá, kulatá bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým 200 na straně jedné a hladké na straně druhé. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Kvetiapin je indikován k: léčbě schizofrenie. léčbě bipolární poruchy o léčba středně závažných až závažných manických epizod u bipolární poruchy o léčba depresivních epizod u bipolární poruchy o prevence rekurence u pacientů s bipolární poruchou, u nichž manická nebo depresivní epizoda odpovídala na léčbu kvetiapinem. 1/21

2 4.2 Dávkování a způsob podání Pro každou indikaci existuje rozdílné dávkovací schéma. Musí být proto zajištěno, že pacienti obdrží jasnou informaci o vhodném dávkování pro jejich onemocnění. Kvetiapin se může podávat s jídlem i bez něj. Dospělí Léčba schizofrenie K léčbě schizofrenie má být kvetiapin podáván dvakrát denně. Celková denní dávka pro první čtyři dny léčby je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4. den). Od čtvrtého dne má být dávka titrována, až se dosáhne účinné dávky, obvykle v rozsahu mg denně. Dávku je možno u jednotlivých pacientů upravit podle klinické odpovědi a snášenlivosti a dávka může kolísat v rozmezí mg denně. Léčba středně závažných až závažných manických epizod u bipolární poruchy K léčbě manických epizod souvisejících s bipolární poruchou má být kvetiapin podáván dvakrát denně. Celková denní dávka pro první čtyři dny léčby je 100 mg (1. den), 200 mg (2. den), 300 mg (3. den) a 400 mg (4. den). Dávky se mohou dále zvýšit až na 800 mg denně šestý den, ale denní přírůstek nesmí být větší než 200 mg. Dávku je možno u jednotlivých pacientů upravit v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti, dávka může kolísat v rozmezí mg denně. Obvyklá účinná dávka se pohybuje v rozmezí mg denně. Léčba depresivních epizod u bipolární poruchy Kvetiapin se podává jednou denně na noc. Celková denní dávka první čtyři dny léčby je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4. den). Doporučená denní dávka je 300 mg. V klinických studiích nebyl prokázán dodatečný prospěch při podávání dávky 600 mg/den ve srovnání s dávkou 300 mg/den (viz bod 5.1). Jednotliví pacienti však mohou mít z podávání dávky 600 mg prospěch. Dávky větší než 300 mg by měly být zahájeny lékařem se zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy. V případě horší snášenlivosti přípravku je v individuálních případech možné zvážit redukci dávky až na minimální dávku 200 mg. Prevence rekurence u bipolární poruchy Při prevenci rekurence manické, smíšené nebo depresivní epizody u bipolární poruchy by pacienti, kteří odpovídali na léčbu kvetiapinem v akutní léčbě bipolární poruchy, měli pokračovat v léčbě se stejnou dávkou. Dávka by pak měla být upravena podle klinické odezvy a snášenlivosti u jednotlivých pacientů v dávkovém rozmezí 300 až 800 mg/den ve dvou denních dávkách. Při udržovací léčbě by měla být užívána nejnižší účinná dávka. Starší pacienti Stejně jako u jiných antipsychotik, je i při podávání kvetiapinu starším lidem třeba zvýšené opatrnosti, zejména při úvodním stanovení dávky. Dávku kvetiapinu je třeba zvyšovat pomaleji a denní terapeutická dávka by měla být nižší než u mladších osob, velikost dávky u jednotlivých pacientů závisí na jejich klinické odpovědi a snášenlivosti. Střední hodnota plazmatické clearance kvetiapinu je u starších lidí v porovnání s mladšími o % nižší. 2/21

3 Bezpečnost a účinnost nebyla hodnocena u pacientů starších 65 let s depresivními epizodami v rámci bipolární poruchy. Děti a dospívající Vzhledem k nedostatku údajů, které by podporovaly podávání kvetiapinu dětem a dospívajícím mladším 18 let, není podávání kvetiapinu v této věkové skupině doporučeno. Dostupné údaje z placebem kontrolovaných klinických studií jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2. Porucha funkce ledvin Úprava dávkování není u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná. Porucha funkce jater Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech. Proto je třeba věnovat zvýšenou pozornost podávání kvetiapinu pacientům s poruchou funkce jater, zejména při úvodním stanovení dávky. Pacienti se známou poruchou funkce jater by měli začínat s dávkou 25 mg denně. Dávkování je možné denně zvyšovat o 25 mg až o 50 mg, dokud se nedosáhne účinného dávkování. Velikost dávky u jednotlivých pacientů závisí na jejich klinické odpovědi a snášenlivosti. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.uvedenou v bodě 6.1. Kontraindikované je souběžné podávání inhibitorů P450 3A4, jako jsou inhibitory HIV-proteáz, azolová antimykotika, erythromycin, klarithromycin a nefazodon (viz také bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vzhledem k tomu, že kvetiapin má několik indikací, je třeba uvažovat o bezpečnostním profilu přípravku s ohledem na individuální diagnózu pacienta a s ohledem na podávanou dávku. Děti a dospívající (10 až 17 let) Vzhledem k nedostatku údajů, které by podporovaly podávání kvetiapinu dětem a dospívajícím mladším 18 let, není podávání kvetiapinu v této věkové skupině doporučeno. Klinické studie prokázaly, že vedle známého bezpečnostního profilu přípravku identifikovaného u dospělých (viz bod 4.8), existují některé nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (zvýšená chuť k jídlu, zvýšené sérové koncentrace prolaktinu a extrapyramidové symptomy) a jeden nežádoucí účinek, který nebyl dříve identifikován u dospělých (zvýšený krevní tlak). U dětí a dospívajících byly též pozorovány změny funkce štítné žlázy. Nebyla studována bezpečnost dlouhodobého podávání léčby, delšího než 26 týdnů, na růst a vyzrávání. Dlouhodobý vliv na kognitivní a behaviorální vývoj není znám. Podávání kvetiapinu dětem a dospívajícím se schizofrenií a bipolární poruchou v placebem kontrolovaných klinických studiích bylo ve srovnání s placebem spojeno s vyšším výskytem extrapyramidových symptomů (EPS) (viz bod 4.8). Sebevražda/sebevražedné myšlenky a klinické zhoršení Deprese u bipolární poruchy je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškození a sebevraždy (příhody související se sebevraždou). Toto riziko přetrvává až do dosažení signifikantní remise. Vzhledem k tomu, že zlepšení nemusí nastat v prvních několika týdnech 3/21

4 léčby, mají být pacienti pečlivě sledování dokud takové zlepšení nenastane. Podle obecných klinických zkušeností se riziko sebevraždy může v raných stádiích uzdravování zvýšit. Dále je třeba zvážit možné riziko příhod souvisejících se sebevraždou po náhlém vysazení terapie kvetiapinem vzhedem ke známým rizikovým faktorům nemoci samé. Zvýšené riziko sebevražedných příhod může být spojeno i s dalšími psychiatrickými stavy, na které je předepisován kvetiapin. Tyto stavy mohou být navíc komorbidní s depresivními epizodami. Z tohoto důvodu je třeba při léčbě pacientů s jinými psychiatrickými poruchami stejné opatrnosti jako při léčbě pacientů s těžkými depresivními epizodami. Pacienti s anamnézou sebevražedného chování nebo pacienti vykazující před léčbou významný stupeň sebevražedných představ, mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů a měli by být v průběhu léčby pečlivě sledováni. Metaanalýzou placebem kontrolovaných klinických studií s antidepresivy u dospělých pacientů s depresivní poruchou bylo zjištěno zvýšené riziko příhod souvisejích se sebevraždou u pacientů mladších než 25 let, kterým byla podávána antidepresiva ve srovnání s placebem. Podávání léku by mělo být doprovázeno pečlivým sledováním pacientů, zvláště těch, kteří mají vysoké riziko a zvláště na počátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a opatrovníci pacientů) by měli být upozorněni na to, že je třeba si všímat každého klinického zhoršení, sebevražedného chování nebo sebevražedných myšlenek a neobvyklých změn chování a vyhledat okamžitě lékaře, pokud se tyto příznaky objeví. V krátkodobějších klinických placebem kontrolovaných studiích u pacientů s depresivní epizodou u bipolární poruchy bylo pozorováno zvýšení rizika příhod souvisejících se sebevraždou u pacientů mladších 25 let, kteří byli léčeni kvetiapinem oproti placebu (3.0 % vs. 0 %). Ospalost a závratě Léčba kvetiapinem byla spojována se somnolencí a s ní souvisejícími symptomy, jako je např. sedace (viz bod 4.8). V klinických studiích u pacientů s bipolární depresí obvykle k nástupu somnolence došlo během prvních 3 dnů léčby a její intenzita byla převážně mírná až střední. U pacientů s bipolární depresí, u nichž se vyskytne somnolence silnější intenzity, může být nutné častější sledování po dobu minimálně 2 týdnů po nástupu somnolence, nebo dokud se symptomy nezlepší, a může být nutné zvážit ukončení léčby. Léčba kvetiapinem je spojena s ortostatickou hypotenzí a souvisejícími závratěmi (viz bod 4.8). Podobně jako ospalost se tyto příznaky obvykle objevují při úvodní titraci dávky. Mohou zvýšit frekvenci náhodného poranění (pádu), zvláště u starších lidí. Z tohoto důvodu se doporučuje upozornit pacienta na tuto okolnost. Pacient by si měl dávat pozor do té doby, než je dobře obeznámen s možnými účinky léčby. Kardiovaskulární onemocnění Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání kvetiapinu pacientům se známými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními chorobami, nebo jinými stavy vedoucími k hypotenzi. Kvetiapin může vyvolat ortostatickou hypotenzi, zejména při úvodním zvyšování dávky. Jestliže k tomu dojde, je třeba pomaleji titrovat dávku nebo dávku snížit. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním je možné zvážit pomalejší titrační režim. Epileptické záchvaty V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů mezi pacienty léčenými kvetiapinem a placebem. Nejsou dostupné údaje o výskytu křečí u pacientů s anamnézou křečí. Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje věnovat zvýšenou pozornost léčbě pacientů, kteří udávají epilepsii v anamnéze (viz bod 4.8). 4/21

5 Extrapyramidové symptomy V placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů, byl kvetiapin u pacientů léčených z důvodu vážných depresivních epizod u bipolární poruchy spojen se zvýšeným výskytem extrapyramidových symptomů (EPS) ve srovnání s placebem (viz body 4.8 a 5.1). Podávání kvetiapinu je spojeno s vývojem akatizie, která je charakterizována subjektivně nepříjemným nebo skličujícím neklidem a potřebou stále se pohybovat, což postiženému znemožňuje sedět nebo stát v klidu. Nejčastěji se tento syndrom objevuje v několika prvních týdnech léčby. Zvyšování dávky u pacientů s tímto syndromem může mít negativní efekt. Tardivní dyskineze Pokud se však objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, je třeba dávku kvetiapinu snížit nebo léčbu přerušit. Příznaky tardivní diskineze se mohou zhoršit nebo dokonce objevit až po přerušení léčby (viz bod 4.8). Maligní neuroleptický syndrom Maligní neuroleptický syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou, včetně léčby kvetiapinem (viz bod 4.8). Mezi jeho klinické příznaky patří hypertermie, porucha vědomí, svalová ztuhlost, nestabilita autonomního nervového systému a zvýšená hladina kreatinfosfokinázy. V těchto případech je třeba léčbu kvetiapinem přerušit a zahájit odpovídající léčbu. Těžká neutropenie Během klinických studií s kvetiapinem byly méně často hlášeny případy těžké neutropenie (počet neutrofilů 0,5 x 10 9 / l). Většina případů těžké neutropenie se objevila až několik měsíců po zahájení terapie kvetiapinem. Nebyla prokázána zjevná závislost na dávce. Podle postmarketingových zkušeností po vysazení kvetiapinu leukopenie a/nebo neutropenie vymizí. Možné rizikové faktory pro neutropenii zahrnují dříve zjištěný snížený počet bílých krvinek a výskyt neutropenie způsobené léčivem v anamnéze. U pacientů s počtem neutrofilů 1,0 x 10 9 / l by mělo být podávání kvetiapinu přerušeno. Zároveň je nutno tyto pacienty sledovat pro možný výskyt příznaků infekce, a měřit jim počet neutrofilů, dokud nebude počet neutrofilů nad 1,5 x 10 9 / l. (Viz bod 5.1). Interakce Viz také bod 4.5. Současné užívání kvetiapinu a silných induktorů jaterních enzymů, jako je karbamazepin nebo fenytoin, může podstatně snížit plazmatické koncentrace kvetiapinu, což může ovlivnit účinnost léčby kvetiapinem. Pokud pacienti užívají induktory jaterních enzymů, je třeba před započetím léčby zvážit předpokládaný prospěch léčby kvetiapinem s možnými riziky vysazení induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby byly induktory vysazovány postupně a, je-li potřeba, aby byly nahrazeny léčivem, které jaterní enzymy neindukuje (např. valproát sodný). Hmotnost U pacientů léčených kvetiapinem byl hlášen přírůstek hmotnosti, který je třeba monitorovat a klinicky řešit v souladu s uplatňovanými pokyny pro antipsychotika (viz body 4.8 a 5.1). Hyperglykémie Vzácně byla hlášena hyperglykémie a/nebo rozvoj nebo exacerbace diabetu příležitostně spojené s ketoacidózou nebo kómatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech byl hlášen předchozí přírůstek hmotnosti, který může být predisponujícím faktorem. Je doporučeno patřičné klinické monitorování v souladu s uplatňovanými pokyny pro antipsychotika. Pacienti léčení antipsychotiky včetně kvetiapinu, by měli být sledovaní s ohledem na známky a příznaky hyperglykémie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s diabetem nebo 5/21

6 s rizikovými faktory pro rozvoj diabetu by měli být pravidelně monitorovaní s ohledem na zhoršení kontroly glykémie. Hmotnost by měla být pravidelně monitorována. Lipidy V klinických studiích s kvetiapinem bylo pozorováno zvýšení hladin triglyceridů, LDL a celkového cholesterolu a snížení hladin HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Změny hladin lipidů je třeba vhodně klinicky zvládnout. Metabolické riziko Vzhedem k pozorovaným změnám v tělesné hmotnosti, glykémii (viz hyperglykémie) a lipidech v klinických studiích může u pacientů (včetně pacientů s normálními výchozími hodnotami) dojít ke zhoršení profilu metabolického rizika, které je třeba léčit na základě klinického stavu pacienta a zvážení lékaře (viz též bod 4.8). Prodloužení QT intervalu Při sledování přípravku v klinických studiích a při užívání v souladu se souhrnem údajů o přípravku nebylo pozorováno perzistentní zvýšení absolutního QT intervalu. V poregistračním období bylo hlášeno prodloužení QT intervalu při užití terapeutických dávek (viz bod 4.8) a při předávkování (viz bod 4.9). Jako u jiných antipsychotik, kvetiapin by měl být používán s opatrností u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním či u pacientů s prodloužením QT intervalu v rodinné anamnéze. Opatrnosti je také zapotřebí, je li kvetiapin předepisován jak současně s léky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT, tak s neuroleptiky, a to zvláště u starších pacientů, u pacientů s vrozeným syndromem prodlouženého QT intervalu, a dále u pacientů s městnavým srdečním selháním, se srdeční hypertrofií, hypokalemií a hypomagnezemií (viz bod 4.5). Vysazení Po náhlém ukončení podávání kvetiapinu byly popsány akutní příznaky z vysazení jako je nespavost, nevolnost, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Je doporučováno postupné vysazování přípravku během období alespoň jednoho či dvou týdnů (viz bod 4.8). Použití u starších pacientů s psychózou související s demencí Kvetiapin není schválen pro léčbu pacientů s psychózou související s demencí. Výsledky randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií u dementních pacientů, kde byla použita některá atypická antipsychotika, ukázaly přibližně trojnásobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není známý. Zvýšení rizika nemůže být vyloučeno pro jiná antipsychotika a další skupiny pacientů. Kvetiapin má být užíván s opatrností u pacientů s rizikovými faktory pro cévní mozkovou příhodu. Meta-analýzou atypických antipsychotik bylo zjištěno, že starší pacienti s psychózou související s demencí mají ve srovnání s placebem zvýšené riziko smrti. Desetitýdenní placebem kontrolované klinické studie se stejnou populací pacientů (n = 710, průměrný věk: 83 let, rozsah: let) však ukázaly, že incidence mortality ve skupině léčené kvetiapinem byla 5,5 % oproti 3,2 % ve skupině s placebem. Pacienti v těchto studiích umírali z různých důvodů, jež byly v souladu s očekáváním u této populace. Podle těchto údajů nelze usuzovat na kauzální vztah mezi léčbou kvetiapinem a smrtí u starších pacientů s demencí. Dysfagie U kvetiapinu byla hlášena dysfagie (viz bod 4.8). Kvetiapin musí být užíván s opatrností u pacientů s rizikem aspirační pneumonie. Žilní tromboembolismus (VTE) V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory 6/21

7 pro VTE, měly by být před i během léčby kvetiapinem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření. Pankreatitida V případě poregistračních hlášení mělo mnoho pacientů rizikové faktory, které jsou spojovány s pankreatitidou, např. zvýšené triglyceridy (viz bod 4.4 Lipidy), žlučníkové kameny nebo konzumovali alkohol. Další informace Jsou k dispozici pouze omezené informace o užívání kvetiapinu v kombinaci s divalproexem či lithiem při léčení středně závažných a závažných manických epizod; kombinační terapie však byla dobře snášena (viz bod 4.8 a 5.1). Údaje svědčí o aditivním účinku ve 3. týdnu léčby. Tento přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. Quetiapin Teva 25 mg a 100 mg: Tento přípravek obsahují hlinitý lak oranžové žluti (E 110), který může způsobovat alergické reakce. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vzhledem k primárnímu účinku kvetiapinu na centrální nervový systém je třeba věnovat zvýšenou pozornost podávání kvetiapinu v kombinaci s jinými centrálně působícími léčivými přípravky nebo alkoholem. Na metabolismu kvetiapinu zprostředkovaném prostřednictvím cytochromu P450 se primárně podílí enzym P450 (CYP) 3A4. V interakční studii se zdravými dobrovolníky způsobilo současné podávání kvetiapinu (dávka 25 mg) s ketokonazolem (inhibitor CYP 3A4) 5 až 8násobné zvýšení AUC kvetiapinu. Z tohoto důvodu je souběžné podávání kvetiapinu a inhibitorů CYP 3A4 kontraindikované. Dále se během léčby kvetiapinem nedoporučuje pít grapefruitovou šťávu. V klinické studii pro stanovení farmakokinetiky s opakovanými dávkami kvetiapinu, který byl podávaný před a v průběhu léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů), současné podávání karbamazepinu signifikantně zvýšilo clearance kvetiapinu. Toto zvýšení clearance snižuje systémovou dostupnost kvetiapinu (měřenou jako plocha pod křivkou AUC) průměrně až na 13 % systémové dostupnosti kvetiapinu podávaného samostatně, u některých pacientů bylo dokonce pozorováno větší snížení. V důsledku této interakce se můžou objevit nižší plazmatické koncentrace kvetiapinu a účinnost léčby může být ovlivněna. Současné podávání kvetiapinu a fenytoinu (jiný induktor mikrozomálních enzymů) významně zvyšuje clearance kvetiapinu přibližně o 450 %. Pokud pacient užívá induktory jaterních enzymů, je třeba před započetím léčby zvážit předpokládaný prospěch léčby kvetiapinem s možnými riziky vysazení induktorů jaterních enzymů. Je třeba je vysazovat postupně, a je-li třeba, nahradit je léčivem, které jaterní enzymy neindukuje (např. valproát sodný) (viz také bod 4.4). Farmakokinetika kvetiapinu se signifikantně nezměnila při současném podávání s antidepresivy imipraminem (známý inhibitor CYP 2D6) nebo s fluoxetinem (známý inhibitor CYP 3A4 a CYP 2D6). Farmakokinetika kvetiapinu se signifikantně nezměnila při současném podávání s antipsychotiky risperidonem a haloperidolem. Při současném užívání kvetiapinu a thioridazinu se zvýšila clearance kvetiapinu přibližně o 70 %. Farmakokinetika kvetiapinu se nezměnila při současném podávání s cimetidinem. 7/21

8 Při současném podávání kvetiapinu a lithia nedochází ke změnám ve farmakokinetice lithia. Při souběžném podávání valproátu sodného a kvetiapinu nebyla klinicky významně ovlivněna farmakokinetika ani jednoho z nich. Retrospektivní studie u dětí a dospívajících, kterým byl podáván valproát, kvetiapin nebo obě léčiva, odhalila, že se zvýšil výskyt leukopenie a neutropenie ve skupině s kombinační léčbou ve srovnání s léčbou v monoterapii. Nebyly prováděny interakční studie s běžně používanými kardiovaskulárními přípravky. Opatrnost je třeba při podávání kvetiapinu s přípravky, které prodlužují QT interval či s přípravky vyvolávající elektrolytovou dysbalanci. U pacientů užívajích kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky vyšetření enzymovou imunoesejí pro metadon a tricyklická antidepresiva. Doporučuje se potvrdit nejisté výsledky imunoeseje vhodnou chromatografickou metodou. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Bezpečnost a účinnost podávání kvetiapinu těhotným ženám nebyla ještě stanovena. Výsledky testů na zvířatech zatím nenaznačují jeho škodlivost. Možný vliv na vývoj očí u plodu však dosud nebyl zkoumán. Kvetiapin lze proto v těhotenství podávat pouze tehdy, když očekávaný efekt léčby převáží nad možnými riziky. U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně kvetiapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni. Kojení Existují publikované zprávy o vylučování kvetiapinu do mateřského mléka u lidí, ovšem stupeň exkrece nebyl konzistentní. Kojícím ženám, které užívají kvetiapin, má být doporučeno, aby v průběhu léčby nekojily. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vzhledem ke svému primárnímu účinku na centrální nervový systém může kvetiapin ovlivňovat činnosti vyžadující zvýšenou pozornost. Pacientům je třeba proto doporučit, aby neřídili motorová vozidla, ani neobsluhovali stroje do doby, než bude známa jejich individuální vnímavost. 4.8 Nežádoucí účinky Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky při podávání kvetiapinu patří ospalost, závratě, sucho v ústech, mírná astenie, zácpa, tachykardie, ortostatická hypotenze a dyspepsie. Podobně jako u jiných antipsychotik souvisely s podáváním kvetiapinu: přírůstek tělesné hmotnosti, synkopa, maligní neuroleptický syndrom, leukopenie, neutropenie a periferní otok. Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčbou kvetiapinem je uveden v tabulce níže podle doporučení Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995). 8/21

9 Četnosti nežádoucích účinků jsou uváděny takto: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, <1/10); méně časté ( 1/1 000, <1/100); vzácné ( 1/10 000, <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Snížený hemoglobin 23 Časté: Méně časté: Vzácné: Agranulocytóza 29 Není známo: Neutropenie 1 Leukopenie 27, zvýšený počet eosinofilů 28, snížený počet neutrofilů Trombocytopenie, snížení počtu trombocytů 14, anémie Poruchy imunitního systému Méně časté: Hypersenzitivita (včetně kožních alergických reakcí) Velmi vzácné: Anafylaktická reakce 6 Endokrinní poruchy Časté: Hyperprolaktinémie 16, snížení celkového T4 25, snížení volného T4 25, snížení celkového T3 25, zvýšení TSH 25 Méně časté: Snížení volného T3 25, hypotyreóza 22 Velmi vzácné: Inadekvátní sekrece antidiuretického hormonu Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Zvýšení sérových triglyceridů 11,31, zvýšení celkového cholesterolu (především LDL cholesterolu) 12,31, snížení HDL cholesterolu 18,31, zvýšení tělesné hmotnosti 9,31 Časté: Zvýšená chuť k jídlu, zvýšení glukózy v krvi na úroveň hyperglykémie 7,31 Méně časté: Hyponatrémie 20 1, 5, 6, diabetes mellitus Vzácné: Metabolický syndrom 30 Psychiatrické poruchy Časté: Abnormální sny a noční můry, sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování 21 Vzácné: Somnambulizmus a jiné podobné reakce, např. mluvení ze spánku a poruchy příjmu potravy spojené se spánkem Poruchy nervového systému Velmi časté: Závratě 4, 17, somnolence 2, 17, bolest hlavy Časté: Synkopa 4, 17, extrapyramidové příznaky 1, 13, dysartrie Méně časté: Epileptický záchvat 1, syndrom neklidných nohou, tardivní dyskineze 1, 6 Srdeční poruchy Časté: Palpitace 24,, tachykardie 4 Méně časté: Prodloužení intervalu QT 1,13,19, bradykardie 9/21

10 Poruchy oka Časté: Rozmazané vidění Cévní poruchy 4, 17 Časté: Ortostatická hypotenze Vzácné Venózní tromboembolismus 1 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Časté: Rinitida, dušnost 24 Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Sucho v ústech Časté: Zácpa, dyspepsie, zvracení 26 Méně časté: Dysfagie 8 Vzácné: Pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Časté: Zvýšení sérových transamináz (ALT, AST) 3, zvýšení hladin gamaglutamyltransferázy 3 Vzácné: Žloutenka 6 Velmi vzácné: Hepatitida 6 Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: Angioedém 6, Stevens-Johnsonův syndrom 6 Není známo: Toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi vzácné: Rabdomyolýza Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Není známo: Syndrom z vysazení léku u novorozenců Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Sexuální dysfunkce Vzácné: Priapismus, galaktorea, zvětšování prsů, porucha menstruace Celkové poruchy a reakce v místě aplikace 1, 10 Velmi časté: Příznaky z vysazení Časté: Vzácné: Mírná astenie, periferní otok, podrážděnost, pyrexie Maligní neuroleptický syndrom 1, hypotermie 10/21

11 Vyšetření Vzácné: Zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi 15 (1) viz bod 4.4. (2) Zejména během prvních dvou týdnů léčby se může objevit somnolence, která obvykle při dalším užívání kvetiapinu vymizí. (3) U některých pacientů léčených kvetiapinem docházelo k asymptomatickému zvýšení (změna z normálních hodnot na hodnoty > 3násobek horní hranice normy naměřené kdykoliv) sérových transamináz (ALT, AST) nebo gama-glutamyltransferázy. Zvýšené hodnoty se obvykle při pokračování v léčbě vrátily k normě. (4) Kvetiapin může, stejně jako další antipsychotika, která působí blokádu alfa1 adrenergních receptorů, vyvolat ortostatickou hypotenzi se závratěmi a tachykardií, a u některých pacientů se synkopami. Uvedené nežádoucí účinky se objevují zejména při úvodní titraci dávky (viz bod 4.4). (5) Ve velmi vzácných případech byla hlášena exacerbace preexistujícího diabetu. (6) Výpočet frekvence těchto nežádoucích účinků byl založen pouze na postmarketingových údajích získaných při podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním. (7) Alespoň v jednom případě hladina glukózy nalačno 126 mg/dl ( 7,0 mmol/l) nebo po jídle 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l). (8) Zvýšený výskyt dysfágie u kvetiapinu v porovnání s placebem byl pozorován pouze v klinických studiích bipolární deprese. (9) Na základě > 7% zvýšení tělesné hmotnosti proti počátku. Vyskytuje se zejména v prvních týdnech léčby. (10) V placebem kontrolovaných klinických studiích hodnotících příznaky z vysazení, kde byl kvetiapin podáván v monoterapii, se nejčastěji projevily následující příznaky z vysazení: nespavost, nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Výskyt těchto reakcí významně klesá po 1 týdnu po vysazení. (11) Triglyceridy 200 mg/dl ( 2,258 mmol/l) (pacienti 18 let) nebo 150 mg/dl ( 1,694 mmol/l) (pacienti 18 let) nejméně v jednom případě. (12) Cholesterol 240 mg/dl ( 6,2064 mmol/l) (pacienti 18 let) nebo 200 mg/dl ( 5,172 mmol/l) (pacienti 18 let) nejméně v jednom případě. Zvýšení LDL cholesterolu o 30mg/dl ( 0,769 mmol/l) je pozorováno velmi často. Průměrná změna mezi pacienty, u kterých došlo k tomuto zvýšení byla 41,7 mg/dl ( 1,07 mmol/l). (13) Viz následující text. (14) Trombocyty 100 x 10 9 /l nejméně v jednom případě. (15) Na základě hlášení z klinických studií nežádoucího účinku zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, pokud nebyl spojený s neuroleptickým maligním syndromem. 11/21

12 (16) Hladiny prolaktinu (pacienti > 18 let): > 20 g/l (> 869,56 pmol/l) u mužů; > 30 g/l (> 1304,34 pmol/l) u žen v jakémkoli časovém bodě. (17) Může vést k pádům. (18) HDL cholesterol: 40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mužů; 50 mg/dl (1,282 mmol/l) u žen v jakémkoli časovém bodě. (19) Incidence u pacientů, u kterých došlo k prodloužení QT intervalu z < 450 ms na 450 ms s 30 ms vzestupem. V placebem kontrolovaných studiích s kvetiapinem je průměrná změna a incidence pacientů s prodlouženým QT intervalem na signifikantní úrovni u kvetiapinu podobná výskytu u placeba. (20) Posun z >132 mmol/l na 132 mmol/l v alespoň jednom případě. (21) Případy sebevražedných představ a sebevražedného chování byly hlášeny v průběhu léčby kvetiapinem s prodluženým uvolňováním nebo krátce po přerušení léčby (viz body 4.4 a 5.1). (22) Viz bod 5.1. (23) Snížená hladina hemoglobinu 13 g/100 ml (8,07 mmol/l) u mužů, 12 g/100 ml (7,45 mmol/l) u žen alespoň při jednom vyšetření bylo nalezeno u 11 % pacientů užívajích kvetiapin v klinických studiích včetně otevřené fáze. U těchto pacientů byla průměrná maximální hodnota snížení hemoglobinu naměřená kdykoliv -1,50 g/100 ml. (24) Tato hlášení se často vyskytovala v souvislosti s hlášením tachykardie, závratě, ortostatické hypotenze a/nebo probíhajícího srdečního/respiračního onemocnění. (25) Na podkladě posunu od normálních hodnot na počátku studie až k potenciálně klinicky závažným hodnotám kdykoliv ve všech studiích. Posun u celkového T4, volného T4, celkového T3 a volného T3 je definován jako < 0,8 krát dolní mez normálních hodnot (pmol/l) a posun u TSH > 5 miu/l naměřené kdykoliv. (26) Na podkladě zvýšené frekvence zvracení u starších pacientů ( 65 let) (27) Na základě posunu z normálních hodnot na potenciálně klinicky závažné hodnoty naměřené kdykoliv v období po stabilizaci v průběhu všech klinických studií. Posun hodnot leukocytů je definován jako 3x10 9 buněk/l naměřený kdykoliv. (28) Na základě posunu z normálních hodnot na hodnoty potenciálně klinicky závažné naměřené kdykoliv po období stabilizace ve všech klinických studiích. Posun u eosinifilů je definován jako > 1x10 9 buněk/l naměřené kdykoliv. (29) Posun neutrofilů z počáteční hodnoty 1,5x10 9 /l na < 0,5x10 9 /l nameřené kdykoliv. (30) Na základě hlášení nežádoucí příhody metabolický syndrom ze všech klinických hodnocení s kvetiapinem. (31) V klinických studiích bylo u některých pacientů pozorováno zhoršení ve více než jednom z následujících metabolických faktorů: hmotnost, krevní glukóza a lipidy (viz bod 4.4). 12/21

13 Při použití neuroleptik byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu, ventrikulární arytmie, náhlé nevysvětlitelné úmrtí, zástava srdce a torsades de pointes. Tyto účinky jsou považovány za účinky třídy léčiv. Děti a dospívající (10 až 17 let věku) U dětí a dospívajících je třeba zvážit výskyt stejných nežádoucích účinků, jaké jsou výše popsány u dospělých. Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky, které se u dětí a dospívajících (ve věku 10 až 17 let) vyskytují častěji než u dospělých nebo nežádoucí účinky, které u dospělých nebyly identifikovány. Četnosti nežádoucích účinků jsou uváděny takto: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, <1/10); méně časté ( 1/1 000, <1/100); vzácné ( 1/10 000, <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Zvýšená chuť k jídlu Vyšetření Velmi časté: Zvýšená hladina prolaktinu 1, zvýšení krevního tlaku 2 Poruchy nervového systému Velmi časté: Extrapyramidové symptomy 3 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Podrážděnost 4 1. Hladiny prolaktinu (pacienti < 18 let): > 20 ug/l (> 869,56 pmol/l) u mužů; > 26 ug/l (> 1130,428 pmol/l) u žen naměřené kdykoliv. Méně než 1 % pacientů mělo vzestup hladin prolaktinu > 100 ug/l. 2. Na základě posunů nad klinicky významné koncentrace (převzato podle kritérií National Institutes of Health ) nebo zvýšení > 20 mmhg pro systolický tlak nebo > 10 mmhg pro diastolický tlak kdykoliv v průběhu dvou akutních (3-6 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studií u dětí a dospívajících. 3. Viz bod Poznámka: Frekvence je konzistentní s frekvencí pozorovanou u dospělých, ale podrážděnost může být u dětí a dospívajících spojena s jinými klinickými důsledky ve srovnání s dospělými. 4.9 Předávkování Obecně vzato hlášené známky a příznaky předávkování odpovídají vystupňovanému známému farmakologickému účinku léčivé látky, tj. ospalost a útlum, tachykardie a hypotenze. Bylo hlášeno jedno úmrtí pacienta v klinické studii po předávkování 13,6 g kvetiapinu a v postmarketingovém sledování při dávce jen 6 g samotného kvetiapinu. Během klinického hodnocení však bylo hlášeno také přežití pacienta po akutním předávkování 30 g kvetiapinu. V postmarketingovém sledování byly velmi vzácně hlášeny případy předávkování kvetiapinem, následované smrtí nebo komatem. Dále byly hlášeny následující účinky po předávkování kvetiapinem v monoterapii: prodloužení intervalu QT, epileptické záchvaty, status epilepticus, rabdomyolýza, útlum dechu, retence moči, zmatenost, delirium a/nebo agitovanost. Pacienti s dříve diagnostikovaným závažným srdečným onemocněním mají větší riziko vlivu předávkování (viz bod 4.4). 13/21

14 Léčba předávkování Kvetiapin nemá specifické antidotum. V případě těžké intoxikace je třeba zvážit možnost současné intoxikace několika látkami a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče, včetně zajištění průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné ventilace a přísunu kyslíku, a dále pravidelné sledování a podpora kardiovaskulárního systému. Ačkoli nebyla zkoumána prevence absorpce při předávkování, lze při závažném předávkování indikovat výplach žaludku, pokud možno do jedné hodiny po předávkování, a zvážit podání aktivního uhlí spolu s laxativem. Refrakterní hypotenzi v případech předávkování kvetiapinem je třeba léčit vhodným způsobem, např. intravenózním podáním tekutin či sympatomimetik (nejsou vhodné adrenalin a dopamin, neboť stimulace beta receptorů může zhoršovat hypotenzi při současné blokádě alfa receptorů kvetiapinem). Lékařský dohled a sledování životních funkcí musí pokračovat až do úplného vyléčení. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika ATC kód: N05A H04 Mechanismus účinku Kvetiapin je atypicky působící antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, jeho aktivní metabolit v lidské plazmě, reagují s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a norkvetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT 2 ) a dopaminovým D 1 a D 2 receptorům v mozku. Klinické antipsychotické vlastnosti kvetiapinu a jeho slabé extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) jsou připisovány právě kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT 2 oproti D 2. Dále, má norkvetiapin vysokou afinitu k norepinefrinovým přenašečům (NET). Kvetiapin a norkvetiapin mají také vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa1 receptorům a nízkou afinitu k adrenergním alfa2 receptorům a serotoninovým 5HT 1A receptorům. Kvetiapin nemá afinitu k cholinergním, muskarinovým a benzodiazepinovým receptorům. Farmakodynamické účinky Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněné obranné reflexy. Kvetiapin potlačuje účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje koncentraci dopaminových metabolitů, což je neurochemický ukazatel blokády D 2 receptorů. V preklinických testech určených k predikci vyvolání extrapyramidových nežádoucích účinků má kvetiapin profil atypického antipsychotika, který se liší od profilu standardních antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká hypersenzitivita dopaminových D 2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D 2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém, neboť blokuje depolarizaci mesolimbických neuronů, nepůsobí však na nigrostriatální dopaminergní neurony. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus, po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní, vykazuje kvetiapin minimální tendenci k vyvolání dystonických reakcí (viz bod 4.8). 14/21

15 Klinická účinnost Schizofrenie Ve třech klinických, placebem kontrolovaných studiích, u pacientů se schizofrenií, s různou dávkou kvetiapinu, nebyl zjištěn rozdíl v incidenci EPS, nebo užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených kvetiapinem a placebem. Placebem kontrolovaná studie hodnotící léčbu fixními dávkami kvetiapinu v rozmezí mg/den neprokázala nárůst EPS nebo současného užívání anticholinergik. Dlouhodobá účinnost kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v léčbě relapsu schizofrenie nebyla ověřena v zaslepených klinických studiích. V otevřených studiích, byl kvetiapin účinný v udržení zlepšení během pokračující léčby u pacientů se schizofrenií, kteří vykázali odpověď na předchozí léčbu, což naznačuje určitou dlouhodobou účinnost. Bipolární porucha Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích byly hodnoceny dávky kvetiapinu do 800 mg/den užívané pro léčbu středně závažných až závažných manických epizod. Ve dvou studiích byl kvetiapin podáván v monoterapii a v ostatních jako přídavná léčba k lithiu nebo divalproexu. Nebyly nalezeny rozdíly v incidenci EPS a současném užívání anticholinergik mezi skupinami pacientů užívajících kvetiapin a placebo. Ve dvou klinických studiích monoterapie bylo prokázáno, že kvetiapin je účinnější než placebo při potlačování příznaků mánie u středně těžkých až závažných forem manických epizod po 3 a 12 týdnech léčby. Nejsou k dispozici žádné údaje z dlouhodobých studií prokazující účinnost kvetiapinu v prevenci následných manických nebo depresivních epizod. Údaje o kvetiapinu v kombinaci s divalproexem nebo s lithiem po 3 a 6 týdnech léčby při akutních středně těžkých až těžkých manických epizodách jsou omezené, nicméně kombinovaná léčba byla dobře snášena. Výsledky ukázaly aditivní účinek v 3. týdnu. Druhá klinická studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu léčby. Průměrná střední dávka kvetiapinu poslední týden léčby byla přibližně 600 mg/den a u asi 85 % reagujících pacientů byla dávka v rozmezí mg/den. Ve 4 dalších klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávkách 300 a 600 mg/den významně účinnější než placebo ve výsledných parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě. Nebyl pozorován dodatečný efekt dávky 600 mg/den oproti dávce 300 mg/den. V pokračovací fázi dvou z těchto studií bylo prokázáno, že dlouhodobá léčba pacientů, kteří odpověděli na léčbu kvetiapinem s okamžitým uvolňováním v dávce 300 nebo 600 mg byla oproti placebu účinnější z hlediska vlivu na depresivní symptomy, nikoliv však na manické symptomy. Ve dvou klinických studiích prevence rekurence hodnotících účinek kvetiapinu v kombinaci se stabilizátorem nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou byla kombinační udržovací léčba lepší než léčba samotnými stabilizátory nálady v monoterapii (po vysazení kvetiapinu) měřením doby do relapsu jakékoliv epizody. Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v dávkách 400 až 800 mg/den v kombinaci s lithiem nebo valproátem. Jedna dlouhodobá studie (až 2 roky léčby) hodnotila prevenci rekurence (recidiv) u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou. Po odpovědi a stabilizaci na kvetiapinu bylo pokračování v léčbě kvetiapinem oproti záměně za placebo účinnější v prodloužení doby do objevení se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem 208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). U pacientů kteří odpovídali na kvetiapin, a byli při 15/21

16 pokračovací léčbě převedení z kvetiapinu na lithium, naznačují výsledky že převedení na lithium není zjevně spojeno s prodloužením času do rekurence příhody nálady. Klinické hodnocení prokázalo, že kvetiapin je účinný při léčbě schizofrenie a bipolární manie v dávkování dvakrát denně, přestože kvetiapin má eliminační poločas asi 7 hodin. Tento fakt podpořily i výsledky studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která prokázala, že kvetiapin inhibuje receptory 5HT2 a D2 až 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/den nebyla hodnocena. Klinická bezpečnost V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární manie byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro kvetiapin a 8,0 % pro placebo; bipolární manie: 11,2 % pro kvetiapin a 11,4 % pro placebo). Nejvyšší frekvence extrapyramidových symptomů byla pozorována u pacientů, kterým byl podáván kvetiapin ve srovnání s placebem, v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u depresivní poruchy (MDD) a bipolární deprese. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u bipolární deprese byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % pro kvetiapin a 3,8 % pro placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u depresivní poruchy byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 5,4 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 3,2 % pro placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u starších pacientů s depresivní poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Výskyt jednotlivých nežádoucích příhod (tj. akatizie, extrapyramidové poruchy, třes, dyskinéze, dystonie, neklid, samovolné svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost) nepřekročil 4 % v žádné léčebné skupině. V krátkodobých (rozmezí od 3 do 8 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studiích s fixními dávkami (50 mg/den až 800 mg/den) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených kvetiapinem 0,8 kg u denní dávky 50 mg až 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s nižším přírůstkem u denní dávky 800 mg) ve srovnání s 0,2 kg u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Podíl pacientů ve skupině léčené kvetiapinem s přírůstkem 7 % tělesné hmotnosti kolísal od 5,3 % u denní dávky 50 mg do 15,5 % u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem u denních dávek 600 mg a 800 mg) ve srovnání s 3,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly otevřenou fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou randomizovanou fází v průběhu, které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,56 kg, resp. 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené fázi. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,39 kg, resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností na počátku otevřené fáze. V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 paciento-roků vyšší u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů 1,5x10 9 /l byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5x10 9 /l 1,9 % u pacientů léčených kvetiapinem a 1,3 % u pacientů na placebu. Incidence posunů na > 0,5 1,0x10 9 /l byla stejná (0,2%) u pacientů léčených kvetiapinem i u pacientů na placebu. 16/21

17 Ve všech placebem kontrolovaných, otevřených klinických studiích s aktivním komparátorem u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů 1,5x10 9 /l byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5x10 9 /l 2,9 % a výskyt hodnot < 0,5x10 9 /l byl 0,21 % u pacientů na kvetiapinu. Léčba kvetiapinem je spojena s poklesem hladin hormonů štítné žlázy závislým na dávce. Výskyt posunu TSH byl 3,2 % pro kvetiapin vs. 2,7 % pro placebo. Výskyt reciprokých klinicky potenciálně klinicky významných posunů jak T3 nebo T4 tak TSH byl v těchto studiích vzácný a pozorované posuny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinickou symptomatologií hypothyreoidismu. Pokles celkového T4 a volného T4 byl maximální během prvních 6 týdnů léčby kvetiapinem, při dlouhodobé léčbě nedošlo k dalšímu snížení. Ve 2/3 všech případů, nezávisle na délce léčby, došlo po vysazení kvetiapinu k úpravě hladin celkového T4 a volného T4. Katarakta/zákal oční čočky V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu ve srovnání s risperidonem při dlouhodobé léčbě pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebyl kvetiapin v dávkách mg/den horší než risperidon v dávkách 2 až 8 mg/den u pacientů exponovaných léčbě nejméně 21 měsíců procento pacientů s nárůstem zákalu oční čočky nebylo vyšší u kvetiapinu (4 %) ve srovnání s risperidonem (10 %). Děti a dospívající (10 až 17 let) Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (manie mg/den; schizofrenie mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách. Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od výchozí hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS 50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo. Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od výchozí hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou kvetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o 30 % oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre PANSS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie. Nejsou k dispozici údaje o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii. 26týdenní otevřené fáze akutních studií (n=380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a dospívajících byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu byly hlášeny s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8). Extrapyramidové symptomy V krátkodobé placebem kontrolované studii v monoterapii u dospívajích (13-17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akathisie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskineze) nepřesáhla 4,1 %v žádné léčebné 17/21

18 skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii u dětí a dospívajících (10-17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobé otevřené fázi studií na schizofrenii a bipolární mánii byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10 %. Nárůst tělesné hmotnosti V krátkodobých klinických studiích u pediatrické populace (10-17 let) přibralo 17 % pacientů užívajících kvetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo 7 % své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty Body Mass Index (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium. Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt příhod spojených se sebevraždou 1,4 % (2/147) pro kvetiapin a 1,3 % pro placebo (1/75) u pacientů <18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,0 % (2/193) pro kvetiapin a 0 % pro placebo (0/90) u pacientů < 18 let. Hypothyroidismus Léčba kvetiapinem je spojena s menším na dávce závislým poklesem hladin hormonů štítné žlázy, zvláště celkového T4 a volného T4. Pokles celkového T4 a volného T4 byl maximální během prvních 2 až 4 týdnů léčby kvetiapinem, při dlouhodobé léčbě nedošlo k dalšímu snížení. Téměř ve všech případech, nezávisle na délce léčby, došlo po vysazení kvetiapinu k úpravě hladin celkového T4 a volného T4. Menší snížení celkového a reverzního T3 byly pozorovány pouze při vysokých dávkách. Hladiny TBG nebyly celkově změněny, reciproční zvýšení TSH nebylo pozorováno, což naznačuje, že kvetiapin nezpůsobuje klinicky relevantní hypothyrodismus. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Kvetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává a intenzivně se metabolizuje. Biologická dostupnost kvetiapinu není ovlivněna jeho podáním s jídlem. Maximální molární koncentrace aktivního metabolitu norkvetiapinu v ustáleném stavu jsou 35 % ve srovnání s kvetiapinem. Kvetiapin a norkvetiapin mají ve schváleném dávkovacím rozmezí lineární farmakokinetiku. Distribuce v organismu Kvetiapin se asi z 83 % váže na plazmatické bílkoviny. Biotransformace Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech, po podání radioaktivně značeného kvetiapinu je možno v moči nebo stolici nalézt méně než 5 % původní sloučeniny v nezměněné formě. Výzkumy prováděné in vitro ukázaly, že hlavním enzymem, který se podílí na metabolismu kvetiapinu zprostředkovaném cytochromem P450, je CYP3A4. Norkvetiapin je primárně tvořen a eliminován cestou CYP3A4. Asi 73 % radioaktivně značené látky se vyloučí močí a 21 % stolicí. Kvetiapin a několik jeho metabolitů (včetně norkvetiapinu) jsou slabými inhibitory lidského cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 in vitro, ale pouze v koncentracích 5-50krát vyšších než jsou koncentrace dosažené u člověka při denním dávkování 300 až 800 mg/den. Na základě výsledků těchto prací in vitro se zdá nepravděpodobné, že by současné podávání kvetiapinu a jiných léčiv vedlo ke klinicky signifikantní lékové inhibici metabolismu druhého léku, který je také 18/21