Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls15218/2010, sukls15214/2010, sukls15211/2010, sukls15210/2010, sukls15209/2010

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls15218/2010, sukls15214/2010, sukls15211/2010, sukls15210/2010, sukls15209/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Quetiapin Actavis 25 mg Quetiapin Actavis 100 mg Quetiapin Actavis 150 mg Quetiapin Actavis 200 mg Quetiapin Actavis 300 mg Potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Quetiapin Actavis 25 mg: Jedna tableta obsahuje quetiapinum 25 mg (ve formě quetiapini fumaras). Pomocná látka: Monohydrát laktosy odpovídá 4,9 mg bezvodé laktosy Quetiapin Actavis 100 mg: Jedna tableta obsahuje quetiapinum 100 mg (ve formě quetiapini fumaras). Pomocná látka: Monohydrát laktosy odpovídá 20 mg bezvodé laktosy Quetiapin Actavis 150 mg: Jedna tableta obsahuje quetiapinum 150 mg (ve formě quetiapini fumaras). Pomocná látka: Monohydrát laktosy odpovídá 29,5 mg bezvodé laktosy Quetiapin Actavis 200 mg: Jedna tableta obsahuje quetiapinum 200 mg (ve formě quetiapini fumaras). Pomocná látka: Monohydrát laktosy odpovídá 39,3 mg bezvodé laktosy Quetiapin Actavis 300 mg: Jedna tableta obsahuje quetiapinum 300 mg (ve formě quetiapini fumaras). Pomocná látka: Monohydrát laktosy odpovídá bezvodé 59 mg laktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Quetiapin Actavis 25 mg: světle oranžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým Q na jedné straně. Quetiapin Actavis 100 mg: žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým Q na jedné straně. Quetiapin Actavis 150 mg: světle žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým Q na jedné straně. Quetiapin Actavis 200 mg: bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým Q na jedné straně. Quetiapin Actavis 300 mg: bílé oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým Q na jedné straně a 300 na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Léčba schizofrenie. Léčba středně těžkých až těžkých manických epizod. Neprokázalo se, že by byl quetiapin účinný v prevenci recidivy manických nebo depresivních epizod (viz bod 5.1.). 1/11

2 4.2. Dávkování a způsob podání Quetiapin Actavis se podává dvakrát denně s jídlem nebo nalačno. Dospělí Při léčbě schizofrenie je celková denní dávka pro první čtyři dny léčby 50 mg quetiapinu (1. den), 100 mg quetiapinu (2. den), 200 mg quetiapinu (3. den) a 300 mg quetiapinu (4. den). Od čtvrtého dne má být dávka titrována, až se dosáhne účinné dávky, obvykle v rozsahu mg quetiapinu denně. Dávku je možno u jednotlivých pacientů upravit podle jejich klinické odpovědi a snášenlivosti v rozmezí mg quetiapinu denně. V léčbě manických epizod provázejících bipolární poruchy je celková denní dávka pro první čtyři dny léčby 100 mg (1. den), 200 mg (2. den), 300 mg (3. den) a 400 mg (4. den). Dávky se mohou dále postupně zvýšit až na 800 mg quetiapinu denně do šestého dne, denní zvýšení ale nesmí být větší než 200 mg. Dávku je možno u jednotlivých pacientů upravit v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti v rozmezí mg quetiapinu denně. Obvyklá účinná dávka se pohybuje v rozmezí mg denně. Starší pacienti Stejně jako při podávání jiných antipsychotik, je při podávání quetiapinu starším lidem nutná zvýšená opatrnost, zejména na počátku léčby. V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti jednotlivých pacientů je nutné dávku zvyšovat pomaleji než u mladších osob a celková denní dávka by měla být nižší. Průměrná hodnota plazmatické clearance quetiapinu je u starších lidí v porovnání s mladšími o % nižší. Děti a mladiství Bezpečnost podávání a účinnost quetiapinu nebyla u dětí a mladistvých hodnocena. Pacienti s poškozením ledvin U pacientů se sníženou funkcí ledvin není třeba dávku upravovat. Pacienti s poškozením jater Quetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech, proto je třeba quetiapin podávat s opatrností pacientům se sníženou funkcí jater, zejména na počátku titračního období. Pacienti se sníženou funkcí jater by měli začínat dávkou 25 mg denně. V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti u jednotlivých pacientů je třeba dávku quetiapinu zvyšovat o 25 až 50 mg denně, až do dosažení účinné dávky Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku. HIV- Souběžně s quetiapinem se nesmějí podávat inhibitory P450 3A4, jako jsou inhibitory proteáz, azolová antimykotika, erytromycin, klaritromycin a nefazodon (viz bod 4.5.) Zvláštní upozornění a opatření pro použití V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního trombembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby přípravkem Quetiapin Actavis tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření. Kardiovaskulární onemocnění Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání quetiapinu pacientům s kardiovaskulárním onemocněním, cerebrovaskulárním onemocněním nebo jinými stavy predisponujícími k hypotenzi. 2/11

3 Quetiapin může vyvolat ortostatickou hypotenzi, zejména při zvyšování dávky na počátku léčby. Jestliže k tomu dojde, je třeba dávku snížit nebo zvážit pomalejší zvyšování dávky. Epileptické záchvaty V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů mezi pacienty léčenými quetiapinem a placebem. Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje věnovat zvýšenou pozornost léčbě pacientů, kteří udávají epilepsii v anamnéze (viz bod 4.8.). Extrapyramidové syndromy V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci extrapyramidových symptomů mezi pacienty léčenými doporučenou terapeutickou dávkou quetiapinu a placebem. Tardivní dyskineza Jestliže se objeví příznaky tardivní dyskinézy, je třeba dávku quetiapinu snížit nebo léčbu přerušit (viz bod 4.8.). Neuroleptický maligní syndrom Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou, včetně léčby quetiapinem (viz bod 4.8.). Mezi jeho klinické příznaky patří hypertermie, změna mentálního stavu, svalová ztuhlost, nestabilita autonomního nervového systému a zvýšená hladina kreatinfosfokinázy. V těchto případech je třeba léčbu quetiapinem přerušit a zahájit vhodnou léčbu. Těžká neutropenie V klinických studiích s quetiapinem byla méně často hlášena závažná neutropenie (počet neutrofilů pod 0,5 x 10 9 /l). Většina případů závažné neutropenie se vyskytla během prvních několika měsíců od zahájení léčby quetiapinem. Nebyla pozorována zjevná souvislost s dávkou léku. Zkušenosti po uvedení quetiapinu na trh ukazují, že k úpravě leukopenie, případně neutropenie došlo po vysazení přípravku. K možným rizikovým faktorům leukopenie patří již přítomný nízký počet bílých krvinek a anamnéza léky indukované neutropenie. U pacientů s počtem neutrofilů pod 1,0 x 10 9 /l je třeba quetiapin vysadit. Pacienti mají být sledováni na přítomnost příznaků a projevů infekce a má se vyšetřovat počet neutrofilů (do doby než je vyšší než 1,5 x 10 9 /l). (Viz bod 5.1.) Interakce Viz také bod 4.5. Současné užívání quetiapinu se silnými induktory jaterních enzymů, jako je karbamazepin nebo fenytoin, může podstatně snížit plazmatickou koncentraci quetiapinu. To může ovlivnit účinnost léčby quetiapinem. Pokud pacient užívá induktory jaterních enzymů, musí lékař před započetím léčby quetiapinem zvážit, zda předpokládaný prospěch léčby přípravkem převáží možná rizika z vysazení induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoliv změna v léčbě induktory jaterních enzymů byla postupná. V případě nutnosti je třeba tento přípravek nahradit léčivem, které jaterní enzymy neindukuje (např. valproát sodný). Je nutné se vyvarovat současného používání quetiapinu s dalšími neuroleptiky. Hyperglykémie Během léčby quetiapinem byla ve velmi vzácných případech zaznamenána hyperglykémie nebo exacerbace již existujícího diabetu. Diabetické pacienty a pacienty s rizikem výskytu diabetu je třeba klinicky sledovat (viz také bod 4.8.). Lipidy V klinických studiích s quetiapinem byl pozorován vzestup hladin triglyceridů a cholesterolu (viz bod 4.8.). Vzestup hladin lipidů je třeba příslušným způsobem léčit. 3/11

4 Prodloužení QT intervalu V klinických studiích a při použití v souladu s SPC nebyl quetiapin spojen s perzistentním zvýšením absolutního QT intervalu. Při předávkování (viz bod 4.9.) však bylo prodloužení QT intervalu pozorováno. Stejně jako při podávání jiných antipsychotik, je třeba postupovat s opatrností také tehdy, pokud je quetiapin předepisován pacientům souběžně s léčivy, která QTc interval prodlužují a při současném podávání neuroleptik, zvláště u starších pacientů, u pacientů s vrozeným syndromem prodlouženého QT intervalu, a dále u pacientů s městnavým srdečním selháním, s hypertrofií srdce, hypokalemií nebo hypomagnezémií. Vysazení Po náhlém vysazení antipsychotik včetně quetiapinu byly zaznamenány akutní příznaky z vysazení, ke kterým patří nausea, zvracení a nespavost. Doporučuje se postupné vysazování přípravku. Použití u starších pacientů s psychózou spojenou s demencí Quetiapin se nemá používat u starších pacientů s psychózou související s demencí. Výsledky randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií u dementní populace, kde byla použita některá atypická antipsychotika, ukázaly přibližně trojnásobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních příhod. Mechanizmus pro toto zvýšené riziko není známý. Zvýšení rizika nemůže být vyloučeno ani u jiných antipsychotik a dalších populací pacientů. Quetiapin má být užíván s opatrností u pacientů s rizikovými faktory cévních mozkových příhod. Meta-analýzou atypických antipsychotik bylo zjištěno, že starší pacienti s psychózou spojenou s demencí mají zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s placebem. Dvě desetitýdenní placebem kontrolované klinické studie se stejnou populací pacientů ukázaly, že incidence mortality ve skupině léčené quetiapinem byla 5,5 % oproti 3,2 % ve skupině s placebem (n = 710, průměrný věk: 83 let, rozsah: let). Pacienti v těchto studiích však umírali z různých příčin, jež byly v souladu s očekáváním u této populace. Tyto údaje neprokázaly kauzální vztah mezi léčbou quetiapinem a smrtí těchto starších pacientů s demencí. Další informace K dispozici jsou pouze omezené informace o užívání quetiapinu v kombinaci s divalproexem (heminatrium-valproát) nebo lithiem při léčení středně těžkých a těžkých manických epizod; kombinovaná terapie však byla dobře snášena (viz bod 4.8.). Údaje svědčí o příznivém efektu v 3. týdnu léčby. Podle údajů z druhé klinické studie se žádný další příznivý efekt v 6. týdnu léčby neprojevil. Nejsou k dispozici údaje o kombinované léčbě trvající déle než 6 týdnů. Quetiapin Actavis obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vzhledem k primárnímu účinku quetiapinu na centrální nervový systém, je třeba užívat quetiapin v kombinaci s jinými centrálně působícími léky nebo alkoholem s opatrností. Na metabolizmu quetiapinu se primárně podílí cytochrom P450, zejména enzym CYP3A4. V interakční studii se zdravými dobrovolníky způsobilo současné podávání quetiapinu (dávka 25 mg) s ketokonazolem (inhibitor CYP3A4) 5 až 8 násobné zvýšení AUC quetiapinu. Z tohoto důvodu je souběžné podávání quetiapinu a inhibitorů CYP3A4 kontraindikováno. Rovněž se nedoporučuje užívat quetiapin spolu s grapefruitovou šťávou. V klinické studii pro stanovení farmakokinetiky s opakovanými dávkami quetiapinu, který byl podáván před a v průběhu léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů), současné podávání karbamazepinu signifikantně zvýšilo clearance quetiapinu. Toto zvýšení clearance snižuje systémovou dostupnost quetiapinu (měřenou jako plocha pod křivkou plazmatických hodnot AUC) 4/11

5 průměrně až na 13 % systémové dostupnosti quetiapinu podávaného samostatně; u některých pacientů bylo dokonce pozorováno větší snížení. V důsledku této interakce mohou být plazmatické koncentrace quetiapinu snížené. To může ovlivnit účinnost quetiapinu. Současné podávání quetiapinu s fenytoinem (induktor mikrozomálních enzymů) zvyšuje významně clearance quetiapinu přibližně o 450 %. Pacienti léčení induktory jaterních enzymů mohou užívat quetiapin pouze když ošetřující lékař rozhodne, že předpokládaný prospěch léčby quetiapinem převáží možná rizika vysazení induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoliv změna v léčbě induktory jaterních enzymů byla postupná. Je-li to nezbytné, je třeba tento lék nahradit léčivem, které jaterní enzymy neindukuje (např. valproát sodný) (viz také bod 4.4.). Farmakokinetika quetiapinu se signifikantně nezměnila při současném podávání s antidepresivy imipraminem (CYP2D6 inhibitor) nebo s fluoxetinem (inhibitor CYP3A4 a CYP2D6). Farmakokinetika quetiapinu se signifikantně nezměnila při současném podávání s antipsychotiky risperidonem a haloperidolem. Avšak při současném užívání quetiapinu a thioridazinu se zvýšila clearance quetiapinu přibližně o 70 %. Farmakokinetika quetiapinu se nezměnila při současném podávání s cimetidinem. Při současném podávání quetiapinu a lithia nedochází ke změnám ve farmakokinetice lithia. Při souběžném podávání kyseliny valproové a quetiapinu nebyla ovlivněna farmakokinetika ani jednoho z nich do klinicky signifikantního rozsahu. Nebyly prováděny formální interakční studie s léčivými přípravky běžně používanými k léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Opatrnosti je třeba při současné léčbě jinými léčivými přípravky, které mohou prodloužit QT interval, např. jiná neuroleptika, antiarytmika třídy IA a III, halofantrin, levometadyl acetát, mesoridazin, thioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolansetron mesylát, mefloquin, sertindol nebo cisaprid. Opatrnost se doporučuje při současném podávání quetiapinu s jinými léčivými přípravky, které mohou způsobit poruchy elektolytové rovnováhy, např. thiazidová diuretika (hypokalémie) a tím zvýšit riziko vzniku maligní arytmie Těhotenství a kojení Bezpečnost a účinnost quetiapinu nebyla u těhotných žen stanovena. Nicméně možný vliv na plod nebyl sledován. Proto se má quetiapin používat v těhotenství pouze v případech, kdy jeho přínosy zdůvodní potenciální rizika. Po těhotenství, kdy žena používala quetiapin, byly u novorozenců pozorovány abstinenční příznaky. Není známo, do jaké míry se quetiapin vylučuje do mateřského mléka. Kojícím matkám se má proto doporučit, aby během užívání quetiapinu kojení přerušily Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vzhledem k primárnímu účinku na centrální nervový systém může quetiapin ovlivňovat činnosti vyžadující zvýšenou duševní pozornost. Pacientům je třeba proto doporučit, aby neřídili motorová vozidla a neobsluhovali stroje do doby, než bude známa jejich individuální vnímavost Nežádoucí účinky Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě quetiapinem jsou: ospalost, závratě, sucho ústech, mírná slabost, zácpa, tachykardie, ortostatická hypotenze a dyspepsie. v Také se může vyskytnout nárůst tělesné hmotnosti, synkopy, maligní neuroleptický syndrom, leukopenie, neutropenie a periferní edém, stejně jako při léčbě jinými antipsychotiky. Případy žilního trombembolismu, včetně případů plicní embolie a hluboké žilní trombózy, byly hlášeny v souvislosti s antipsychotiky. Frekvence neznámá. 5/11

6 Při hodnocení nežádoucích účinků byly použity následující odhady frekvence výskytu: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, <1/10), méně časté ( 1/1000, <1/100), vzácné ( 1/10 000, <1/1000), velmi vzácné ( 1/10 000), neznámá frekvence (z dostupných údajů ji nelze určit) Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: Neznámá frekvence: Poruchy imunitního systému Méně časté: Velmi vzácné: leukopenie 3 eosinofilie neutropenie hypersenzitivita anafylaktická reakce 6 Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné: diabetes mellitus 1,5,7 Poruchy nervového systému Velmi časté: Méně časté: Velmi vzácné: závratě 4, somnolence 2, bolest hlavy synkopy 4 záchvaty, syndrom neklidných nohou 1 dyskineza 6 tardivní Srdeční poruchy tachykardie 4 Cévní poruchy ortostatická hypotenze 4 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: Velmi vzácné: rýma sucho v ústech, zácpa, dyspepsie žloutenka 6 hepatitida 6 Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: angioedém 4, Stevens-Johnsonův syndrom 6 Poruchy reprodukčního systému a prsu Vzácné: Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné: Vyšetření Méně časté: priapismus mírná astenie, periferní edém maligní neuroleptický syndrom 1 nárůst tělesné hmotnosti, zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT, AST) 3, pokles počtu neutrofilů, zvýšení hladiny glukózy v krvi až na hodnoty představující hyperglykémii 7 zvýšené hladiny gama-glutamyltransferázy 3, zvýšené hladiny sérových triglyceridů (ne nalačno), zvýšení celkového cholesterolu 6/11

7 (zejména LDL-cholesterolu) (1) Viz bod 4.4. (2) Může se objevit somnolence, zejména během prvních dvou týdnů léčby, která obvykle při dalším užívání quetiapinu vymizí. (3) U některých pacientů léčených quetiapinem bylo pozorováno zvýšení hladin transamináz v séru (ALT, AST) nebo GMT. Tato zvýšení byla obvykle při pokračující léčbě quetiapinem reverzibilní. (4) Quetiapin může stejně jako další antipsychotika, která blokují alfa-1 adrenergní receptory, vyvolat ortostatickou hypotenzi se závratěmi a tachykardií, a u některých pacientů se synkopami, zejména při úvodní titraci dávky (viz bod 4.4.). (5) Během léčby byla ve velmi vzácných případech hlášena exacerbace již existujícího diabetu. (6) Výpočet frekvence uvedených nežádoucích účinků byl prováděn pouze ze sledování po uvedení léku na trh. (7) Glykémie nalačno 126 mg/dl nebo po jídle nebo 200 mg/dl nejméně v jednom případě. Při užívání neuroleptik byly zaznamenány případy prodloužení QT, komorové arytmie, náhlého nevysvětlitelného úmrtí, srdeční zástavy a torsades de pointes a jsou považovány za efekt této skupiny léčivých přípravků. Léčba quetiapinem je spojena s mírným poklesem hladin hormonů štítné žlázy v závislosti na dávce, zejména celkového T4 a volného T4. Pokles celkového T4 a volného T4 byl maximální během prvních 2 až 4 týdnů léčby quetiapinem, při dlouhodobé léčbě nedošlo k dalšímu snížení. Téměř ve všech případech, nezávisle na délce léčby, došlo po vysazení quetiapinu k úpravě hladin celkového T4 a volného T4. Pouze po vysokých dávkách byl pozorován mírný pokles celkového T3 a reverzního T3. Nebyly pozorovány změny hladin TBG ani reciproční vzestupy TSH. Uvedené odchylky při funkčním vyšetření štítné žlázy nebyly doprovázeny klinickými projevy hypothyreózy Předávkování V klinických studiích byly hlášeny smrtelné případy po akutním předávkování dávkou 13,6 g a po uvedení přípravku na trh po dávce 6 g quetiapinu v monoterapii. Bylo však popsáno přežití po akutním předávkování dávkou až 30 g. Po uvedení přípravku na trh byly velmi vzácně popsány případy předávkování quetiapinem vedoucí ke smrti, kómatu nebo prodloužení QT intervalu. Pacienti s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním mohou mít zvýšené riziko projevů předávkování (viz bod 4.4. Kardiovaskulární onemocnění). Obecně lze říci, že pozorované příznaky odpovídají vystupňovaným známým farmakologickým účinkům léčivé látky, k nímž patří ospalost a útlum, tachykardie a hypotenze. Quetiapin nemá specifické antidotum. V případě těžké intoxikace je třeba zvážit možnost současné intoxikace několika léčivými látkami a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče, včetně zajištění průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné oxygenace a ventilace a dále sledování a podpora kardiovaskulárního systému. Ačkoliv nejsou dostupné údaje o prevenci absorpce během předávkování, je třeba zvážit možnost výplachu žaludku (po intubaci v případě bezvědomí pacienta) a podání aktivního uhlí spolu s laxativem. Lékařský dohled a sledování musí pokračovat až do úplného zotavení pacienta. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: diazepiny, oxazepiny a thiazepiny, ATC kód: N05A H04. Mechanizmus účinku Quetiapin je látka s atypickou antipsychotickou aktivitou. Quetiapin a jeho aktivní metabolit N- desalkylquetiapin reagují se širokým spektrem neurotransmiterových receptorů. Quetiapin a N- desalkylquetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT 2 ) a dopaminovým D 1 a D 2 receptorům v mozku. Klinické antipsychotické vlastnosti quetiapinu a jeho slabé extrapyramidové motorické nežádoucí účinky jsou připisovány právě kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT 2 7/11

8 oproti D 2. Kromě toho má N-desalkylquetiapin vysokou afinitu k transportéru noradrenalinu. Quetiapin a N-desalkylquetiapin mají také vysokou afinitu k histaminergním a adrenergním α 1 receptorům, ale nižší afinitu k adrenergním α 2 receptorům a serotoninovým 5HT 1 A receptorům. Quetiapin nemá zřetelnou afinitu k cholinergním muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům. Farmakodynamické účinky Quetiapin je účinný v testech na antipsychotickou aktivitu jako je podmíněné vyhýbání se. Rovněž blokuje účinky dopaminového agonismu, který lze měřit buď pomocí vlastností chování nebo elektrofyziologicky a zvyšuje koncentrace dopaminu, což představuje neurochemickou expresi blokády D 2 -receptoru. Není známo v jakém rozsahu přispívá N-desalkylquetiapin kfarmakologické aktivitě quetiapinu u člověka. V předklinických testech určených k predikci vyvolání extrapyramidových nežádoucích účinků má quetiapin profil atypického antipsychotika, který se liší od profilu standardních antipsychotik. Po dlouhodobém podávání quetiapinu nevzniká hypersenzitivita dopaminových D 2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D 2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Quetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém, neboť blokuje depolarizaci mesolimbických neuronů, nepůsobí však na dopaminergní neurony spojující substancia nigra a striatum. Při akutním nebo chronickém podávání opicím rodu Cebus, po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní, vykazuje quetiapin minimální efekt na spuštění dystonie. Výsledky těchto pokusů nasvědčují tomu, že quetiapin má pravděpodobně minimální potenciál vyvolávat extrapyramidové motorické nežádoucí účinky. Kromě toho se předpokládá, že látky, které mají malou schopnost vyvolávat extrapyramidové motorické nežádoucí účinky, mají pravděpodobně i nižší schopnost vyvolat tardivní dyskinezu (viz bod 4.8.). Klinická účinnost Ve třech klinických, placebem kontrolovaných studiích u pacientů se schizofrenií užívajících různou dávku quetiapinu nebyl zjištěn rozdíl v incidenci extrapyramidových motorických nežádoucích účinků nebo v přídavném užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených quetiapinem a placebem. Placebem kontrolovaná studie hodnotící léčbu fixními denními dávkami quetiapinu mg neprokázala nárůst extrapyramidových motorických nežádoucích účinků nebo současného užívání anticholinergik. Byly porovnány výsledky čtyř placebem kontrolovaných klinických studií, kde byl quetiapin podáván při léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod v dávkách až 800 mg denně, ve dvou studiích v monoterapii a ve dvou v kombinaci s lithiem nebo divalproexem. Nebyly nalezeny rozdíly v incidenci extrapyramidových motorických nežádoucích účinků nebo přídavného užívání anticholinergik mezi skupinami pacientů užívajících quetiapin a placebo. Tato nízká schopnost vyvolávat extrapyramidové motorické nežádoucí účinky je považována za vlastnost atypických antipsychotik. V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s demencí spojenou s psychózou nebyl ve skupině pacientů léčených quetiapinem výskyt celebrovaskulárních příhod na 100 pacientů vyšší než ve skupině pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Na rozdíl od mnoha jiných antipsychotik nevyvolává quetiapin trvalé zvýšení hladin prolaktinu, což je rovněž považováno za vlastnost atypických antipsychotik. V klinické studii u pacientů se schizofrenií užívajících různé fixní dávky přípravku, nebyly na konci studie zjištěny rozdíly v hladinách prolaktinu mezi pacienty léčenými quetiapinem v celém dávkovacím rozpětí a placebem. Ve dvou klinických studiích u pacientů se středně silnými až závažnými manickými epizodami bylo prokázáno, že quetiapin podávaný v monoterapii zmírňoval manické symptomy více než placebo po 3 a 12 týdnech. Nejsou k dispozici údaje z dlouhodobých studií sledujících účinnost quetiapinu v profylaxi manických nebo depresivních epizod. Existují omezené údaje o léčbě quetiapinem v kombinaci s divalproexem nebo lithiem u středně těžkých až těžkých epizod mánie. Tato kombinační léčba byla dobře snášena. Data prokazují aditivní účinek kolem 3. týdne. Ve druhé studii nebyl prokázán přídavný efekt v šestém týdnu léčby. Nejsou k dispozici údaje o kombinované léčbě po šestém týdnu léčby. 8/11

9 Průměrná dávka quetiapinu v posledním týdnu u pacientů, kteří odpovídali na léčbu byla přibližně 600 mg denně a u 85 % reagujících pacientů byla v rozmezí mg denně. Klinické studie prokazují, že quetiapin je účinný při dávkování dvakrát denně, přestože quetiapin má poločas asi 7 hodin. Toto zjištění bylo potvrzeno i výsledky vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET), která prokázala, že se quetiapin váže na receptory pro 5HT 2 a D 2 až na 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg denně nebyla hodnocena. V zaslepených klinických studiích nebyla ověřena dlouhodobá účinnost quetiapinu v prevenci relapsů. V otevřených klinických studiích u pacientů se schizofrenií quetiapin působil klinické zlepšení při pokračování léčby u pacientů, kteří odpovídali na počáteční léčbu. To poukázalo i na účinnost dlouhodobé léčby Farmakokinetické vlastnosti Quetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává a intenzivně se metabolizuje. Biologická dostupnost quetiapinu není významně ovlivněna při podání s jídlem. Quetiapin se asi z 83 % váže na plazmatické bílkoviny. Vrcholové molární koncentrace aktivního metabolitu N- desalkylquetiapinu v ustáleném stavu je 35% v porovnání s quetiapinem. Eliminační poločas quetiapinu je přibližně 7 hodin a N-desalkylquetiapinu je přibližně 12 hodin. Quetiapin a N-desalkylquetiapin mají ve schváleném dávkovacím rozmezí lineární farmakokinetiku. Farmakokinetika quetiapinu je stejná u mužů i u žen. Průměrná hodnota clearance quetiapinu u starších pacientů je asi o % nižší než pacientů ve věku let. u U osob s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min/1,73 m 2 ) je průměrná clearance quetiapinu asi o 25 % nižší, ale individuální hodnoty clearance mohou být v rozmezí hodnot jako u zdravých jedinců. Průměrná frakce volného quetiapinu a jeho aktivního metabolitu N- desalkylquetiapinu je z méně než 5 % vylučována močí. Quetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech. Po podání radioaktivně značeného quetiapinu je méně než 5 % látky vyloučeno močí nebo stolicí v nezměněné formě. Asi 73 % radioaktivity se vyloučí močí a 21 % stolicí. Průměrná plazmatická clearance quetiapinu se snižuje o přibližně 25 % u pacientů s poškozením funkce jater (stabilizovaná alkoholická jaterní cirhóza). Jelikož je quetiapin intenzivně metabolizován v játrech, lze očekávat zvýšení plazmatických hladin léčiva u pacientů s poškozením jaterních funkcí. U těchto pacientů je nutné snížit dávku (viz bod 4.2.). Výzkumy prováděné in vitro ukázaly, že hlavním enzymem, který se podílí na metabolizmu quetiapinu zprostředkovaném cytochromem P450, je CYP3A4. N-desalkylquetiapin se tvoří a vylučuje hlavně prostřednictvím CYP3A4. Bylo zjištěno, že quetiapin a některé jeho metabolity (včetně N-desalkylquetiapinu) jsou in vitro slabými inhibitory isoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 cytochromu P450, ale pouze v koncentracích 5-50krát vyšších než jsou koncentrace dosažené u člověka při denním dávkování 300 až 800 mg/den. Na základě těchto výsledků in vitro se zdá nepravděpodobné, že by současné podávání quetiapinu a jiných léčiv vedlo ke klinicky signifikantní lékové inhibici metabolizmu druhého léku, který je také zprostředkován cytochromem P450. Z výsledků studií na zvířatech vyplývá, že quetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450, avšak ve specifické interakční studii u psychotických pacientů nebylo po podání quetiapinu zjištěno zvýšení aktivity cytochromu P Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Byla provedena řada testů na genotoxicitu in vitro a in vivo a nebyl nalezen žádný důkaz genotoxicity přípravku. Ve studiích u laboratorních zvířat při podávání klinicky signifikantních dávek byly nalezeny následující odchylky, které však dosud nebyly potvrzeny v dlouhodobých klinických studiích: u potkanů bylo pozorováno ukládání pigmentu ve štítné žláze, u opic rodu Cynomolgus byla 9/11

10 zjištěna hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, spolu se snížením hladin T 3, snížení koncentrace hemoglobinu a počtu červených a bílých krvinek. U psů byl nalezen zákal oční čočky a katarakta. Tyto nálezy je nutno brát v úvahu při zvažování prospěchu léčby quetiapinem a možného rizika pro pacienta. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Jádro tablety Mikrokrystalická celulosa, povidon K 29-32, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), monohydrát laktosy, magnesium-stearát. Potahová vrstva Hypromelosa 6cP (E 464), monohydrát laktosy, makrogol 3350, triacetin, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý E172 (u síly 25 mg, 100 mg a 150 mg), červený oxid železitý E172 (pouze u síly 25 mg) Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti PVC/PVDC/Al blistr a HDPE lahvička: 2 roky PVC/Al blistr: 30 měsíců 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC/Al blistr, PVC/Al blistr 6, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 potahovaných tablet HDPE lahvička Quetiapin Actavis 25, 100, 150 mg: 100, 250 potahovaných tablet Quetiapin Actavis 200 mg potahované tablety: 250 potahovaných tablet Quetiapin Actavis 300 mg potahované tablety: 60, 250 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur Hafnarfjördur Island 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Quetiapin Actavis 25 mg: 68/183/09-C Quetiapin Actavis 100 mg: 68/184/09-C Quetiapin Actavis 150 mg: 68/185/09-C Quetiapin Actavis 200 mg: 68/186/09-C Quetiapin Actavis 300 mg: 68/187/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE /11

11 10. DATUM REVIZE TEXTU /11