SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Nantarid 100 mg Nantarid 200 mg Nantarid 300 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Nantarid 100 mg, potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapini fumaras ekvivalentní quetiapinum 100 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 4 mg monohydrátu laktosy. Nantarid 200 mg, potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapini fumaras ekvivalentní quetiapinum 200 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 8 mg monohydrátu laktosy. Nantarid 300 mg, potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapini fumaras ekvivalentní quetiapinum 300 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 12 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Nantarid 100 mg, potahované tablety: Žluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně*. Nantarid 200 mg, potahované tablety: Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety. Nantarid 300 mg, potahované tablety: Bílé, podlouhlé, potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně*. * Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky. 1/18

2 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Nantarid je indikován: K léčbě schizofrenie K léčbě bipolární poruchy zahrnující: - manické epizody spojené s bipolární poruchou - velké depresivní epizody u bipolární poruchy - prevenci rekurence u pacientů s bipolární poruchou, u nichž manická nebo depresivní epizoda odpovídala na léčbu kvetiapinem. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Pro každou indikaci existují různá dávkovací schémata. Proto je třeba zajistit, aby pacient obdržel jasnou informaci o vhodném dávkování s ohledem na svůj stav. Dospělí Při léčbě schizofrenie: Celková denní dávka pro první 4 dny léčby je 50 mg (1. den), 100 mg kvetiapinu (2. den), 200 mg kvetiapinu (3. den) a 300 mg kvetiapinu (4. den). Od 4. dne dále má být dávka titrována na obvyklou účinnou dávku kvetiapinu 300 až 450 mg denně. V závislosti na individuální klinické odpovědi a toleranci pacienta se dávka může upravit v rozmezí 150 až 750 mg denně. Při léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy Celková denní dávka pro první 4 dny léčby je 100 mg (1. den), 200 mg (2. den), 300 mg (3. den) a 400 mg (4. den). Další úprava dávkování až na 800 mg denně do 6. dne má probíhat postupně po přírůstcích nepřesahujících 200 mg denně. Dávku lze upravit v závislosti na klinické odpovědi a toleranci jednotlivého pacienta v rozmezí 200 až 800 mg na den. Obvyklá účinná dávka se pohybuje v rozmezí 400 až 800 mg denně. Léčba depresivních epizod u bipolární poruchy: Přípravek Nantarid se podává jednou denně, na noc. Celková denní dávka první čtyři dny léčby je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4. den). Doporučená denní dávka je 300 mg. V klinických studiích nebyl prokázán dodatečný prospěch při podávání dávky 600 mg/den ve srovnání s dávkou 300 mg/den (viz bod 5.1). Jednotliví pacienti mohou mít prospěch z dávky 600 mg. Dávka vyšší než 300 mg může být iniciována jen lékařem se zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy. V případě horší snášenlivosti přípravku ukázala klinická hodnocení, že v individuálních případech může být zváženo snížení dávky na minimální dávku 200 mg. Při prevenci rekurence depresivních, manických nebo smíšených epizod u bipolární poruchy Při prevenci rekurence depresivních, manických nebo smíšených epizod u bipolární poruchy by pacienti, kteří odpovídali na léčbu kvetiapinem v akutní léčbě bipolární poruchy, měli pokračovat v léčbě se stejnou dávkou. Dávka by měla být upravena podle klinické odezvy a snášenlivosti u jednotlivých pacientů v dávkovém rozmezí 300 až 800 mg za den ve dvou denních dávkách. Je důležité, aby při udržovací léčbě byla užívána nejnižší účinná dávka. Starší pacienti 2/18

3 Stejně jako u jiných antipsychotik a antidepresiv, je třeba starším lidem kvetiapin podávat se zvýšenou opatrností, zejména při úvodní titraci dávky. V závislosti na klinické odpovědi a toleranci pacienta může být potřeba pomalejší rychlost titrace dávky a nižší denní terapeutická dávka než u mladších pacientů. Střední hodnota plasmatické clearance kvetiapinu je u starších pacientů o 30-50% nižší než u mladších pacientů. Účinnost a bezpečnost nebyla hodnocena u pacientů s depresivní epizodou v rámci bipolární poruchy starších než 65 let. Pediatrická populace Nedoporučuje se podávat kvetiapin dětem a dospívajícím do 18 let, protože chybí data podporující použití přípravku u této věkové kategorie. Dostupné údaje z placebem kontrolovaných klinických hodnocení jsou uvedeny v oddílech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2. Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Pacienti s poruchou funkce jater Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech, a proto je třeba věnovat zvýšenou pozornost pacientům se známou poruchou funkce jater, zejména při úvodní titraci dávky. Pacienti s poruchou funkce jater by měli začínat na dávce kvetiapinu 25 mg/den. Dávku je třeba zvyšovat o mg/den, až je dosaženo účinné terapeutické dávky, a to v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti jednotlivých pacientů. Způsob podání Nantarid se má podávat, s jídlem nebo bez jídla. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání inhibitorů cytochromu P450 3A4, jako jsou inhibitory HIV proteáz, azolová antimykotika, erythromycin, klarithromycin a nefazodon, je kontraindikováno (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vzhledem k tomu, že kvetiapin má několik indikací, je třeba zvážit jeho bezpečnostní profil s ohledem na diagnózu pacienta a velikost podávané dávky. Pediatrická populace Děti a dospívající (ve věku 10 až 17 let) Nedoporučuje se podávat kvetiapin dětem a dospívajícím do 18 let, protože chybí údaje podporující použití u této věkové kategorie. Klinická hodnocení prokázala, že vedle známého bezpečnostního profilu kvetiapinu stanoveného u dospělých (viz oddíl 4.8), existují některé nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (zvýšená chuť k jídlu, zvýšené sérové hladiny prolaktinu a extrapyramidové symptomy) a jeden nežádoucí účinek nebyl dříve pozorován u dospělých (zvýšený krevní tlak). U dětí a dospívajících byly též pozorovány změny funkce štítné žlázy. Nebyla studována dlouhodobá bezpečnost podávání kvetiapinu, tj. delší než 26týdenní vliv léčby na růst a dospívání. Dlouhodobý vliv na kognitivní a behaviorální vývoj není znám. 3/18

4 Podávání kvetiapinu dětem a dospívajícím pacientům se schizofrenií a bipolární poruchou v placebem kontrolovaných klinických hodnoceních bylo spojeno s vyšším výskytem extrapyramidových symptomů (EPS) ve srovnání s placebem (viz oddíl 4.8). Sebevražda / sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhod spojených se sebevraždami). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významnému ústupu nemoci (remisi). Protože zlepšení nemusí nastat v prvních několika či více týdnech léčby, měli by pacienti být pečlivě sledováni až do té doby, dokud k takovému zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit. Dále je třeba zvážit možné riziko příhod spojených se sebevraždou po náhlém vysazení terapie kvetiapinem vzhledem ke známým rizikovým faktorům nemoci samé. Také další psychiatrické stavy, na které se kvetiapin předepisuje, mohou být doprovázeny zvýšeným rizikem příhod spojených se sebevraždami. Tyto stavy mohou kromě toho být komorbidní s depresivní poruchou. Při léčbě pacientů s dalšími psychiatrickými poruchami se proto musí dodržovat stejná opatření jako při léčbě pacientů s depresivními epizodami. U pacientů, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody spojené se sebevraždami, či kteří mají významný sklon k sebevražedným představám, existuje vyšší riziko myšlenek na sebevraždu a pokusů o sebevraždu, a proto musí být tito pacienti během léčby pečlivě sledováni. Meta-analýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých trpících psychiatrickými poruchami prokázala vyšší riziko sebevražedného chování u mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy ve srovnání s placebem. Pacienti, zvláště ti se zvýšeným rizikem, by měli být během léčby pečlivě sledováni, a to především na začátku léčby a v době, kdy se mění dávky. Pacienti (a jejich pečovatelé) by měli být upozorněni na to, že je nutné sledování zaměřené na jakékoli zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že pokud se takové symptomy objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. V krátkodobějších placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s depresivními epizodami v rámci bipolární poruchy bylo vyšší riziko příhod souvisejících se sebevraždou pozorováno u mladých dospělých (mladších 25 let) léčených kvetiapinem (3,0 %) ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (0,0 %). Extrapyramidové symptomy V placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých s bipolární poruchou a depresivními epizodami byla incidence extrapyramidových symptomů (EPS) vyšší u pacientů léčených kvetiapinem, než u pacientů léčených placebem (viz body 4.8 a 5.1). Užívání kvetiapinu bylo spojeno s rozvojem akatizie charakterizované subjektivně nepříjemným nebo stresujícím neklidem a potřebou pohybu často doprovázenou neschopností v klidu sedět nebo stát. Nejčastěji k tomu dochází během prvních několika týdnů léčby. U pacientů, u kterých se rozvinou tyto symptomy, může být zvyšování dávky škodlivé. Tardivní dyskineze Pokud se objeví známky nebo příznaky tardivní dyskineze, je třeba dávku kvetiapinu snížit nebo léčbu přerušit. Příznaky tardivní dyskineze se mohou zhoršit nebo dokonce objevit až po přerušení léčby (viz bod 4.8). Ospalost a závratě Léčba kvetiapinem byla spojena s ospalostí a podobnými příznaky, např. sedace (viz bod 4.8). V klinických studiích u pacientů s bipolární depresí byl nástup těchto příznaků obvykle pozorován během prvních 3 dnů léčby a byly většinou mírné až střední intenzity. Pacienti s bipolární depresí s 4/18

5 významnými projevy ospalosti vyžadují častější kontakt alespoň po dobu 2 týdnů od nástupu ospalosti, nebo až do zlepšení projevů. Lze uvažovat i o ukončení léčby. Léčba kvetiapinem byla spojena s projevy ortostatické hypotenze a s tím spojenými závratěmi (viz bod 4.8), které se, podobně jako ospalost, vyskytují především při úvodní titraci dávky. Tyto okolnosti mohou zvýšit výskyt náhodných poranění v důsledku pádu, zvláště u starší populace. Z tohoto důvodu by měli být pacienti poučeni, aby byli opatrní, dokud nebudou přesně znát potenciální vliv léčby na svůj organismus. Kardiovaskulární onemocnění Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání kvetiapinu pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním, cerebrovaskulárním onemocněním nebo jinými stavy, predisponujícími k hypotenzi. Kvetiapin může vyvolat ortostatickou hypotenzi, zejména během úvodního zvyšování dávky. Pokud tato nastane, je třeba zvážit snížení dávky, nebo pozvolnější titraci dávky. Pomalejší titrace dávky může být žádoucí u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním. Epileptické paroxysmy V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů mezi pacienty léčenými kvetiapinem a placebem. Neexistují žádné údaje o pacientech s anamnézou předchozích záchvatů. Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje věnovat zvýšenou pozornost léčbě pacientů, kteří udávají výskyt křečí v anamnéze (viz bod 4.8). Neuroleptický maligní syndrom S antipsychotickou léčbou, včetně léčby kvetiapinem, je spojován neuroleptický maligní syndrom, (viz bod 4.8). Jeho klinické manifestace zahrnují hypertermii, změny mentálního stavu, svalovou rigiditu, autonomní nestabilitu a zvýšenou hodnotu kreatinfosfokinázy. V takových případech je třeba léčbu kvetiapinem přerušit a zahájit odpovídající léčbu. Závažná neutropenie Závažná neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10 9 /l) byla v průběhu klinických studií s kvetiapinem hlášena méně často. Většina případů závažné neutropenie se vyskytla v průběhu několika měsíců od zahájení léčby kvetiapinem. Souvislost s dávkou léčiva nebyla potvrzena. V poregistračním období bylo zjištěno, že k úpravě leukopenie a/nebo neutropenie došlo po přerušení léčby kvetiapinem. Možnými rizikovými faktory pro vznik neutropenie jsou: preexistující nízký počet bílých krvinek (WBC) a neutropenie vyvolaná léky v anamnéze. Léčbu kvetiapinem je třeba přerušit u pacientů s počtem neutrofilů < 1,0 x 10 9 /l. U těchto pacientů je třeba sledovat příznaky infekce a pravidelně kontrolovat počet neutrofilů, dokud nepřesáhnou hodnotu 1,5 x 10 9 /l (viz bod 5.1). Interakce Viz též bod 4.5. Současné užívání kvetiapinu a silných induktorů jaterních enzymů, jako je karbamazepin nebo fenytoin, může významně snížit plasmatické koncentrace kvetiapinu a ovlivnit účinnost léčby kvetiapinem. Pokud pacient užívá induktory jaterních enzymů, je třeba před započetím léčby zvážit předpokládaný prospěch léčby kvetiapinem a možná rizika vysazení léčby induktory jaterních enzymů. Jakákoli změna léčby induktory jaterních enzymů musí být postupná, a pokud je to potřebné, je možné ji nahradit léčivem, které není induktorem jaterních enzymů (např. valproát sodný). Tělesná hmotnost U pacientů, kteří byli léčeni kvetiapinem, bylo hlášeno zvyšování tělesné hmotnosti. Pacienti by měli být ošetřováni s ohledem na jejich klinický stav a v souladu s platnými směrnicemi pro antipsychotika (viz body 4.8 a 5.1). 5/18

6 Hyperglykemie Hyperglykemie a/nebo rozvoj nebo exacerbace diabetu příležitostně spojeného s ketoacidózou nebo komatem byly hlášeny vzácně, včetně některých fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech bylo hlášeno předchozí zvýšení tělesné hmotnosti, což může být predisponující faktor. Je vhodné příslušné klinické monitorování v souladu s platnými směrnicemi pro antipsychotika. Pacienti léčení antipsychotiky, včetně kvetiapinu, by měli být pozorováni s ohledem na známky a příznaky hyperglykemie (jako polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s diabetes mellitus nebo rizikovými faktory pro diabetes mellitus by měli být pravidelně monitorováni pro zhoršení glukosové kontroly. Hmotnost by měla být pravidelně monitorována. Lipidy V klinických studiích s kvetiapinem bylo pozorováno zvýšení hladin triglyceridů, LDL cholesterolu a celkového cholesterolu a snížení HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Změny hladin lipidů je třeba léčit na základě klinického stavu pacienta a zvážení lékaře. Metabolické riziko Vzhledem k pozorovaným změnám v hmotnosti, glykemii (viz hyperglykemie) a lipidech v klinických studiích může dojít u jednotlivých pacientů (včetně těch, kteří měli normální hodnoty na začátku léčby) ke zhoršení profilu metabolického rizika, které je třeba léčit na základě klinického stavu pacienta a zvážení lékaře (viz též bod 4.8). Prodloužení intervalu QT V klinických studiích a při použití dle Souhrnu údajů o přípravku nedocházelo k trvalému prodloužení absolutní hodnoty intervalu QT. V poregistračním období byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT při použití terapeutických dávek (viz bod 4.8) a při předávkování (viz bod 4.9). Podobně jako u jiných antipsychotik je třeba opatrnosti, pokud je kvetiapin podáván pacientům s kardiovaskulárním onemocněním nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu. Stejnou pozornost je třeba věnovat při současném podávání s léčivy, která prodlužují QT interval, nebo s neuroleptiky, a to zvláště u starších pacientů, u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu, městnavým srdečním selháním, srdeční hypertrofií, hypokalemií a hypomagnesemií (viz bod 4.5). Vysazení léčby Při náhlém ukončení léčby kvetiapinem byly pozorovány akutní příznaky z vysazení, jako je nespavost, nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Doporučuje se postupné vysazování po dobu 1 až 2 týdnů (viz bod 4.8). Léčba psychózy u starších pacientů s demencí Kvetiapin není schválený pro léčbu pacientů s psychózou související s demencí. Výsledky randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií u populace s demencí, kde byla použita některá atypická antipsychotika, ukázaly přibližně trojnásobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus pro toto zvýšené riziko není známý. Zvýšení rizika nemůže být vyloučeno pro jiná antipsychotika nebo další populace pacientů. Kvetiapin se má užívat s opatrností u pacientů s rizikovými faktory pro mozkovou mrtvici. Meta-analýzou atypických antipsychotik bylo zjištěno, že starší pacienti s psychózou související s demencí mají ve srovnání s placebem zvýšené riziko úmrtí. Avšak dvě 10týdenní placebem kontrolované klinické studie s kvetiapinem se stejnou populací pacientů (n = 710, průměrný věk: 83 let, rozsah: let) ukázaly, že incidence mortality ve skupině léčené kvetiapinem byla 5,5 % oproti 3,2 % ve skupině s placebem. Pacienti v těchto studiích 6/18

7 umírali z různých důvodů, jež byly v souladu s očekáváním u této populace. Podle těchto údajů nelze usuzovat na kauzální vztah mezi léčbou kvetiapinem a smrtí starších pacientů s demencí. Dysfagie V souvislosti s užíváním kvetiapinu byla hlášena dysfagie (viz bod 4.8). U pacientů s rizikem aspirační pneumonie by měl být kvetiapin užíván s opatrností. Žilní tromboembolismus (VTE) V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před léčbou i během léčby kvetiapinem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření. Pankreatitida V klinických studiích a během postmarketingové zkušenosti byla hlášena pankreatitida. V postmarketingových hlášeních, ačkoli ne všechny případy byly spojeny s rizikovými faktory, mělo mnoho pacientů rizikové faktory, o kterých je známo, že bývají spojeny s pankreatitidou, jako jsou zvýšené triglyceridy (viz bod 4.4 Lipidy), žlučové kameny a konzumace alkoholu. Další informace Jsou k dispozici pouze omezené údaje o užívání kvetiapinu v kombinaci s divalproexem (heminatrium-valproát) či lithiem při léčení akutních středně těžkých a těžkých manických epizod, kombinační terapie však byla dobře snášena (viz body 4.8 a 5.1). Údaje svědčí o aditivním účinku ve 3. týdnu léčby. Přípravek Nantarid obsahuje laktosu Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vzhledem k primárním účinkům kvetiapinu na centrální nervový systém je třeba kvetiapin používat s opatrností v kombinaci s jinými centrálně působícími léčivými přípravky a alkoholem. Cytochrom P450 (CYP) 3A4 je enzym, který je primárně zodpovědný za cytochromem P450 zprostředkovaný metabolismus kvetiapinu. V interakční studii se zdravými dobrovolníky způsobilo současné podávání kvetiapinu (dávka 25 mg) s CYP3A4 inhibitorem ketokonazolem 5 až 8násobné zvýšení AUC kvetiapinu. Na základě tohoto zjištění je současné užívání kvetiapinu a CYP3A4 inhibitorů kontraindikováno. Také se nedoporučuje během léčby kvetiapiem konzumovat grapefruitovou šťávu. V klinické studii s opakovanými dávkami zaměřené na stanovení farmakokinetiky kvetiapinu, který byl podávaný před a v průběhu léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů), současné podávání karbamazepinu signifikantně zvýšilo clearance kvetiapinu. Toto zvýšení clearance snížilo systémovou dostupnost kvetiapinu (měřenou jako plocha pod křivkou AUC) průměrně až na 13% systémové dostupnosti kvetiapinu podávaného samostatně; ačkoli u některých pacientů byl pozorován větší účinek. V důsledku této interakce mohou být plasmatické koncentrace nižší, což by mohlo ovlivnit účinnost léčby kvetiapinem. Současné podávání kvetiapinu a fenytoinu (jiný induktor jaterních enzymů) způsobilo výrazné zvýšení clearance kvetiapinu, a to přibližně o 450 %. Pokud pacient užívá induktory jaterních enzymů, je třeba před započetím léčby zvážit předpokládaný prospěch z léčby kvetiapinem a možná rizika vysazení léčby induktory jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli změna léčby induktory jaterních enzymů byla postupná a pokud je to potřebné, je možné je nahradit léčivem, které není induktorem jaterních 7/18

8 enzymů (např. valproát sodný) (viz bod 4.4). Farmakokinetika kvetiapinu nebyla signifikantně ovlivněna současným podáváním antidepresiva imipraminu (známý CYP2D6 inhibitor) nebo fluoxetinu (známý inhibitor CYP3A4 a CYP2D6). Farmakokinetika kvetiapinu se při současném podávání s antipsychotiky risperidonem nebo haloperidolem signifikantně nezměnila. Současné podávání kvetiapinu a thioridazinu však zvýšilo clearance kvetiapinu přibližně o 70%. Farmakokinetika kvetiapinu se nezměnila při současném podávání s cimetidinem. Farmakokinetika lithia se nezměnila při současném podávání s kvetiapinem. Při současném podávání valproátu sodného a kvetiapinu nedochází ke klinicky významné změně farmakokinetiky obou léčiv. Retrospektivní studie u dětí a dospívajících, kteří byli léčeni valproátem, kvetiapinem nebo oběma látkami současně, ukázala vyšší výskyt leukopenie a neutropenie ve skupině s kombinovanou léčbou než ve skupinách s monoterapií. Nebyly provedeny interakční studie s běžně používanými kardiovaskulárními přípravky. Je třeba opatrnost při současném podávání kvetiapinu a léčiv, která způsobují elektrolytovou nerovnováhu nebo prodlužují QT interval. U pacientů užívajících kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky enzymových imunoesejí pro metadon a tricyklická antidepresiva. Doporučuje se potvrzení sporných výsledků skreeningových imunoesejí za pomoci vhodných chromatografických technik. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Bezpečnost a účinnost kvetiapinu během těhotenství nebyla dosud stanovena. Zkoušky na zvířatech dosud neodhalily žádná nebezpečí, avšak nebyl dosud sledován vliv na zrak plodu. Proto lze kvetiapin podávat v těhotenství pouze tehdy, když očekávaný efekt léčby převáží nad možnými riziky. Při sledování těhotenství, během kterých byl užíván kvetiapin, byly u novorozenců pozorovány příznaky z vysazení. U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně kvetiapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni. Kojení Byla publikována hlášení týkající se exkrece kvetiapinu do mateřského mléka, nicméně míra exkrece nebyla konzistentní. Kojícím ženám je proto třeba doporučit, aby se během užívání kvetiapinu vyvarovaly kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vzhledem k primárním účinkům na centrální nervový systém, může kvetiapin ovlivňovat činnosti vyžadující duševní bdělost. Pacientům je třeba proto doporučit, aby neřídili motorová vozidla, ani neobsluhovali stroje do doby, než budou znát svoji individuální vnímavost. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (Adverse Drug Reactions, ADRs) při léčbě kvetiapinem jsou somnolence, závratě, sucho v ústech, mírná slabost, zácpa, tachykardie, ortostatická hypotenze a dyspepsie. Stejně jako u jiných antipsychotik bylo s kvetiapinem spojováno zvýšení tělesné hmotnosti, synkopa, maligní neuroleptický syndrom, leukopenie, neutropenie a periferní edém. Nežádoucí účinky (Adverse Drug Reactions, ADRs) spojené s léčbou kvetiapinem jsou uvedeny v následujícím přehledu ve formátu podle CIOMS III Working Group, /18

9 Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně: velmi časté: 1/10, časté 1/100 až < 1/10, méně časté: 1/1000 až < 1/100, vzácné: 1/ až < 1/1000, velmi vzácné: (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté snížení hemoglobinu 23 Časté: leukopenie 1, 27, snížení počtu neutrofilů, zvýšení eozinofilů 28 Méně časté: trombocytopenie, anemie, snížení počtu krevních destiček 14 Vzácné: agranulocytoza 29 Není známo: neutropenie 1 Poruchy imunitního systému Méně časté: hypersenzitivita (včetně alergických kožních reakcí) Velmi vzácné: anafylaktická reakce 6 Endokrinní poruchy Časté: hyperprolaktinemie 16, snížení celkového T4 25, snížení volného T4 25, snížení celkového T3 25, zvýšení TSH 25 Méně časté: snížení volného T3 25, hypotyreóza 22 Velmi vzácné: nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: zvýšení sérových hladin triglyceridů 11,31 zvýšení celkového cholesterolu (především LDL cholesterolu) 12,31, snížení HDL cholesterolu 18,31, zvýšení tělesné hmotnosti 9,31 Časté: zvýšená chuť k jídlu, zvýšení glukosy v krvi až na úroveň hyperglykemie 7,31 Méně časté: hyponatremie 20, diabetes mellitus 1,5,6, Vzácné: metabolický syndrom 30 Psychiatrické poruchy Časté: abnormální sny a noční můry sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování 21 Vzácné: somnambulismus a související reakce jako je mluvení ze spánku a konzumace potravy ve spánku Poruchy nervového systému Velmi časté: závratě 4, 17, somnolence 2,17, bolest hlavy Časté: synkopa 4, 17 extrapyramidové symptomy 1, 21, dysartrie Méně časté: křeče 1, syndrom neklidných nohou, tardivní dyskineze 1, 6 Srdeční poruchy Časté: tachykardie 4, palpitace 24 Méně časté: prodloužení intervalu QT 1,13,19, bradykardie xx Poruchy oka Časté: rozmazané vidění Cévní poruchy Časté: ortostatická hypotenze 4, 17 Vzácné venózní tromboembolismus 1 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: rinitida, dyspnoe 24 Gastrointestinální poruchy Velmi časté: sucho v ústech Časté: zácpa, dyspepsie, zvracení 26 Méně časté: dysfagie 8 Vzácné: pankreatitida 1 Poruchy jater a žlučových cest Časté: zvýšení sérových transamináz alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) 3, zvýšení hladin gama-gt 3 Vzácné: žloutenka 6, hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: angioedém 6, Stevens-Johnsonův syndrom 6 Není známo: toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 9/18

10 Velmi vzácné: rabdomyolýza Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Není známo: syndrom z vysazení léku u novorozenců 32 Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: sexuální dysfunkce Vzácné: priapismus, galaktorea, otok prsou, menstruační poruchy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: symptomy z vysazení (přerušení) 1, 10 Časté: mírná astenie, periferní edém, podrážděnost, horečka Vzácné: neuroleptický maligní syndrom 1, hypotermie Vyšetření Vzácné zvýšení hodnot sérové keratinfosfokinázy Viz bod Může se objevit somnolence, obvykle během prvních dvou týdnů léčby, která zpravidla vymizí s pokračujícím podáváním kvetiapinu. 3. U některých pacientů léčených kvetiapinem bylo pozorováno asymptomatické zvýšení sérových transamináz (ALT, AST) nebo gama-gt (změna z normálních hodnot na > 3x ULN kdykoli). Během pokračující léčby kvetiapinem byla tato zvýšení obvykle reverzibilní. 4. Stejně jako jiná antipsychotika s aktivitou blokující alfa 1 adrenergní receptory může kvetiapin často vyvolat ortostatickou hypotenzi spojenou se závratěmi, tachykardií a u některých pacientů synkopou, zejména během úvodní titrace dávky (viz bod 4.4). 5. Během léčby kvetiapinem byla ve velmi vzácných případech hlášena exacerbace preexistujícího diabetu. 6. Výpočet frekvence uvedených nežádoucích účinků (ADRs) se zakládá pouze na údajích z poregistračního sledování. 7. Hladina glukosy v krvi nalačno 126 mg/100 ml ( 7,0 mmol/l) nebo 200 mg/100 ml ( 11,1 mmol/l) po jídle minimálně v jednom případě. 8. Zvýšený výskyt dysfagie při podávání kvetiapinu ve srovnání s placebem byl pozorován pouze v klinických studiích zaměřených na bipolární depresi. 9. Na základě zvýšení tělesné hmotnosti o > 7 % ve srovnání s počáteční tělesnou hmotností. Objevuje se především v průběhu prvních týdnů léčby. 10. V akutních placebem kontrolovaných krátkodobých klinických studiích s monoterapií byly nejčastěji pozorovány následující příznaky z vysazení: nespavost, nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Výskyt těchto nežádoucích účinků se významně snižoval 1 týden po přerušení léčby. 11. Triglyceridy 200 mg/dl ( 2,258 mmol/l) (pacienti ve věku 18 let) nebo 150 mg/dl ( 1,694 mmol/l) (pacienti ve věku <18 let) alespoň v jednom případě. 12. Cholesterol 240 mg/dl ( 6,2064 mmol/l) (pacienti ve věku 18 let) nebo 200 mg/dl ( 5,172 mmol/ 100 ml) (pacienti ve věku < 18 let) alespoň v jednom případě. Velmi často bylo pozorováno zvýšení LDL cholesterolu o 30 mg/dl ( 0,769 mmol/l). Průměrná změna u pacientů, u kterých byl pozorován tento vzestup, činila 41,7 mg/dl ( 1,07 mmol/l). 13. Viz text níže. 14. Trombocyty 100 x 10 9 /l zjištěné alespoň jednou. 15. Na základě hlášení nežádoucích příhod z klinického hodnocení - zvýšené hodnoty kreatinfosfokinázy v krvi nezávisle na maligním neuroleptickém syndromu. 16. Hladiny prolaktinu (pacienti ve věku > 18 let): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) u mužů; > 30 µg/l (> 1304,34 pmol/l) u žen naměřené kdykoli během léčby. 17. Může vést k pádům. 18. HDL cholesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mužů; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) u žen naměřené kdykoli během léčby. 19. Výskyt pacientů s posunem QTc z < 450 ms na 450 ms a o více než 30 ms. V placebem kontrolovaných klinických studiích s kvetiapinem byl výskyt pacientů s posunem do klinicky významné úrovně podobný ve skupině s placebem i kvetiapinem. 20. Posun z hodnoty > 132 mmol/l na hodnotu 132 mmol/l alespoň jednou. 10/18

11 21. V průběhu léčby kvetiapinem nebo krátce po přerušení léčby byly hlášeny případy sebevražedných myšlenek a sebevražedné chování (viz body 4.4 a 5.1). 22. Viz bod Ve všech studiích s kvetiapinem, včetně otevřených studií, se vyskytlo snížení hemoglobinu na 13 g/dl (8,07 mmol/l) u mužů a na 12 g/dl (7,45 mmol/l) u žen alespoň jednou v 11 % pacientů, kterým byl podáván kvetiapin. Průměrné maximální snížení hodnoty hemoglobinu kdykoli bylo u těchto pacientů 1,5 g/dl. 24. Tato hlášení se často vyskytla za podmínek tachykardie, závratí, ortostatické hypotenze a /nebo současného srdečního/respiračního onemocnění. 25. Na základě změn z normálních hodnot před vstupem do studie na potenciálně klinicky významné hodnoty kdykoli po vstupu do všech studií. Změny jsou definovány jako změna celkového T4, volného T4 a volného T3 na < 0,8xLLN (pmol/l) a změna TSH na > 5mIU/l kdykoli během léčby. 26. Na základě zvýšení četnosti zvracení u starších pacientů (ve věku >65 let). 27. Na základě změn z normálních hodnot před vstupem do studie na potenciálně klinicky významné hodnoty kdykoli po vstupu do všech studií. Změna počtu leukocytů (WBC) je definována jako 3x10 9 buněk/l kdykoli během léčby. 28. Na základě změn z normálních hodnot před vstupem do studie na potenciálně klinicky významné hodnoty kdykoli po vstupu do všech studií. Změna počtu eozinofilů je definována jako > 1x10 9 /l kdykoli během léčby. 29. Změna neutrofilů z hodnoty 1,5 x 10 9 /l před vstupem do studie na < 0,5x10 9 /l kdykoli během léčby. 30.Na základě hlášení nežádoucího účinku metabolického syndromu ze všech klinických studií s kvetiapinem. 31. U některých pacientů bylo v klinických studiích pozorováno zhoršení více než jednoho metabolického faktoru jako je tělesná hmotnost, glykemie a lipidy (viz bod 4.4). 32. Viz bod 4.6. XX Může se vyskytnout na začátku léčby nebo nedlouho po začátku léčby a může být spojena s hypotenzí a/ nebo se synkopou. Četnost je založena na hlášení nežádoucího účinku bradykardie a souvisejících účinků ze všech klinických studií s kvetiapinem. Při použití neuroleptik byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT, komorových arytmií, náhlé nevysvětlitelné smrti, srdeční zástavy a torsade de pointes a považují se za skupinový účinek třídy léčiv. Pediatrická populace Děti a dospívající (ve věku 10 až 17 let) U dětí a dospívajících je třeba předpokládat stejné nažádoucí účinky (ADRs) jako u dospělých. Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky (ADRs), které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících (10 až 17 let) než u dospělých nebo nežádoucí účinky (ADRs), které nebyly u dospělých identifikovány. Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány následovně: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1/100), vzácné ( 1/ až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000). Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Zvýšená chuť k jídlu Vyšetření Velmi časté: Zvýšení hladin prolaktinu 1, zvýšení krevního tlaku 2 Poruchy nervového systému Velmi časté: Extrapyramidové symptomy 3 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Podrážděnost 4 1. Hladiny prolaktinu (pacienti ve věku < 18 let): > 20 ug/l (> 869,56 pmol/l) u mužů; > 26 ug/l (> 1130,428 pmol/l) u žen naměřené kdykoli během léčby. Méně než 1 % pacientů mělo vzestup hladin prolaktinu > 100 µg/l. 11/18

12 2. Na základě změn nad klinicky významné koncentrace (převzato podle kritérií National Institutes of Health ) nebo zvýšení > 20 mmhg pro systolický tlak nebo > 10 mmhg pro diastolický tlak kdykoli v průběhu dvou akutních (3-6 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studií u dětí a dospívajících. 3. Viz bod Poznámka: Frekvence je konzistentní s frekvencí pozorovanou u dospělých, ale podrážděnost může být u dětí a dospívajících spojena s jinými klinickými důsledky ve srovnání s dospělými. 4.9 Předávkování Bylo hlášeno jedno úmrtí pacienta v klinické studii po akutním předávkování 13,6 g a v poregistračním sledování po požití 6 g samotného kvetiapinu. Bylo však hlášeno i přežití pacienta po akutním předávkování 30 g kvetiapinu. V poregistračním sledování byly hlášeny případy předávkování samotným kvetiapinem vedoucí ke smrti nebo komatu. Navíc byly hlášeny následující nežádoucí účinky při předávkování kvetiapinem užívaným v monoterapii: prodloužení intervalu QT, křeče, status epilepticus, rabdomyolýza, respirační deprese, retence moči, zmatenost, delirium a/nebo agitovanost. Pacienti se závažným kardiovaskulárním onemocněním mají větší riziko projevů z předávkování (viz bod 4.4 Kardiovaskulární onemocnění). Hlášené známky a příznaky předávkování odpovídají vystupňovanému známému farmakologickému účinku léčivé látky, tj. ospalost a útlum, tachykardie a hypotenze. Postup při předávkování Neexistuje specifické antidotum pro kvetiapin. V případě závažných příznaků je třeba zvážit možnost spolupůsobení několika léků a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče, zajištění a udržování průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné oxygenace a ventilace a monitorování a podpora kardiovaskulárního systému. Ačkoli dosud nebyla studována prevence absorpce při předávkování, může být indikován výplach žaludku, pokud možno do jedné hodiny po požití, a podání aktivního uhlí. V případě předávkování kvetiapinu je třeba léčit refrakterní hypotenzi vhodnými opatřeními jako je intravenózní podání tekutin a/nebo sympatomimetik. Je třeba se vyhnout podání epinefrinu a dopaminu, protože za podmínek kvetiapinem vyvolané alfa blokády může beta stimulace zhoršit hypotenzi. Pacient musí být pod přísným lékařským dohledem a až do uzdravení je třeba pokračovat v jeho monitorování. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika; diazepiny, oxazepiny a thiazepiny, ATC kód: N05AH04 Mechanismus účinku Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu v lidské plasmě, intereagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a norkvetiapin mají afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Na podkladě interakce s těmito receptory v mozku jsou vysvětlovány klinické antipsychotické vlastnosti kvetiapinu. Slabé extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) ve srovnání s typickými antipsychotiky jsou připisovány kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2. Norkvetiapin má též vysokou afinitu k adrenalinovému přenašeči ( norepinephrine transporter - NET). Kvetiapin a norkvetiapin mají také vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním α1- receptorům a nízkou afinitu k adrenergním α2 a serotoninovým 5HT1A receptorům. Kvetiapin nemá afinitu k cholinergním muskarinovým a benzodiazepinovým receptorům. Farmakodynamické účinky Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněné obranné reflexy. Kvetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů. V 12/18

13 předklinických testech zaměřených na predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika, který se liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká supersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém tím, že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických (A10), ale nikoli nigrostriatálních (A9) dopaminových neuronů. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost k dystonickým reakcím. Není známo, v jakém rozsahu se aktivní metabolit kvetiapinu podílí na farmakologické aktivitě kvetiapinu u lidí. Klinická účinnost Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích (v jedné z nich byl podáván kvetiapin v dávce 75 až 750 mg/den) u pacientů se schizofrenií nebyl zjištěn rozdíl v incidenci EPS nebo současného užívání anticholinergik ve skupině léčené kvetiapinem a ve skupině na placebu. Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích byl kvetiapin podáván k léčbě bipolární mánie v dávkách až 800 mg/den. Ve dvou z těchto studií byl kvetiapin podáván v monoterapii a ve dvou v kombinaci s lithiem nebo heminatrium-valproátem. Nebyly zjištěny rozdíly v incidenci EPS či nutnosti současně podávat anticholinergika mezi skupinou na kvetiapinu a na placebu. V klinických studiích bylo prokázáno, že kvetiapin je účinný jak v léčbě pozitivních, tak i negativních symptomů schizofrenie. Kvetiapin prokázal stejnou krátkodobou účinnost v jedné studii v porovnání s chlorpromazinem a ve dvou studiích v porovnání s haloperidolem. Klinické studie prokázaly účinnost monoterapie i doplňkové terapie kvetiapinem při snižování manických příznaků u pacientů s bipolární mánií. Průměrná střední dávka kvetiapinu poslední týden léčby byla přibližně 600 mg/den a u asi 85 % reagujících pacientů byla dávka v rozmezí mg/ den. Ve 4 klinických studiích u pacientů s depresivními epizodami u bipolární poruchy I anebo II s nebo bez rychlých cyklických změn mělo v 8. týdnu 51 % pacientů léčených kvetiapinem alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti 37 % pacientům léčených placebem. Antidepresivní účinek byl signifikantní 8. den (1. týden). Ve skupině s kvetiapinem bylo ve srovnání s placebem méně epizod mánie, které se objevily v průběhu léčby. Při pokračující léčbě byl antidepresivní účinek kvetiapinu udržován (průměrné trvání léčby bylo 30 týdnů). Kvetiapin snížil riziko rekurence manické a depresivní nálady o 49%. Kvetiapin prokázal superioritu nad placebem v léčbě úzkostných symptomů spojených s bipolární depresí při hodnocení změn v 8. týdnu ve srovnání se vstupní hodnotou v celkovém skóre HAM-A. Jedna dlouhodobá studie (až 2 roky léčby, průměrná expozice kvetiapinu 191 dnů) hodnotila prevenci rekurence (recidiv) u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami. Prokázala, že kvetiapin je účinnější oproti placebu v prodloužení doby do objevení se jakékoli epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem 208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). U pacientů, kteří odpovídali na léčbu kvetiapinem, bylo prokázáno při srovnání pokračování léčby kvetiapinem nebo převedení na lithium, že převod na lithium nevede k prodloužení doby do rekurence příhody. Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence a hodnotících kvetiapin v kombinaci se stabilizátory nálady u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami byla kombinace s kvetiapinem účinnější než monoterapie stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence jakékoli epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Riziko rekurence epizod bylo sníženo o 70%. Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v celkové dávce 400 mg až 800 mg v kombinaci s lithiem nebo valproátem. Klinická bezpečnost Ve všech krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů 1,5 x 10 9 /l byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5 x 10 9 /l 1 u 1,9 % pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s 1,3 % pacientů léčených placebem. Hodnota > 0,5 a < 1,0 x 10 9 /l se vyskytla stejně často u pacientů léčených kvetiapinem i placebem (0,2%). Ve všech klinických studiích (placebem kontrolovaných, otevřených, s aktivním komparátorem) u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů 1,5 x 10 9 /l byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5 x 10 9 u 2,9% 13/18

14 pacientů léčených kvetiapinem a > 0,5 x 10 9 /l u 0,21 % pacientů léčených kvetiapinem. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích s fixní dávkou byla léčba kvetiapinem spojena se snížením hladin hormonů štítné žlázy, které bylo závislé na dávce. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích byly potenciálně klinicky významné posuny hladin hormonů štítné žlázy následující: celkový T4: 3,4 % u kvetiapinu oproti 0,6 % u placeba; volný T4: 0,7 % u kvetiapinu oproti 0,1 % u placeba; celkový T3: 0,54 % u kvetiapinu oproti 0,0 % u placeba a volný T3: 0,2 % u kvetiapinu oproti 0,0 % u placeba. Výskyt posunu u TSH byl 3,2 % u kvetiapinu oproti 2,7 % u placeba. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích s monoterapií byl výskyt recipročních, potenciálně klinicky významných posunů T3 a TSH 0,0 % jak u kvetiapinu, tak u placeba; pro posun T4 a TSH 0,1 % u kvetiapinu a 0,0 % u placeba. Tyto změny hladin hormonů štítné žlázy nejsou obecně spojeny s klinicky symptomatickou hypotyreózou. Snížení celkového a volného T4 bylo nejvyšší během prvních šesti týdnů léčby kvetiapinem, bez dalšího snižování během dlouhodobé léčby. V téměř všech případech bylo přerušení léčby kvetiapinem spojeno se zvratem účinku na celkový a volný T4, bez ohledu na trvání léčby. U 8 pacientů, u kterých byl měřen TBG, zůstaly hladiny TBG nezměněny. Katarakta/zákal oční čočky V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu ( mg/den) ve srovnání s risperidonem (2až 8 mg/den) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebylo procento pacientů se zvýšením stupně zákalu oční čočky při minimální expozici 21 měsíců vyšší u kvetiapinu (4 %) ve srovnání s risperidonem (10 %). Pediatrická populace Děti a dospívající (ve věku 10 až 17 let) Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo jako další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). V obou studiích byli vyřazeni pacienti, kteří nedostatečně odpovídali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (mánie mg/den; schizofrenie mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech denních dávkách. Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS 50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo. Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani s vysokou dávkou (800 mg/den) kvetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o 30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANSS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie. Nejsou k dispozici údaje o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové skupině. 26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí mg/den poskytly další bezpečnostní údaje. U dětí a dospívajících byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých pacientů (viz body 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a 4.8 Nežádoucí účinky). Extrapyramidové symptomy V krátkodobé placebem kontrolované studii s monoterapii u dospívajících pacientů (13-17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoli výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akatizie, třes, extrapyramidová porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskineze) nepřesáhl 4,1 % v žádné léčebné skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii u dětí a dospívajících pacientů (10-17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6 % 14/18

15 pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobé otevřené fázi studií na schizofrenii a bipolární mánii byl kumulovaný výskyt EPS, které se objevily během léčby 10 %. Nárůst tělesné hmotnosti V krátkodobé klinické studii u pediatrické populace (10-17 let) došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti o 7 % u 17 % pacientů užívajících kvetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty indexu tělesné hmotnosti (Body Mass Index, BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium. Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt příhod souvisejících se sebevraždou 1,4 % (2/147) pro kvetiapin a 1,3 % pro placebo (1/75) u pacientů ve věku < 18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt příhod souvisejících se sebevraždou 1,0 % (2/193) pro kvetiapin a 0 % pro placebo (1/90) u pacientů ve věku < 18 let. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání se kvetiapin dobře absorbuje a rozsáhle metabolizuje. U člověka nemají hlavní metabolity v plasmě významnou farmakologickou aktivitu. Biologická dostupnost kvetiapinu není výrazně ovlivněna užitím s jídlem. Eliminační poločas kvetiapinu je přibližně 7 hodin. Kvetiapin se z 83% váže na plasmatické bílkoviny. Farmakokinetika kvetiapinu je lineární, a neliší se u mužů nebo u žen. Střední hodnota clearance kvetiapinu u starších pacientů je asi o 30 50% nižší než u dospělých ve věku 18 až 65 let. Střední plasmatická clearance kvetiapinu byla snížena o 25% u subjektů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min/1,73 m 2 ), ale individuální hodnoty clearance jsou v rozmezí hodnot zdravých subjektů. Kvetiapin je rozsáhle metabolizován v játrech, po podání radioaktivně značeného kvetiapinu je méně než 5% původní sloučeniny vylučováno močí nebo stolicí v nezměněné formě. Přibližně 73% radioaktivní látky se vylučuje močí a 21% stolicí. Střední plasmatická clearance kvetiapinu se snižuje přibližně o 25% u pacientů se známým jaterním poškozením (stabilní alkoholická cirhóza). Jelikož je kvetiapin rozsáhle metabolizován v játrech, zvýšené plasmatické hladiny se dají očekávat u populace pacientů s poškozením jater. U těchto pacientů je nutné upravit dávku (viz bod 4.2). In vitro výzkumy zjistily, že CYP3A4 je primární enzym odpovědný za metabolismus kvetiapinu, zprostředkovaný cytochromem P450. Kvetiapin a několik jeho metabolitů byly shledány slabými inhibitory lidského cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4, ale pouze v koncentracích alespoň 10 50krát vyšších, než jsou koncentrace pozorované u člověka při obvyklé účinné dávce v rozmezí 300 až 450 mg/den. Na základě těchto in vitro výsledků je nepravděpodobné, že by současné podávání kvetiapinu a jiných léků vedlo ke klinicky významné lékové inhibici metabolismu jiného léku zprostředkovaného cytochromem P450. Ze studií na zvířatech vyplývá, že kvetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450. Ve specifické interakční studii u psychotických pacientů však po podání kvetiapinu nebyl nalezen vzestup aktivity cytochromu P450. Děti a dospívající (ve věku 10 až 17 let) Farmakokinetické údaje byly získány u 9 dětí ve věku let a 12 dospívajících, kteří byli na udržovací léčbě 400 kvetiapinu dvakrát denně. V rovnovážném stavu byly dávkově normalizované plasmatické koncentrace mateřské látky kvetiapinu u dětí a dospívajících (věk let) obecně podobné jako u dospělých, ačkoli Cmax byla u dětí při horní hranici rozmezí pozorovaného u dospělých. AUC a Cmax aktivního metabolitu, norkvetiapinu, byly vyšší, asi o 62 %, resp. 49 % u dětí (10-12 let) a o 28 %, resp. 14 % u dospívajících (13-17 let) ve srovnání s dospělými. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 15/18

16 V řadě in vitro a in vivo studiích genotoxicity nebyl nalezen žádný důkaz genotoxicity. U laboratorních zvířat byly při klinicky relevantní úrovni expozice pozorovány následující rozdíly, které dosud ještě nebyly potvrzeny dlouhodobými klinickými studiemi: U potkanů byla pozorována depozice pigmentu ve štítné žláze; u opic rodu cynomolgus byla pozorována hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení plasmatických hladin T3, snížení koncentrace hemoglobinu a pokles počtu červených a bílých krvinek; a u psů byla nalezena opacita čočky a katarakta. Tyto nálezy musí být zvažovány při úvaze o přínosu a možném riziku kventiapinu pro pacienty. Výskyt adenokarcinomu prsní žlázy byl statisticky významně zvýšen u samiček potkanů při všech testovaných dávkách ve výši 0,3, 0,9 a 3,0 násobků maximální doporučené dávky u lidí v mg/m 2. Měření séra v jednoroční studii toxicity odhalilo, že kvetiapin zvýšil střední hodnoty hladin prolaktinu v séru maximálně 32násobně u samečků a 13násobně u samiček potkanů. Nárůsty výskytu neoplasmat prsních žláz byly zjištěny u hlodavců po chronickém podávání jiných antipsychotik a jsou považovány za prolaktinem zprostředkované. Není známo, jak je tento zvýšený výskyt prolaktinem zprostředkovaných tumorů prsních žláz u potkanů závažný pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Nantarid 100 mg, potahované tablety Jádro tablety: Hydrogenfosforečnan vápenatý Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A) Povidon (K29-32) Magnesium-stearát. Potahová vrstva: Hypromelosa 6 cp Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172) Makrogol 400. Nantarid 200 mg, potahované tablety Jádro tablety: Hydrogenfosforečnan vápenatý Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A) Povidon (K29-32) Magnesium-stearát. Potahová vrstva: Hypromelosa 5 cp Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400. Nantarid 300 mg, potahované tablety Jádro tablety: Hydrogenfosforečnan vápenatý Monohydrát laktosy 16/18

17 Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A) Povidon (K29-32) Magnesium-stearát. Potahová vrstva: Hypromelosa 5 cp Oxid titaničitý (E171) Makrogol Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 4 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/PE/PVDC/Al blistr. Blistr je vložen do papírové krabičky. Velikost balení: Nantarid 100 mg, 200 mg, 300 mg: 30, 60 nebo 90 tablet (v blistrech) Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky pro zacházení. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Plc. Gyömrői út Budapešť, Maďarsko. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Nantarid 100 mg: 68/679/07-C Nantarid 200 mg: 68/681/07-C Nantarid 300 mg: 68/682/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: /18

18 10. DATUM REVIZE TEXTU /18