SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 25 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg nebo 300 mg (ve formě quetiapini fumaras).

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls255382/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Kventiax 25 mg potahované tablety Kventiax 100 mg potahované tablety Kventiax 150 mg potahované tablety Kventiax 200 mg potahované tablety Kventiax 300 mg potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 25 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg nebo 300 mg (ve formě quetiapini fumaras). Pomocná látka: 25 mg 100 mg 150 mg 200 mg 300 mg Laktosa 4,28 mg 17,10 mg 25,65 mg 34,20 mg 51,30 mg Úplný seznam pomocných látek, viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Popis přípravku: Kventiax 25 mg: kulaté, světle červené potahované tablety se zkosenými hranami. Kventiax 100 mg: kulaté, žlutohnědé potahované tablety. Kventiax 150 mg: kulaté, bílé potahované tablety se zkosenými hranami. Kventiax 200 mg: kulaté, bílé potahované tablety. Kventiax 300 mg: podlouhlé bílé potahované tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Kventiax je indikován k léčbě: - schizofrenie - bipolární poruchy zahrnující: o středně těžké až těžké manické epizody o těžké depresivní epizody Kventiax je indikován k prevenci rekurence u pacientů s bipolární poruchou, u nichž manická nebo depresivní epizoda odpovídala na léčbu kvetiapinem. 4.2 Dávkování a způsob podání Kventiax lze podávat s jídlem nebo bez jídla. Rozpis dávkování se liší dle indikace. Musí být tedy zaručeno, že pacient obdrží přesné informace o dávkování vhodném pro jeho stav. 1/17

2 Dospělí: Schizofrenie Při léčbě schizofrenie se Kventiax podává dvakrát denně. Celková denní dávka po dobu prvních čtyř dnů léčby je 50 mg (1.den), 100 mg (2.den), 200 mg (3.den) a 300 mg (4.den). Od čtvrtého dne dále je třeba dávku titrovat k obvyklému rozmezí účinné dávky mg/den. V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti léku jednotlivým pacientem lze dávku upravit v rozmezí 150 až 750 mg/den. Středně těžké až těžké manické epizody provázející bipolární poruchy Při léčbě manických epizod provázejících bipolární poruchy se Kventiax podává dvakrát denně. Celková denní dávka pro první čtyři dny léčby je 100 mg (1.den), 200 mg (2.den), 300 mg (3.den) a 400 mg (4.den). Dále se dávka navyšuje až na 800 mg/den šestý den, přičemž by denní přírůstek neměl být větší než 200 mg. V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti jednotlivého pacienta lze dávku upravit v rozmezí mg/den. Obvyklá účinná dávka se pohybuje v rozmezí mg/den. Depresivní epizody provázející bipolární poruchy K léčbě depresivních epizod provázejících bipolární poruchy se Kventiax podává jednou denně na noc. Celková denní dávka pro první čtyři dny léčby je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4. den). Doporučená denní dávka je 300 mg. V klinických zkouškách nebyl prokázán dodatečný prospěch ve skupině dostávající dávku 600 mg ve srovnání se skupinou dostávající dávku 300 mg (viz bod 5.1). Jednotliví pacienti mohou mít z dávky 600 mg prospěch. Dávky vyšší než 300 mg by měly být nasazovány lékaři, kteří jsou zkušení v léčbě bipolární poruchy. Klinické zkoušky ukázaly, že v případě horší snášenlivosti je u jednotlivých pacientů možné zvážit redukci dávky až na minimální dávku 200 mg. Prevence rekurence u bipolární poruchy Při prevenci rekurence manické, smíšené nebo depresivní epizody bipolární poruchy by pacienti, kteří odpovídali na léčbu kvetiapinem v akutní léčbě bipolární poruchy, měli pokračovat v léčbě se stejnou dávkou. Dávka by měla být upravena podle klinické odezvy a snášenlivosti u jednotlivých pacientů v dávkovém rozmezí 300 až 800 mg za den podávaných dvakrát denně. Při udržovací léčbě by měla být užívána nejnižší účinná dávka. Starší pacienti: U starších pacientů je třeba Kventiax, podobně jako jiné antipsychotické a antidepresivní přípravky, užívat s opatrností, zejména při úvodním stanovením dávky. V závislosti na klinické odpovědi a toleranci u jednotlivého pacienta lze období titrace dávky prodloužit a denní dávku snížit oproti použití u mladších pacientů. Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu je u starších lidí o % nižší než u mladších lidí. Účinnost a bezpečnost nebyla hodnocena u pacientů starších než 65 let s depresivní epizodou v rámci bipolární poruchy. Děti a dospívající: Nedoporučuje se podávat Kventiax dětem a mladistvým do 18 let, neboť chybí údaje podporující použití přípravku u této věkové kategorie. Dostupné údaje z placebem kontrolovaných klinických studií jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2. Pacienti s poškozením ledvin: U pacientů s poškozením ledvin není nutná žádná úprava dávky. Pacienti s poškozením jater: Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech. Přípravek Kventiax by proto měl být podáván pacientům se známým jaterním poškozením se zvýšenou opatrností. 2/17

3 Pacienti se známým poškozením jater by měli zahajovat léčbu dávkou 25 mg/den. Dávka by se měla zvyšovat po denních přírůstcích mg/den až do dosažení účinné dávky, v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti pacienta. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv z pomocných látek tohoto přípravku. Je kontraindikováno současné podávání inhibitorů cytochromu P450 3A4, jako jsou inhibitory HIVproteázy, azolové antimykotické přípravky, erytromycin, klaritromycin a nefazodon. (Viz bod 4.5.) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vzhledem k několika indikacím kvetiapinu by měl být bezpečnostní profil zvážen s ohledem na individuální diagnózu pacienta a podávanou dávku. Děti a mladiství (10 až 17 let) Nedoporučuje se podávat Kventiax dětem a mladistvým do 18 let, neboť chybí údaje podporující použití u této věkové kategorie. Klinické studie prokázaly, že vedle známého bezpečnostního profilu přípravku, identifikovaného u dospělých (viz bod 4.8), existují některé nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a mladistvých než u dospělých (zvýšená chuť k jídlu, zvýšené sérové koncentrace prolaktinu a extrapyramidové symptomy). Jeden nežádoucí účinek nebyl dříve identifikován u dospělých (zvýšený krevní tlak). U dětí a adolescentů byly též pozorovány změny funkce štítné žlázy. Nebyla studována dlouhodobá bezpečnost podávání, tj. delší než 26týdenní vliv léčby na růst a vyzrávání. Dlouhodobý vliv na kognitivní a behaviorální vývoj není znám. Podávání kvetiapinu dětem a mladistvým se schizofrenií a bipolární poruchou v placebem kontrolovaných klinických studiích bylo spojeno s vyšším výskytem extrapyramidových symptomů (EPS) ve srovnání s placebem (viz bod 4.8). Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení: Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhod spojených se sebevraždami). Toto riziko přetrvává až do dosažení signifikantní remise. Jestliže se zlepšení neprojeví během několika prvních nebo dalších týdnů léčby, měli by pacienti být pečlivě sledováni až do té doby, dokud nedojde ke zlepšení stavu pacienta. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit. Lékař by měl navíc zvážit možné riziko příhod spojených se sebevraždou po náhlém vysazení terapie kvetiapinem vzhledem ke známým rizikovým faktorům léčené nemoci. Jiné psychiatrické stavy, pro které je kvetiapin předepisován mohou také souviset se zvýšeným rizikem příhod spojených se sebevraždou. Navíc mohou být tyto stavy komorbidní s těžkou depresivní epizodou. Stejná opatření dodržovaná při léčbě pacientů s těžkou depresivní epizodou by proto měla být uplatněna i při léčbě pacientů s jinými psychiatrickými chorobami. Pacienti s anamnézou příhod spojených se sebevraždou nebo kteří projevují významnou míru sebevražedných představ před začátkem léčby, mají větší riziko sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů, a měli by být během léčby pečlivě monitorováni. Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií s antidepresivy u dospělých pacientů s psychiatrickým onemocněním prokázala zvýšené riziko sebevražedného chování při léčbě antidepresivy v porovnání s placebem u pacientů mladších 25 let. Léčbu přípravkem by měl doprovázet pečlivý dohled pacientů a to zejména těch, kteří mají vysoké riziko, zvláště v časných fázích léčby a při následných změnách dávky. Pacienti (a jejich pečovatelé) by měli být upozorněni na nutnost sledovat klinické zhoršení, sebevražedné chování nebo 3/17

4 sebevražedné myšlenky a neobvyklé změny v chování a ihned vyhledat radu lékaře, pokud se tyto symptomy vyskytnou. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s těžkými depresivními epizodami v rámci bipolární poruchy bylo pozorováno zvýšení rizika příhod spojených se sebevraždou u mladých dospělých pacientů (mladších 25 let), kteří byli léčení kvetiapinem, oproti pacientům dostávajícím placebo (3,0 % vs. 0 %). Navíc by lékař měl zvážit možné riziko příhod spojených se sebevraždou po náhlém vysazení terapie kvetiapinem vzhledem ke známým rizikovým faktorů léčené nemoci. Extrapyramidové příznaky (EPS): V placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých léčených pro depresivní epizodu u bipolární poruchy byla incidence EPS vyšší u pacientů léčených kvetiapinem, než u pacientů léčených placebem (viz bod 4.8). Použití kvetiapinu je spojeno s rozvojem akatisie, charakterizované subjektivním nepříjemným nebo úzkostným neklidem a potřebou pohybovat se často doprovázenou neschopností v klidu sedět nebo stát. Nejpravděpodobněji se objeví během několika prvních týdnů léčby. U pacientů, u kterých se tyto symptomy rozvinou, může být zvyšování dávky neprospěšné. Tardivní dyskineze: Pokud se vyskytnou známky a příznaky tardivní dyskineze, je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení podávání přípravku Kventiax. Příznaky tardivní dyskinéze se mohou zhoršit nebo dokonce objevit až po přerušení léčby (viz bod 4.8). Somnolence a závratě: Léčba kvetiapinem je spojena s ospalostí a podobnými příznaky, jako je sedace (viz bod 4.8). V klinických zkouškách léčby pacientů s bipolární depresí byl nástup těchto příznaků obvykle pozorován během prvních 3 dnů léčby a byl většinou mírné až střední intenzity. Pacienti s bipolární depresí, u nichž je ospalost závažné intenzity mohou vyžadovat častější kontakt po dobu minimálně 2 týdnů od nástupu ospalosti, nebo dokud se jejich symptomy nezlepší a může být zvažováno ukončení léčby. Léčba kvetiapinem je spojena s ortostatickou hypotenzí a souvisejícími závratěmi (viz bod 4.8), která má podobně jako ospalost obvyklý nástup příznaků během počáteční titrovací fáze léčby. To může zvýšit výskyt nehod (pádů), zejména u starší populace. Pacientům by měla být doporučena opatrnost do doby, než si zvyknou na potenciální účinky léčby. Kardiovaskulární onemocnění: U pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním, cerebrovaskulárním onemocněním a s jinými stavy zvyšujícími náchylnost k hypotenzi je třeba přípravek Kventiax užívat s opatrností. Kvetiapin může zejména v průběhu počátečního období titrace dávky, vyvolávat ortostatickou hypotenzi. Jestliže se tak stane, je třeba zvážit snížení dávky nebo pomaleji titrovat dávku. Záchvaty: V kontrolovaných klinických studiích nebyl žádný rozdíl ve výskytu záchvatů u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s placebem. Údaje o incidenci záchvatů u pacientů s anamnézou záchvatovitých poruch nejsou dostupné. Podobně jako u jiných antipsychotických přípravků se při léčbě pacientů s anamnézou záchvatů doporučuje opatrnost (viz bod 4.8). Neuroleptický maligní syndrom: Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou, včetně léčby kvetiapinem (viz bod 4.8). Mezi jeho klinické příznaky patří hypertermie, porucha vědomí, svalová ztuhlost, nestabilita autonomního nervového systému a zvýšené hladiny kreatininfosfokinázy. V takovém případě by se mělo podávání přípravku Kventiax přerušit a zahájit příslušnou léčbu. 4/17

5 Těžká neutropenie: V klinických studiích s kvetiapinem byl méně často hlášen výskyt těžké neutropenie (< 0,5 x 10 9 /l). Většina případů těžké neutropenie se objevila v průběhu několika měsíců po zahájení léčby kvetiapinem. Zřejmá souvislost s dávkou léčiva nebyla potvrzena. Na základě poregistračních zkušeností se leukopenie a/nebo neutropenie upravila po ukončení léčby kvetiapinem. Možné rizikové faktory pro vznik neutropenie zahrnují preexistující nízký počet bílých krvinek a poléková neutropenie v anamnéze. Léčbu kvetiapinem je třeba přerušit u pacientů s počtem neutrofilů < 1,0 x 10 9 /l. Pacienti by měli být sledováni kvůli příznakům infekce a měly by být kontrolovány počty neutrofilů (dokud nepřesáhnou hodnotu 1,5 x 10 9 /l (viz bod 5.1). Interakce: Viz též bod 4.5. Současné užívání přípravku Kventiax a silného induktoru jaterních enzymů, jako je karbamazepin nebo fenytoin, může podstatným způsobem snižovat koncentraci kvetiapinu v krevní plazmě, což může ovlivňovat účinnost léčby přípravkem Kventiax. Léčba přípravkem Kventiax u pacientů užívajících látky indukující jaterní enzymy by se měla zahájit pouze po zvážení prospěchu léčby přípravkem Kventiax oproti rizikům přerušení léčby látkami indukujícími jaterní enzymy. Je nezbytné, aby se veškeré změny v užívání látek indukujících jaterní enzymy prováděly postupně. Je-li třeba, lze látky indukující jaterní enzymy nahradit neindukujícími přípravky (například natrium-valproátem). Tělesná hmotnost: Byl zaznamenán nárůst tělesné hmotnosti u pacientů, kteří byli léčeni kvetiapinem. Hmotnost by měla být monitorována a zvládána pod lékařským dohledem v souladu s antipsychotickými směrnicemi (viz bod 4.8 a 5.1). Hyperglykemie: Hyperglykemie a/nebo vývoj nebo exacerbace diabetu příležitostně spojena s ketoacidózou nebo komatem byla velmi vzácně hlášena, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech byl hlášen nejprve nárůst tělesné hmotnosti, který může být predispozičním faktorem. Doporučuje se vhodný lékařský dohled s ohledem na antipsychotické směrnice. Pacienti léčeni jakýmikoli antipsychotiky, včetně kvetiapinu, by měli být sledováni pro známky a příznaky hyperglykemie (jako jsou nadměrná žízeň, časté a vydatné močení, chorobně zvýšený příjem potravy a únava) a pacientům s diabetem mellitem nebo s rizikovými faktory vzniku diabetes mellitus, by měla být pravidelně kontrolována hladina glukosy. Tělesná hmotnost by měla být pravidelně sledována. Lipidy: V klinických studiích s kvetiapinem bylo pozorováno zvýšení hladin triglyceridů, LDL a celkového cholesterolu a snížení HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Změny hladin lipidů je třeba léčit na základě klinického stavu pacienta. Metabolické riziko: Vzhledem k pozorovaným změnám v hmotnosti, glykémii (viz hyperglykémie) a lipidech v klinických studiích u pacientů (včetně těch s normálními počátečními hladinami) může dojít u jednotlivých pacientů ke zhoršení jejich profilu metabolického rizika, které je třeba léčit na základě klinického stavu pacienta (viz bod 4.8). Prodloužení intervalu QT: V klinických studiích a během užívání podle SPC nesouviselo podávání kvetiapinu s trvalým zvýšením absolutních QT-intervalů. Po uvedení na trh byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT při použití kvetiapinu v terapeutických dávkách (viz bod 4.8) a při předávkování (viz bod 4.9). Podobně, jako je tomu u jiných antipsychotických přípravků, je nutná opatrnost při předepisování přípravku Kventiax pacientům s kardiovaskulárním onemocněním nebo s rodinnou anamnézou prodloužení intervalu QT. Opatrnost je také nezbytná, pokud je kvetiapin užíván současně 5/17

6 v kombinaci s léčivými přípravky, které prodlužují QT interval nebo s dalšími neuroleptiky. Toto opatření je zvláště důležité při použití u starších osob, u osob s vrozeným syndromem dlouhého QT, stejně tak jako při městnavém srdečním selhání, srdeční hypertrofii, hypokalemii nebo hypomagnesemii (viz bod 4.5). Vysazení: Po náhlém ukončení léčby kvetiapinem byly zaznamenány akutní příznaky z vysazení, jako jsou nespavost, nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Doporučuje se proto postupné vysazování přípravku po dobu nejméně 1 až 2 týdnů (viz bod 4.8). Starší pacienti s psychózou související s demencí: Kvetiapin není schválen k léčbě psychózy vztahující se k demenci. V randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích bylo u populace s demencí pozorováno v souvislosti s léčbou některými atypickými antipsychotiky přibližně trojnásobně zvýšené riziko cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus pro toto zvýšené riziko není znám. Nemůže být vyloučeno zvýšené riziko pro jiná antipsychotika nebo jiné populace pacientů. S opatrností by měl být kvetiapin užíván u pacientů s rizikovými faktory mozkové mrtvice. Při meta-analýze atypických antipsychotik se uvádí, že starší pacienti s psychózou související s demencí mají zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s placebem. Avšak ve dvou desetitýdenních placebem kontrolovaných studiích byl v téže populaci pacientů léčených kvetiapinem (n=710; průměrný věk: 83 let; věkové rozmezí: let) výskyt mortality 5,5 % oproti 3,2 % ve skupině placeba. Pacienti v těchto studiích zemřeli z řady příčin, které byly konzistentní s očekáváním pro tuto populaci. Tyto údaje nevytvářejí kauzální vztah mezi léčbou kvetiapinem a úmrtím starších pacientů s demencí. Dysfagie: Při léčbě kvetiapinem byla zaznamenána dysfagie (viz bod 4.8). U pacientů s rizikem aspirační pneumonie by měl být kvetiapin užíván s opatrností. Žilní tromboembolismus (VTE): V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby přípravkem Kventiax tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření. Pankreatitida: Pankreatitida byla hlášena v klinických studiích a během postmarketingových zkušeností, avšak nebyl prokázán kauzální vztah. V postmarketingových hlášeních mělo mnoho pacientů známé faktory související s pankreatitidou, jako jsou zvýšené triglyceridy (viz bod 4.4 Lipidy), žlučníkové kameny a příjem alkoholu. Další informace: Existují pouze omezené údaje o použití kvetiapinu v kombinaci s divalproexem nebo lithiem v průběhu akutních středně těžkých až těžkých manických epizod; avšak kombinační léčba je dobře tolerována (viz bod 4.8 a 5.1). Údaje ukazují na aditivní účinek 3. týden léčby. Laktosa: Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými vrozenými problémy jako je intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměli tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 6/17

7 Vzhledem k primárním účinkům kvetiapinu na centrální nervový systém by se Kventiax měl v kombinaci s jinými centrálně působícími léky a alkoholem užívat s opatrností. Cytochrom P450 (CYP) 3A4 je enzymem primárně odpovědným za metabolismus kvetiapinu zprostředkovaný cytochromem P450. V interakční studii u zdravých dobrovolníků vyvolávalo současné podávání kvetiapinu (dávka 25 mg) a ketokonazolu (inhibitor CYP 3A4) 5- až 8-násobné zvětšení plochy koncentrace pod křivkou (AUC) kvetiapinu. Na základě toho je současné užívání kvetiapinu s vysoce účinnými inhibitory CYP 3A4 kontraindikováno. Také se nedoporučuje současné užívání kvetiapinu s grapefruitovou šťávou. V jedné farmakokinetické studii opakovaných dávek bylo pozorováno, že podávání karbamazepinu (známé látky indukující jaterní enzymy) během léčby kvetiapinem významně zvýšilo clearance kvetiapinu. Tento vzestup clearance snížil systémovou expozici kvetiapinu (měřené jako plocha pod křivkou AUC) v průměru na 13 % ve srovnání s hodnotou u osob dostávajících pouze kvetiapin. Následkem této interakce se mohou snížit koncentrace v krevní plazmě, což může ovlivnit účinnost léčby kvetiapinem. Současné podávání kvetiapinu a fenytoinu (další látky indukující mikrozomální enzymy) způsobilo vzestup clearance kvetiapinu zhruba o 450 %. Léčba přípravkem Kventiax u pacientů užívajících látky indukující jaterní enzymy by se měla zahajovat teprve po zvážení prospěchu léčby přípravkem Kventiax oproti rizikům přerušení léčby látkou indukující jaterní enzymy. Je nezbytné, aby jakékoliv změny užívání látek indukujících jaterní enzymy byly postupné. Je-li třeba, měla by se látka indukující jaterní enzymy nahradit neindukujícím přípravkem (například natrium-valproátem) (viz též bod 4.4). Při současném podávání antidepresivních přípravků, imipraminu (známého inhibitoru CYP 2D6) nebo fluoxetinu (známého inhibitoru CYP 3A4 a CYP 2D6) nebyla farmakokinetika kvetiapinu významně pozměněna. Při současném podávání antipsychotik, risperidonu nebo haloperidolu, nebyla farmakokinetika kvetiapinu významně pozměněna. Avšak současné užívání kvetiapinu a thioridazinu zvýšilo clearance kvetiapinu v průměru o 70 %. Při současném podávání cimetidinu zůstala farmakokinetika kvetiapinu beze změny. Po současném podávání kvetiapinu zůstala farmakokinetika lithia nezměněna. Při současném podávání nebyla změněna farmakokinetika natrium-valproátu a kvetiapinu v klinicky relevantním rozsahu. Formální interakční studie s běžně užívanými kardiovaskulárními léky nebyly provedeny. Opatrnosti je třeba v případech, kdy se kvetiapin podává současně s léčivy, které mění elektrolytovou rovnováhu nebo prodlužují QT interval. U pacientů, kteří užívali kvetiapin se objevila hlášení o falešně pozitivních výsledcích enzymatických imunotestů na metadon a tricyklická antidepresiva. Doporučuje se potvrzení sporných výsledků imunotestů vhodnou chromatografickou metodou. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Bezpečnost a účinnost kvetiapinu u lidí v období těhotenství nebyla dosud studována. Studie na zvířatech dosud neprokázaly škodlivé účinky. Možné účinky na oči embryí nebyly zkoumány. Proto by se během těhotenství měl přípravek Kventiax použít pouze, pokud prospěch převáží nad možnými riziky. U novorozenců byly pozorovány abstinenční příznaky, pokud se používal kvetiapin během těhotenství. 7/17

8 U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně přípravku Kventiax), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni. Kojení Byla uveřejněny zprávy o vylučování kvetiapinu do mateřského mléka u člověka, míra vylučování však nebyla konzistentní. Kojícím ženám je proto třeba doporučit, aby se během užívání kvetiapinu kojení vyhnuly. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Kventiax má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kvetiapin působí primárně na centrální nervový systém a může ovlivnit činnosti, při kterých je nutná duševní bdělost. Proto by se pacienti měli vyhnout řízení a obsluze strojního zařízení, dokud nebude zjištěna jejich individuální vnímavost. 4.8 Nežádoucí účinky Nejběžněji uváděnými nežádoucími účinky při podávání kvetiapinu jsou somnolence, závratě, sucho v ústech, mírná astenie, zácpa, tachykardie, ortostatická hypotenze a dyspepsie. Jako je tomu i u jiných antipsychotik, užívání kvetiapinu souvisí se zvýšením tělesné hmotnosti, synkopou, maligním neuroleptickým syndromem, leukopenií, neutropenií a periferním edémem. Nežádoucí účinky spojené s léčbou kvetiapinem jsou uvedeny v následujícím přehledu ve formátu podle CIOMS III Working Group, Četnost výskytu nežádoucích účinků se předkládá následujícím způsobem: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 a < 1/10), méně časté ( 1/1 000 a < 1/100), vzácné ( 1/ a < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi časté: snížení hemoglobinu 23 Časté: leukopenie 27, snížení počtu neutrofilů, zvýšení počtu eosinofilů 28 Méně časté: trombocytopenie, anémie, snížení počtu krevních destiček 14 Vzácné: agranulocytóza 29 Není známo: neutropenie 1 Poruchy imunitního systému: Méně časté: reakce z přecitlivělosti (včetně alergických kožních reakcí) Velmi vzácné: anafylaktická reakce 6 Endokrinní poruchy: Časté: hyperprolaktinemie 16, snížení celkového T 4 25, snížení volného T 4 25, snížení celkového T 3 25, zvýšení TSH 25 Méně časté: snížení volného T 3 25, hypothyreoidismus 22 Velmi vzácné: nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu Poruchy metabolismu a výživy: Velmi časté: zvýšení hladin sérových triglyceridů 11,31, zvýšení celkového cholesterolu (převážně LDL cholesterolu) 12,31, snížení HDL cholesterolu 18,31, zvýšení tělesné hmotnosti 9,31 Časté: zvýšená chuť k jídlu, zvýšení glykémie na hyperglykemické hladiny 7,31 Méně časté: hyponatremie 20, diabetes mellitus 1,5,6 8/17

9 Vzácné: metabolický syndrom 30 Psychiatrické poruchy: Časté: abnormální sny a noční můry, sebevražedné představy a sebevražedné chování 21 Vzácné: somnambulismus a související reakce jako je mluvení ze spaní a porucha přijímání potravy související se spánkem Poruchy nervového systému: Velmi časté: závratě 4,17, bolest hlavy, ospalost 2,17 Časté: synkopa 4,17, extrapyramidové symptomy 1,22, dysartrie Méně časté: záchvaty 1, syndrom neklidných nohou, tardivní dyskineze 1,6 Poruchy oka: Časté: rozostřené vidění Srdeční poruchy: Časté: tachykardie 4, palpitace 24 Méně časté: prodloužení QT 1,13,19 Cévní poruchy: Časté: ortostatická hypotenze 4,17 Vzácné: žilní tromboembolismus 1 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Časté: rýma, dyspnoe 24 Gastrointestinální poruchy: Velmi časté: sucho v ústech Časté: dyspepsie, zácpa, zvracení 26 Méně časté: dysfagie 8 Vzácné: pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest: Časté: zvýšení hladin sérových transamináz (ALT, AST) 3, zvýšení hladin gamma-gt 3 Vzácné: žloutenka 6, hepatitida 6 Poruchy kůže a podkožní tkáně: Velmi vzácné: angioedém 6, Stevens-Johnsonův syndrom 6 Není známo: toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi vzácné: rhabdomyolýza Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Není známo: Syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz bod 4.6) Poruchy reprodukčního systému a prsu: Není známo: sexuální poruchy Vzácné: priapismus, galaktorea, otok prsu, menstruační poruchy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Velmi časté: symptomy z vysazení (přerušení) léčby 1,10 Časté: mírná astenie, periferní edém, podrážděnost, pyrexie Vzácné: neuroleptický maligní syndrom 1, hypotermie Vyšetření: 9/17

10 Vzácné: zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi Viz bod Somnolence může nastat obvykle během prvních dvou týdnů léčby a obvykle ustupuje při pokračujícím podávání kvetiapinu. 3. U některých pacientů dostávajících kvetiapin bylo pozorováno asymptomatické zvýšení (posun z normálu k > 3X ULN v jakoukoli dobu) hladin sérových transamináz (ALT, AST) nebo hladin gama-gt. Tato zvýšení jsou při pokračující léčbě kvetiapinem obvykle reverzibilní. 4. Podobně jako jiná antipsychotika vykazující působení blokování adrenergních alfa1 receptorů, může kvetiapin obvykle vyvolávat ortostatickou hypotenzi související se závratěmi, tachykardií a u některých pacientů se synkopou, zejména během počátečního období titrace dávky (viz bod 4.4). 5. Ve velmi vzácných případech byla zaznamenána exacerbace již existujícího diabetu. 6. Výpočet frekvence těchto uvedených nežádoucích účinků byl prováděn pouze z poregistračního sledování pro kvetiapin s okamžitým uvolňováním. 7. Hladina glukosy v krvi nalačno 126 mg/dl ( 7,0 mmol/l) nebo 200 mg/dl( 11,1 mmol/l) po jídle naměřená alespoň jednou.. 8. Zvýšený výskyt dysfagie při podávání kvetiapinu ve srovnání s placebem byl pozorován pouze v klinických studiích u bipolární deprese 9. Zvýšení tělesné hmotnosti o 7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností. Vyskytuje se zejména v prvních týdnech léčby. 10. Následující příznaky z vysazení léku byly nejčastěji pozorovány v akutních, placebem kontrolovaných klinických studiích, v monoterapii, které hodnotily příznaky po přerušení: nespavost, nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Výskyt těchto reakcí se významně snížil do 1 týdne po vysazení léku. 11. Triglyceridy 200 mg/100 ml ( 2,258 mmol/l) (pacienti 18 let) nebo 150 mg/100 ml ( 1,694 mmol/l) (pacienti < 18 let) alespoň v jednom případě. 12. Cholesterol 240 mg/100 ml ( 6,2064 mmol/l) (pacienti 18 let) nebo 200 mg/100 ml ( 5,172 mmol/l) (pacienti < 18 let) alespoň v jednom případě. Velmi často bylo pozorováno zvýšení hladiny LDL cholesterolu 30 mg/100 ml ( 0,769 mmol/l). Průměrná změna u pacientů, u kterých byl pozorován tento vzestup, činila 41,7 mg/100 ml ( 1,07 mmol/l). 13. Viz text níže. 14. Trombocyty 100x10 9 /l, naměřené alespoň jednou. 15. Na základě hlášení nežádoucích příhod v klinických testech nesouvisí zvýšení sérové kreatinfosfokinázy s neuroleptickým maligním syndromem. 16. Hladiny prolaktinu (pacienti >18 let): >20 g/l (>869,56 pmol/l) u mužů; >30 g/l (>1304,34 pmol/l) u žen, naměřené kdykoliv. 17. Může vést k pádům. 18. HDL cholesterol: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mužů; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u žen, naměřené kdykoliv. 19. Výskyt pacientů, kteří mají posun QTc z <450 msec na >450 msec s nárůstem 30 msec. V placebem kontrolovaných studiích s kvetiapinem jsou průměrná změna a výskyt pacientů, u kterých dochází k posunu ke klinicky významné hladině, srovnatelné u kvetiapinu i placeba. 20. Posun z >132 mmol/l na 132 mmol/l minimálně v jednom případě 21. Případy sebevražedných představ a sebevražedného chování byly hlášeny během léčby kvetiapinem nebo časně po vysazení léčby (viz bod 4.4 a 5.1). 22. Viz bod Snížení hemoglobinu na 13 g/dl (8,07 mmol/l) u mužů a 12 g/dl (7,45 mmol/l) u žen se vyskytlo alespoň jednou u 11 % pacientů léčených kvetiapinem ve všech klinických studiích včetně otevřených rozšířených studií. Pro tyto pacienty je maximální průměrné snížení hemoglobinu v jakémkoli čase -1,50 g/dl. 24. Tato hlášení se často vyskytovala při stanovování tachykardie, závratí, ortostické hypotenze a/nebo srdečního/respiračního onemocnění. 25. Na základě posunů ze základních hodnot k potenciálně klinicky významným hodnotám kdykoliv po změně ze základních hodnot ve všech studiích. Posuny v celkovém T 4, volném T 4 a celkovém T 3 jsou definovány jako <0,8 x LLN (pmol/l) a posun v TSH je > 5 miu/l kdykoliv. 10/17

11 26. Na základě zvýšené míry zvracení u starších pacientů ( 65 let). 27. Na základě posunů ze základních hodnot k potenciálně klinicky významným hodnotám kdykoliv po změně ze základních hodnot ve všech studiích. Posuny u leukocytů jsou definovány jako 3X10 9 buněk/l kdykoliv. 28. Na základě posunů ze základních hodnot k potenciálně klinicky významným hodnotám kdykoliv po změně ze základních hodnot ve všech studiích. Posuny u eosinofilů jsou definovány jako >1x 10 9 buněk/l v jakémkoli čase. 29. Posun u neutrofilů z >=1,5 x 10^9/L při základních hodnotách k <0,5 x 10^9/L kdykoliv během léčby. 30. Na základě hlášení nežádoucích účinků metabolického syndromu z klinických studií s kvetiapinem. 31. U některých pacientů bylo v klinických studiích pozorováno zhoršení více jak jednoho metabolického faktoru tělesné hmotnosti, glukózy a lipidů v krvi (viz bod 4.4). Případy prodloužení intervalu QT, ventrikulární arytmie, náhlá nevysvětlená smrt, zástava srdce a torsades de pointes byly hlášeny z klinického použití neuroleptik a jsou považovány za skupinový efekt. V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární mánie byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro kvetiapin a 8,0 % pro placebo, bipolární mánie: 11,2 % pro kvetiapin a 11,4 % pro placebo. V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích u bipolární deprese byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % pro kvetiapin a 3,8 % pro placebo, ačkoli výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (např. akathisie, extrapyramidové poruchy, třes, dyskinéze, dystonie, neklid, samovolné svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost) byly celkově málo početné a nepřekročily 4 % v žádné skupině. Léčba kvetiapinem je spojena s mírným, na dávce závislým poklesem hladin hormonů štítné žlázy, zejména celkového T 4 a volného T 4. Snížení celkového T 4 a volného T 4 bylo maximální během prvních dvou až čtyř týdnů léčby kvetiapinem bez dalšího snížení v průběhu dlouhodobé léčby. Téměř ve všech případech bylo přerušení léčby kvetiapinem spojeno se zvratem těchto účinků na celkový T 4 a volný T 4 bez ohledu na trvání léčby. Menší poklesy celkového T 3 a reverzního T 3 (rt 3 ) byly pozorovány pouze při vyšších dávkách. Hladiny TBG se nemění a všeobecně nebyl pozorován reciproční vzestup hladiny TSH, což ukazuje, že kvetiapin nezpůsobuje klinicky závažnou hypofunkci štítné žlázy. Děti a mladiství (10 17 let) U dětí a mladistvých je třeba předpokládat stejné nežádoucí účinky jako u dospělých. Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a mladistvých (10 až 17 let) než u dospělých nebo nežádoucí účinky, které nebyly identifikovány u dospělých. Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány následovně.: velmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10), méně časté (>1/1 000, <1/100), vzácné (>1/10 000, <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Zvýšená chuť k jídlu Vyšetření Velmi časté: Zvýšení hladin prolaktinu 1, zvýšení krevního tlaku 2 Poruchy nervového systému Velmi časté: Extrapyramidové symptomy 3 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Podrážděnost 4 11/17

12 1. Hladiny prolaktinu (pacienti < 18 let): >20 ug/l (>869,56 pmol/l) u mužů; >26 ug/l (>1130,428 pmol/l) u žen naměřené kdykoliv. Méně než 1 % pacientů mělo vzestup hladin prolaktinu >100 ug/l. 2. Na základě posunů nad klinicky významné koncentrace (převzato podle kritérií National Institutes of Health ) nebo zvýšení >20 mmhg pro systolický tlak nebo >10 mmhg pro diastolický tlak kdykoliv v průběhu dvou akutních (3-6 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studií u dětí a adolescentů. 3. Viz bod Poznámka: Frekvence je konzistentní s frekvencí pozorovanou u dospělých, ale podrážděnost může být u dětí a mladistvých spojena s jinými klinickými důsledky ve srovnání s dospělými. 4.9 Předávkování Bylo hlášeno úmrtí pacienta v klinické studii po akutním předávkování 13,6 gramy a v poregistračním sledování v dávce 6 gramů samotným kvetiapinem. Bylo však hlášeno i přežití po akutním předávkování až 30 gramy kvetiapinu. V poregistračním období bylo hlášeno předávkování samotným kvetiapinem s následkem smrti nebo komatu. Navíc byly hlášeny následující případy při předávkování monoterapií kvetiapinem: prodloužení QT intervalu, záchvaty, status epilepticus, rabdomyolýza, repirační deprese, retence moči, zmatenost, delirium a/nebo agitovanost. Pacienti se závažným kardiovaskulárním onemocněním mají vyšší riziko nežádoucích projevů po předávkování (viz bod 4.4 Kardiovaskulární onemocnění). Hlášené příznaky předávkování obvykle odpovídají vystupňovanému známému farmakologickému účinku kvetiapinu, to je ospalost, sedace, tachykardie a hypotenze. Léčba předávkování Neexistuje žádné specifické antidotum kvetiapinu. V případech závažných příznaků je třeba zvážit možnost spolupůsobení několika léků a doporučují se postupy intenzivní péče: včetně zajištění a udržování dýchacích cest pacienta, zajištění přiměřeného okysličování a ventilace a sledování a podpora kardiovaskulárního systému. I když nebyla při předávkování zkoumána inhibice absorpce, může být u těžkých otrav indikován výplach žaludku, pokud je to možné do jedné hodiny po požití. Je třeba zvážit podání aktivního uhlí. Refrakterní hypotenze by se v případech předávkování kvetiapinem měla léčit s odpovídajícími opatřeními, jako jsou intravenózní tekutiny a/nebo sympatomimetika. Je třeba se vyhnout adrenalinu a dopaminu, protože beta stimulace může zhoršit hypotenzi založenou na alfa blokádě, kterou vyvolal kvetiapin. Je třeba pokračovat v pečlivém lékařském dohledu a sledování do zotavení pacienta. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika: diazepiny, oxazepiny a thiazepiny, ATC kód: N05AH04. Mechanismus účinku: Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a jeho aktivní metabolit v lidské krevní plazmě norkvetiapin interagují s širokým rozmezím neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a norkvetiapin vykazují afinitu k mozkovým serotoninovým (5HT 2 ) a dopaminovým D 1 - a D 2 - receptorům. V této kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou k 5HT 2 oproti D 2 - receptorům lze uvažovat, že tato skutečnost přispívá ke klinickým antipsychotickým účinkům a nižším vedlejším extrapyramidálním symptomům (EPS) kvetiapinu ve srovnání s typickými antipsychotiky. Navíc má 12/17

13 norkvetiapin vysokou afinitu k norepinefrinovému transportéru (NET). Kvetiapin a norkvetiapin mají též vysokou afinitu k histaminergním a adrenergním α 1 receptorům s nižší afinitou k adrenergním α 2 a serotoninovým 5HT 1 A receptorům. Kvetiapin nemá žádnou význačnou afinitu k cholinergním, muskarinovým či benzodiazepinovým receptorům. Farmakodynamické účinky: Kvetiapin je aktivní v testech antipsychotické aktivity, jako je podmíněná vyhýbavá reakce. Také blokuje působení dopaminových agonistů, měřené buď behaviorálně nebo elektrofyziologicky, a zvyšuje koncentrace dopaminového metabolitu, neurochemického indexu D 2 -receptorové blokády. V preklinických testech prediktivních pro EPS má kvetiapin na rozdíl od typických antipsychotik atypický profil. Kvetiapin nevyvolává po chronickém podávání hypersenzitivitu dopaminových D 2 - receptorů. Při efektivních dávkách blokujících dopaminový D 2 -receptor způsobuje kvetiapin pouze slabou katalepsii. Po chronickém podávání vykazuje kvetiapin selektivitu vůči limbickému systému depolarizační blokádou mezolimbických avšak nikoli nigrostriatálních neuronů obsahujících dopamin. Po akutním i chronickém podávání vykazuje kvetiapin minimální dystonické působení u opic rodu Cebus senzibilizovaných haloperidolem i u takových, které dosud nedostávaly léky (viz bod 4.8). Klinická účinnost: Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích pacientů užívajících různé dávky kvetiapinu nebyly žádné rozdíly mezi skupinami kvetiapinu a placeba co do výskytu EPS nebo současného použití anticholinergních přípravků. Jedna placebem kontrolovaná studie hodnotící pevné dávky kvetiapinu v rozmezí 75 až 750 mg/d nevykázala žádný vzrůst EPS nebo současného použití anticholinergních přípravků. Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích hodnotících dávky kvetiapinu do 800 mg/d při léčbě středně závažných až závažných manických epizod monoterapií i kombinovanou terapií spolu s lithiem nebo divalproexem nebyly žádné rozdíly mezi skupinami kvetiapinu a placeba co do výskytu EPS nebo současného použití anticholinergních přípravků. V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou podmíněnou demencí nebyl výskyt nepříznivých cerebrovaskulárních událostí na 100 pacient-roků vyšší u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Při léčbě středně závažných až závažných manických epizod vykazoval kvetiapin vyšší účinnost než placebo ve snižování manických symptomů v 3. a 12. týdnu ve dvou studiích v rámci monoterapie. Neexistují žádné údaje z dlouhodobých studií, které by prokázaly účinnost kvetiapinu při prevenci následných manických či depresivních epizod. Údaje o kvetiapinu v kombinaci s divalproexem nebo lithiem při akutních středně závažných až závažných manických epizodách v týdnech 3 a 6 jsou omezené; kombinovaná terapie je však dobře tolerována. Tyto údaje ukázaly aditivní účinek v 3. týdnu. Druhá studie neukázala aditivní účinek v 6. týdnu. V posledním týdnu byl medián dávky kvetiapinu u osob reagujících na léčbu zhruba 600 mg/d a zhruba 85 % těchto osob bylo v dávkovém rozmezí 400 až 800 mg/d. Ve čtyřech klinických studiích trvajících 8 týdnů u pacientů se středně závažnými až závažnými depresivními epizodami bipolární poruchy I nebo II vykazoval kvetiapin IR 300 mg a 600 mg významně vyšší výsledky než placebo pro relevantní výsledné ukazatele: střední zlepšení MADRS a odpověď definovaná jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozím hodnotám. Nebyly žádné rozdíly mezi pacienty, kteří dostávali kvetiapin IR v dávkách 300 a 600 mg. V pokračující fázi těchto dvou studií bylo prokázáno, že dlouhodobá léčba pacientů reagujících na kvetiapin IR 300 nebo 600 mg byla účinná ve srovnání s placebem vzhledem k depresivním symptomům avšak nikoli vzhledem k manickým symptomům. 13/17

14 Ve dvou studiích prevence recidivy choroby hodnotících kvetiapin v kombinaci se stabilizátory nálad u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami vykazovala kombinace s kvetiapinem vyšší účinnost než monoterapie stabilizátory nálad při prodlužování doby do recidivy jakékoli nepříznivé změny nálady (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně, celkem 400 nebo 800 mg/d v kombinaci s lithiem nebo valproátem. V jedné dlouhodobé studii (trvání doby léčby až dva roky) hodnotící prevenci recidivy u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými episodami měl kvetiapin vyšší účinnost než placebo při prodlužování doby do recidivy jakékoli nepříznivé změny nálady (manické, smíšené či depresivní) u pacientů s bipolární poruchou I. Počet pacientů s nepříznivou změnou nálady byl 91 (22,5 %) ve skupině kvetiapinu, 208 (51,5 %) ve skupině placeba a 95 (26,1 %) ve skupině lithia. U pacientů reagujících na kvetiapin nebylo při srovnání pokračující léčby kvetiapinem s přechodem z kvetiapinu na lithium zjištěno, že by přechod na lithium souvisel s prodloužením doby do recidivy některé nepříznivé změny nálady. Klinické studie prokázaly, že je kvetiapin účinný při schizofrenii a manii, je-li podáván dvakrát denně, i když farmakokinetika kvetiapinu vykazuje poločas zhruba 7 h. To je dále podloženo údaji ze studie pomocí pozitronové emisní tomografie (PET), která zjistila, že se obsazenost 5HT 2 - a D 2 -receptorů kvetiapinem udržuje po dobu až 12 h. Bezpečnost a účinnost dávek převyšujících 800 mg/d nebyla hodnocena. Dlouhodobá účinnost kvetiapinu IR při prevenci schizofrenických relapsů nebyla hodnocena zaslepými klinickými studiemi. V otevřených studiích byl kvetiapin u osob se schizofrenií účinný pro udržování klinického zlepšení během pokračující léčby pacientů reagujících na počátku terapie, což ukazuje na určitou dlouhodobou účinnost. Ve studiích monoterapie kontrolovaných placebem byl u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů 1,5 x 10 9 /litr výskyt alespoň jednoho případu počtu neutrofilů <1,5 x 10 9 /litr 1,72 % u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s 0,73 % u pacientů dostávajících placebo. Ve všech klinických studiích (kontrolované placebem, otevřené, s účinnou srovnávací látkou; pacienti s výchozí hodnotou počtu neutrofilů 1,5 x 10 9 /litr) byl výskyt alespoň jednoho případu počtu neutrofilů <0,5 x 10 9 /litr 0,21 % u pacientů léčených kvetiapinem a 0 % u pacientů dostávajících placebo a výskyt 0,5 - <1.0 x 10 9 /litr byl 0,75 % u pacientů léčených kvetiapinem a 0,11 % u pacientů dostávajících placebo. Děti a dospívající (stáří 10 až 17 let) Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla sledována v jedné třítýdenní, placebem kontrolované studii zaměřené na léčbu mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Zhruba 45 % této populace pacientů mělo navíc diagnózu ADHD. Dále byla provedena jedna šestitýdenní placebem kontrolovaná studie léčby schizofrenie (n = 222 pacientů ve věku 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na léčbu kvetiapinem. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/d, druhý den zvýšena na 100 mg/d a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (mánie mg/d; schizofrenie mg/d) vzestupně po 100 mg/d a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách. Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba mínus placebo) 5,21 pro kvetiapin 400 mg/d a 6,56 pro kvetiapin 600 mg/d. Podíl pacientů odpovídajích na léčbu (zlepšení YMRS 50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/d, 58 % pro 600 mg/d a 37 % pro placebo. Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba mínus placebo) 8,16 pro kvetiapin 400 mg/d a 9,29 pro kvetiapin 800 mg/d. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/d), ani vysokou dávkou kvetiapinu (800 mg/d) kvetiapinu nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o 30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANSS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie. 14/17

15 Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové skupině. 26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem podávaným flexibilně v rozmezí mg/d poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a adolescentů byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu; extrapyramidální symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a adolescentů než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8). Extrapyramidální symptomy V krátkodobé placebem kontrolované studii v monoterapii u adolescentů (13-17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (například akatizie, třes, extrapyramidální porucha, hypokineze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová rigidita, dyskineze) nepřesáhl 4,1 % v žádné léčebné skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii u dětí a adolescentů (10-17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobé otevřené fázi studií na schizofrenii a bipolární mánii byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10 %. Nárůst tělesné hmotnosti V krátkodobé klinické studii u pediatrické populace (10 17 let) přibralo 17 % pacientů užívajících kvetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo 7% své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 směrodatné odchylky od bazální hodnoty Body Mass Index (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3% pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kriterium. Sebevražda/myšlenky na sebevraždu nebo klinické zhoršení V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt příhod souvisejících se sebevraždou 1,4 % (2/147) pro kvetiapin a 1,3 % pro placebo (1/75) u pacientů <18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,0 % (2/193) pro kvetiapin a 0 % pro placebo (0/90) u pacientů <18 let 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání je kvetiapin dobře absorbován a intenzivně se metabolizuje. Biologická dostupnost kvetiapinu není významně ovlivňována jídlem. Zhruba 83 % kvetiapinu se váže na plazmatické bílkoviny. Maximální molární koncentrace aktivního metabolitu norkvetiapinu v ustáleném stavu dosahují 35 % koncentrací kvetiapinu. Eliminační poločas kvetiapinu a norkvetiapinu je 7 respektive 12 h. Farmakokinetika kvetiapinu a norkvetiapinu je ve schváleném rozmezí dávek lineární. U mužů a žen se kinetika kvetiapinu neliší. Střední clearance kvetiapinu u starších osob je zhruba o 30 až 50 % nižší než u dospělých ve věku 18 až 65 let. Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu u osob se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu menší než 30 ml/min/1,73 m 2 ) byla snížena zhruba o 25 %, avšak individuální hodnoty clearance jsou v rozmezí normálních osob. Průměrná molární frakce dávky volného kvetiapinu a aktivního metabolitu v lidské plazmě norkvetiapinu vyloučená močí je <5%. Kvetiapin je rozsáhlou měrou metabolizován v játrech, přičemž po podání kvetiapinu značeného radioaktivním nuklidem odpovídá méně než 5 % nezměněnému materiálu léku v moči nebo stolici. Zhruba 73 % radioaktivního nuklidu se vylučuje močí a 21 % stolicí. Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu klesá na zhruba 25 % u osob se známým poškozením jater (stabilní alkoholická cirhóza). Protože je kvetiapin rozsáhlou měrou metabolizován v játrech, očekávají se u populace s poškozenými játry zvýšení hladin v krevní plazmě. U těchto pacientů může být nezbytná úprava dávek (viz bod 4.2). 15/17

16 Výzkumy in vitro zjistily, že primárním enzymem odpovědným za metabolismus kvetiapinu zprostředkovaný cytochromem P450 je CYP3A4. Norkvetiapin se primárně tvoří a eliminuje prostřednictvím CYP3A4. Bylo zjištěno, že kvetiapin a několik jeho metabolitů (včetně norkvetiapinu) jsou slabými inhibitory aktivit lidského cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 in vitro. Inhibice CYP in vitro je pozorována pouze při koncentracích, které jsou zhruba pětinásobkem až padesátinásobkem hodnot pozorovaných u lidí při dávkovém rozmezí 300 až 800 mg/d. Na základě těchto výsledků in vitro není pravděpodobné, že by současné podávání kvetiapinu s jinými léky vedlo ke klinicky významné lékové inhibici metabolismu jiného léku zprostředkovaného cytochromem P450. Studie provedené na zvířatech ukazují, že kvetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450. V jedné specifické studii interakcí u psychotických pacientů však nebyl pozorován žádný vzrůst aktivity cytochromu P450 po podání kvetiapinu. Děti a adolescenti (10 až 17 let) Farmakokinetická data byla získána u 9 dětí stáří let a 12 mladistvých, kteří byli na udržovací léčbě 400 kvetiapinu dvakrát denně. V rovnovážném stavu byly dávkově normalizované plazmatické koncentrace mateřské látky kvetiapinu u dětí a adolescentů (10-17 let) všeobecně podobné jako u dospělých, ačkoliv C max byla u dětí při horní hranici rozmezí pozorovaného u dospělých. AUC a C max aktivního metabolitu, norkvetiapinu, byly vyšší, asi o 62 %, resp. 49 % u dětí (10-12 let) a o 28 %, resp. 14 % u mladistvých (13-17 let) oprotiv srovnání s dospělými. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V řadě studií genotoxicity in vitro a in vivo nebyl nalezen žádný důkaz genotoxicity. U laboratorních zvířat byly zjištěny následující odchylky v klinicky relevantních dávkách, které nebyly dosud potvrzeny dlouhodobým klinickým výzkumem. U laboratorních potkanů byla zjištěna pigmentace štítné žlázy; u opic rodu Cynomolgus byla pozorována hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení hladin T 3 v plazmě, snížená koncentrace hemoglobinu a snížení počtu bílých a červených krvinek; a u psů změna opacity oční čočky a katarakta. Vzhledem k těmto nálezům je třeba vážit prospěch z léčby kvetiapinem ve vztahu k riziku pro pacienta. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktosy Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Mikrokrystalická celulosa Povidon Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Magnesium-stearát Potahová vrstva: Hypromelosa Oxid titaničitý (E171) Makrogol 4000 Žlutý oxid železitý (E172) pouze u tablet 25 mg a 100 mg Červený oxid železitý (E172) pouze u tablet 25 mg 6.2 Inkompatibility 16/17