SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn.sukls198319/2010, sukls198317/2010, sukls198318/2010, sukls198316/2010 a příloha k sp. zn. sukls239474/2009, sukls62334/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU HEDONIN 25 mg HEDONIN 100 mg HEDONIN 200 mg HEDONIN 300 mg HEDONIN STARTER Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Hedonin 25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapini fumaras, což odpovídá quetiapinum 25 mg. Pomocné látky: Jedna potahovaná tableta obsahuje 1 mg monohydrátu laktosy. Hedonin 100 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapini fumaras, což odpovídá quetiapinum 100 mg. Pomocné látky: Jedna potahovaná tableta obsahuje 4 mg monohydrátu laktosy. Hedonin 200 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapini fumaras, což odpovídá quetiapinum 200 mg. Pomocné látky: Jedna potahovaná tableta obsahuje 8 mg monohydrátu laktosy. Hedonin 300 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapini fumaras, což odpovídá quetiapinum 300 mg. Pomocné látky: Jedna potahovaná tableta obsahuje 12 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Hedonin 25 mg: Broskvově zbarvené, kulaté, bikonvexní potahované tablety. Hedonin 100 mg: Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na jedné straně.* Hedonin 200 mg: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety. Hedonin 300 mg: Bílé, podlouhlé, potahované tablety s půlící rýhou na jedné straně.* * Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE - TOP 4.1 Terapeutické indikace Léčba schizofrenie. Léčba středně těžkých až těžkých manických epizod. Nebylo prokázáno, že by kvetiapin byl účinný k prevenci recidivy manických nebo depresivních epizod (viz bod 5.1). 1/13

2 4.2 Dávkování a způsob podání Hedonin by měl být podáván dvakrát denně, během jídla nebo nezávisle na jídle. Dospělí Léčba schizofrenie Celková denní dávka kvetiapinu pro první čtyři dny terapie je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4. den). Od čtvrtého dne musí být dávkování přípravku Hedonin titrováno do obvyklé účinné dávky 300 až 450 mg denně. V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti každého pacienta lze dávku upravit v rozmezí 150 až 750 mg kvetiapinu denně. Léčba manických epizod provázejících bipolární poruchu Celková denní dávka kvetiapinu pro první čtyři dny terapie je 100 mg (1. den), 200 mg (2. den), 300 mg (3. den) a 400 mg (4. den). Dávkování je možné dále upravovat až na 800 mg denně šestý den, přírůstky by však neměly být vyšší než 200 mg denně. Dávku lze v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti každého pacienta upravit v rozmezí 200 až 800 mg kvetiapinu denně. Obvyklá účinná dávka se pohybuje v rozmezí 400 až 800 mg denně. Starší pacienti Stejně jako u ostatních antipsychotik by měl být Hedonin u starších osob používán s opatrností, zejména v průběhu úvodního dávkovacího období. V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti každého pacienta může být nutné titrovat dávku u starších pacientů pomaleji než u mladších a terapeutická dávka může být nižší. U starších pacientů může být průměrná plazmatická clearance kvetiapinu o % nižší než u mladších osob. Kvetiapin není doporučen k léčbě pacientů s psychózou související s demencí. Děti a mladiství Bezpečnost a účinnost kvetiapinu u dětí a mladistvých nebyla stanovena. Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. Pacienti s poruchou funkce jater Kvetiapin je intenzivně metabolizován v játrech, a proto je potřeba opatrnosti u pacientů s poruchou funkce jater, zvláště na počátku léčby. Doporučená úvodní dávka je 25 mg kvetiapinu denně. V závislosti na klinické odpovědi a individuální snášenlivosti pacienta by měla být dávka zvyšována denně o 25 až 50 mg, až na účinnou dávku. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Současné podávání inhibitorů cytochromu P450 3A4, jako jsou inhibitory HIV-proteázy, azolová antimykotika, erytromycin, klaritromycin a nefazodon (viz také bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Kardiovaskulární onemocnění Hedonin by měl být používán s opatrností u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním, cerebrovaskulárním onemocněním nebo jinými stavy predisponujícími k 2/13

3 hypotenzi. Hedonin může vyvolat ortostatickou hypotenzi, zejména v průběhu období titrace úvodní dávky. Pokud k tomu dojde, musí se zvážit snížení dávky nebo pomalejší titrace. Epileptické záchvaty V kontrolovaných klinických studiích nebyl rozdíl v incidenci záchvatů u pacientů léčených kvetiapinem nebo placebem. Opatrnost je stejně jako u ostatních antipsychotik nutná u pacientů s epileptickými záchvaty v anamnéze. Extrapyramidové příznaky V kontrolovaných klinických studiích nebyl rozdíl v incidenci extrapyramidových příznaků u pacientů léčených kvetiapinem v celém dávkovém rozmezí a placebem. Tardivní dyskineze Pokud se vyskytnou známky a symptomy tardivní dyskineze, je třeba zvážit snížení dávky nebo vysazení přípravku Hedonin (viz bod 4.8). Neuroleptický maligní syndrom (NMS) Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou včetně kvetiapinu (viz bod 4.8). Klinické projevy zahrnují hypertermii, změněný psychický stav, svalovou ztuhlost, autonomní nestabilitu a zvýšení kreatinfosfokinázy. V těchto případech je třeba Hedonin vysadit a zahájit odpovídající léčbu. Interakce Viz také bod 4.5. Současné použití kvetiapinu se silnými induktory jaterních enzymů jako je karbamazepin nebo fenytoin značně snižuje plazmatické koncentrace kvetiapinu. To může ovlivnit účinnost terapie přípravkem Hedonin. U pacientů užívajících induktory jaterních enzymů by měla být léčba přípravkem Hedonin zahájena pouze tehdy, uváží-li lékař, že prospěch léčby kvetiapinem převáží nad riziky vysazení induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli změna týkající se induktorů jaterních enzymů byla postupná, a je-li třeba, aby byl nahrazen látkou neindukující jaterní enzymy (např. valproát sodný). Hyperglykemie Ve velmi vzácných případech byla v průběhu léčby kvetiapinem hlášena hyperglykemie nebo exacerbace již dříve existujícího diabetu. U diabetiků a u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj diabetes mellitus se doporučuje odpovídající klinické monitorování (viz také bod 4.8). Prodloužení intervalu QT Kvetiapin by se měl užívat s opatrností u pacientů s prodloužením intervalu QT. V klinických studiích a při použití vsouladu s SPC nebylo perzistentní zvýšení absolutního QT intervalu pozorováno. Při předávkování však bylo prodloužení QT intervalu pozorováno (viz bod 4.9). Jako u jiných antipsychotik je třeba opatrnosti při předepisování kvetiapinu s léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, zvláště u starších osob, u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu, městnavým srdečním selháním, srdeční hypertrofií, hypokalemií a hypomagnesemií. Je třeba vyhnout se současné léčbě jinými neuroleptiky. Akutní reakce z vysazení Po náhlém vysazení antipsychotik včetně quetiapinu byly pozorovány akutní abstinenční symptomy zahrnující nauzeu, zvracení a insomnii. Proto se doporučuje postupné vysazování. 3/13

4 Starší pacienti s psychózou související s demencí Kvetiapin není schválen k léčbě pacientů s psychózou související s demencí. V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích u populace s demencí při použití některých atypických antipsychotik bylo pozorováno přibližně trojnásobně vyšší riziko cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani u jiných antipsychotik nebo jiné populace pacientů. Kvetiapin by měl být používán s opatrností u pacientů s rizikovými faktory cévní mozkové příhody. Při metaanalýze atypických antipsychotik bylo hlášeno, že starší pacienti s psychózou související s demencí mají ve srovnání s placebem zvýšené riziko úmrtí. Ve dvou desetitýdenních, placebem kontrolovaných studiích s kvetiapinem u stejné populace pacientů (n=710; průměrný věk: 83 roků; rozmezí: roků) však byla incidence mortality u pacientů léčených kvetiapinem 5,5 % ve srovnání s 3,2 % u skupiny s placebem. Pacienti v těchto klinických studiích zemřeli z různých příčin, které byly shodné s očekáváními u této populace. Tyto údaje nezakládají příčinnou souvislost mezi léčbou kvetiapinem a úmrtím u starších pacientů s demencí. Intolerance laktózy Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. Další informace Data o kvetiapinu v kombinaci s valproátem sodným nebo lithiem u středně těžkých až těžkých manických epizod jsou omezená; kombinovaná terapie však byla dobře tolerována (viz body 4.8 a 5.1). Údaje svědčí o aditivním účinku ve třetím týdnu léčby. Ve druhé studii nebyl prokázán aditivní účinek v šestém týdnu. Pro období po šestém týdnu nejsou o kombinované terapii dostupné žádné údaje. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vzhledem k primárnímu účinku kvetiapinu na centrální nervovou soustavu je třeba zvláštní opatrnosti při podávání přípravku Hedonin v kombinaci s jinými léky působícími na CNS a s alkoholem. Opatrnost je nutná při podávání kvetiapinu současně s léky prodlužujícími QT interval, to jsou např. jiná neuroleptika, antiarytmika třídy IA a III, halofantrin, acetát levometadylu, mesoridazin, thioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolansetron mesylát, meflochin, sertindol a cisaprid. Opatrnost je třeba při užívání kvetiapinu a dalších přípravků, které mohou způsobit nerovnováhu elektrolytů, např. thiazidová diuretika (hypokalémie), jelikož se zvyšuje riziko maligní arytmie. Cytochrom P450 (CYP) 3A4 je enzym, který je v prvé řadě odpovědný za metabolismus kvetiapinu zprostředkovaný cytochromem P450. V interakční studii se zdravými dobrovolníky způsobilo současné podávání kvetiapinu (dávka 25 mg) s ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4, pěti až osminásobné zvýšení AUC kvetiapinu. Na základě tohoto je souběžné použití kvetiapinu s inhibitory CYP3A4 kontraindikováno. Rovněž se nedoporučuje užívat kvetiapin spolu s grepovou šťávou. 4/13

5 V klinických studiích u pacientů s opakovanými dávkami pro stanovení farmakokinetiky kvetiapinu podávaného před léčbou a v průběhu léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů) zvýšilo současné podávání karbamazepinu signifikantně clearance kvetiapinu. Toto zvýšení clearance snížilo systémovou dostupnost kvetiapinu (měřeno jako AUC) na průměrně 13 % dostupnosti při podávání kvetiapinu samotného, ačkoli u některých pacientů byl pozorován větší účinek. V důsledku této interakce se mohou vyskytnout nižší plazmatické koncentrace. To může ovlivnit účinnost kvetiapinu. Souběžné podávání kvetiapinu s fenytoinem (další mikrosomální induktor enzymů) vedlo ke zvýšení clearance kvetiapinu o přibližně 450%. Pacienti léčení induktory jaterních enzymů smí být léčeni kvetiapinem pouze za předpokladu, že lékař rozhodne, že prospěch této léčby převáží nad rizikem z přerušení léčby induktorem jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli změna v léčbě induktory jaterních enzymů byla postupná. Pokud je to nutné, přípravek může být nahrazen jiným, který jaterní enzymy neindukuje (např. valproát sodný, viz bod 4.4). Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně změněna při současném užívání antidepresiva imipraminu (známý CYP2D6 inhibitor) a fluoxetinu (známý CYP3A4 a CYP2D6 inhibitor). Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně změněna při současném užívání antipsychotika risperidonu nebo haloperidolu. Přesto současné užívání kvetiapinu s thioridazinem vyvolalo zvýšení plazmatické clearance kvetiapinu o přibližně 70%. Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně změněna při současném užívání s cimetidinem. Farmakokinetika lithia nebyla významně změněna při současném užívání s kvetiapinem. Farmakokinetika valproátu sodného a kvetiapinu nebyla klinicky významně změněna při jejich současném užívání. S léky běžně užívanými při kardiovaskulárních onemocněních nebyly žádné interakční studie prováděny. 4.6 Těhotenství a kojení Bezpečnost a účinnost kvetiapinu při podávání v průběhu těhotenství nebyla stanovena. Studie na zvířatech dosud neodhalily žádný teratogenní účinek kvetiapinu, avšak nebyl dosud sledován vliv na zrak plodu. Kvetiapin lze proto podávat v těhotenství pouze tehdy, pokud očekávaný efekt léčby převáží nad jejími možnými riziky. Při podávání kvetiapinu v průběhu těhotenství se u novorozenců vyskytly příznaky z vysazení. Není známo, v jakém množství je kvetiapin vylučován do mateřského mléka. Kojící ženy by proto měly být informovány, aby se vyhnuly kojení, pokud užívají přípravek Hedonin. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vzhledem ke svým účinkům na centrální nervový systém může kvetiapin snižovat pozornost. Proto musí být pacienti varováni, aby neřídili ani neovládali stroje do té doby, než se projeví jejich individuální odpověď na léčbu. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při podávání kvetiapinu jsou somnolence, závratě, sucho v ústech, mírná astenie, zácpa, tachykardie, ortostatická hypotenze a dyspepsie. 5/13

6 Podobně jako u jiných antipsychotik souviselo s podáváním kvetiapinu zvýšení hmotnosti, synkopa, neuroleptický maligní syndrom, leukopenie, neutropenie a periferní edém. Nežádoucí účinky jsou tříděny podle frekvence jejich výskytu: velmi časté ( 1/10); časté (<1/10 až 1/100); méně časté (<1/100 až 1/1000); vzácné (<1/1000 až 1/10 000); velmi vzácné (<1/10 000) včetně ojedinělých případů V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému časté: leukopenie 3 ; méně časté: eosinofilie; velmi vzácné: neutropenie 3 Poruchy imunitního systému méně časté: hypersenzitivita. Poruchy metabolismu a výživy velmi vzácné: hyperglykemie 1,6,7, diabetes 1,6,7 Poruchy nervového systému velmi časté: závratě 5, somnolence 2, bolest hlavy časté: synkopa 5 ; méně časté: epileptické záchvaty 1 ; velmi vzácné: tardivní dyskineze 7. Srdeční poruchy časté: tachykardie 5 ; prodloužení QT intervalu, ventrikulární arytmie, náhlé nejasné úmrtí, zástava srdce a torsade de pointes byly hlášeny při užívání neuroleptik a jsou považovány za účinky celé skupiny Cévní poruchy časté: ortostatická hypotenze 5. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy časté: rinitida. Gastrointestinální poruchy časté: sucho v ústech, zácpa, dyspepsie. Poruchy jater a žlučových cest vzácné: žloutenka 7 ; velmi vzácné: hepatitida 7. Poruchy kůže a podkoží velmi vzácné: angioedém 7, Stevens-Johnsonův syndrom 7 6/13

7 Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů vzácné: priapismus. Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání časté: mírná astenie, periferní edém; vzácné: neuroleptický maligní syndrom 1. Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde časté: zvýšení hmotnosti, zvýšení sérových transamináz (ALT, AST) 4 méně časté: zvýšení hladin gama-glutamyltransferázy 4, zvýšení hladin triglyceridů v séru nalačno, zvýšení celkového cholesterolu. (1) Viz bod 4.4. (2) Obvykle během prvních dvou týdnů léčby se může vyskytnout somnolence, která zpravidla při dalším podávání přípravku Hedonin ustoupí. (3) V kontrolovaných klinických studiích kvetiapinu nebyly hlášeny žádné případy perzistující těžké neutropenie nebo agranulocytózy. V průběhu postmarketingového sledování se leukopenie a/nebo neutropenie po ukončení terapie kvetiapinem upravily. Možné rizikové faktory leukopenie a/nebo neutropenie zahrnují již dříve existující nízký počet bílých krvinek a léky vyvolanou leukopenii a/nebo neutropenii v anamnéze. (4) U některých pacientů, kterým byl podáván Hedonin, bylo pozorováno asymptomatické zvýšení hladin sérových aminotransferáz (ALT, AST) nebo gama-glutamyltransferázy. Tato zvýšení byla s pokračující terapií kvetiapinem obvykle reverzibilní. (5) Hedonin může, stejně jako jiná antipsychotika, která blokují α 1 -adrenergní receptory, vyvolat ortostatickou hypotenzi spojenou se závratěmi, tachykardií a u některých pacientů se synkopami, zejména během období titrace úvodní dávky. (viz bod 4.4). (6) Během léčby kvetiapinem byla ve velmi vzácných případech hlášena hyperglykemie nebo exacerbace existujícího diabetu. (7) Odhad výskytu těchto nežádoucích účinků je založen na postmarketingové databázi. Léčba kvetiapinem byla spojena s malým, na dávce závislým, snížením hladin hormonů štítné žlázy (celkový T4 a volný T4). Pokles byl nejvyšší během prvních 2 až 4 týdnů léčby kvetiapinem, bez dalšího snížení v průběhu dlouhodobé léčby. Téměř ve všech případech bylo vysazení léčby kvetiapinem spojeno s vymizením těchto účinků na hladiny T4 a volného T4, bez ohledu na dobu trvání léčby. Pouze po vyšších dávkách kvetiapinu byla pozorována menší snížení u celkového T3 a reverzního T3. Hladiny TBG nebyly změněny a reciproční zvýšení TSH nebylo pozorováno, klinicky relevantní hypotyreóza nebyla pozorována. 4.9 Předávkování Na základě údajů z klinických studií jsou zkušenosti s předávkováním kvetiapinem omezené. Podle odhadu byly užity dávky kvetiapinu až 20 g a nebyla hlášena žádná úmrtí a pacienti se zotavili bez následků. Během postmarketingového sledování byla velmi vzácně hlášena předávkování samotným kvetiapinem s následným úmrtím, kómatem nebo prodloužením QT intervalu. Obecně odpovídaly hlášené známky a symptomy vystupňování známých farmakologických účinků přípravku, tj. ospalost a sedace, tachykardie a hypotenze. Kvetiapin nemá žádné specifické antidotum. V případech těžké intoxikace je třeba vždy vzít v úvahu možnost současné intoxikace několika léky. Doporučují se postupy intenzivní péče, 7/13

8 včetně zajištění a udržování průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení adekvátního přísunu kyslíku a ventilace a monitorování a podpora kardiovaskulárního systému. Ačkoli nejsou k dispozici údaje o prevenci vstřebání léku při předávkování, může být uvažováno o gastrické laváži (po intubaci u pacienta v bezvědomí) a podání aktivního uhlí v kombinaci s laxativem. Pečlivý lékařský dohled a monitorování musí pokračovat až do úplného vyléčení pacienta. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika; diazepiny, oxazepiny a thiazepiny ATC kód: N05AH04. Mechanismus účinku Kvetiapin je atypické antipsychotikum, které reaguje se širokou škálou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin projevuje zvýšenou afinitu k serotoninovým (5HT 2 ) a dopaminovým D 1 - a D 2 - receptorům v mozku. Tato kombinace receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT 2 oproti D 2 - receptorům pravděpodobně přispívá k antipsychotickým vlastnostem a nízkému riziku extrapyramidových nežádoucích účinků kvetiapinu. Kvetiapin má také vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním α 1 - receptorům a nižší afinitu k adrenergním α 2 - receptorům, ale pouze nepatrnou afinitu k cholinergním muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům. Kvetiapin je účinný v testech na antipsychotický účinek, jako je podmíněná vyhýbavost. Také blokuje účinek dopaminových agonistů měřený buď behaviorálně, nebo elektrofyziologicky a zvyšuje koncentrace dopaminových metabolitů a neurochemický index blokády D 2 - receptorů. Farmakodynamické účinky V preklinických testech predikce extrapyramidových nežádoucích účinků je kvetiapin jiný než standardní antipsychotika a má atypický profil. Kvetiapin po dlouhodobém podávání nezpůsobuje hypersensitivitu dopaminových D 2 -receptorů. Kvetiapin způsobuje jen slabou katalepsii v dávkách účinných při blokování dopaminových D 2 - receptorů. Kvetiapin následkem dlouhodobého podávání projevuje selektivní účinek na limbický systém tím, že tvoří depolarizační blokádu mesolimbických, ale ne nigrostriatových neuronů obsahujících dopamin. Při akutním a chronickém podávání kapucínským opicím po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní vykazuje kvetiapin minimální dystonické riziko. Výsledky těchto pokusů nasvědčují tomu, že kvetiapin by měl mít minimální riziko rozvoje extrapyramidových nežádoucích účinků a byla stanovena hypotéza, že látky s nízkým rizikem rozvoje extrapyramidových nežádoucích účinků mohou mít také menší schopnost vyvolat tardivní dyskinezi (viz bod 4.8). Klinická účinnost Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů se schizofrenií užívajících různé dávky kvetiapinu nebyly zjištěny rozdíly v incidenci extrapyramidových nežádoucích účinků nebo současného užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených kvetiapinem a placebem. Placebem kontrolovaná studie hodnotící fixní dávky kvetiapinu v rozsahu 75 až 750 mg/den neprokázala nárůst incidence extrapyramidových nežádoucích účinků nebo současného užívání anticholinergik. Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích, hodnotících dávky kvetiapinu až do 800 mg/den, používaných k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod, z čehož byly 2 studie provedeny pro monoterapii a 2 pro kombinovanou léčbu s lithiem nebo divalproexem, nebyly nalezeny rozdíly v incidenci extrapyramidových nežádoucích účinků nebo současného užívání 8/13

9 anticholinergik mezi skupinami léčenými kvetiapinem a placebem. Nedostatečná indukce extrapyramidových nežádoucích účinků je považována za vlastnost atypických antipsychotik. Na rozdíl od mnoha jiných antipsychotik kvetiapin nezpůsobuje trvalé zvýšení hladiny prolaktinu, což se přisuzuje atypickým antipsychotikům. V klinických studiích s fixními dávkami u pacientů se schizofrenií nebyly na konci studie zjištěny rozdíly v hladinách prolaktinu, pokud jde o kvetiapin v doporučeném rozsahu dávek nebo placebo. Ve dvou studiích kvetiapinu používaného v monoterapii na léčbu středně těžkých až těžkých manických epizod vykazoval kvetiapin ve srovnání s placebem vyšší účinnost na zmírnění manických příznaků ve 3. a 12. týdnu. Nejsou k dispozici data z dlouhodobých studií účinnosti kvetiapinu v prevenci následných manických nebo depresivních epizod. Údaje o současném užívání kvetiapinu s valproátem sodným nebo lithiem v léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod ve 3. a 6. týdnu jsou omezené; nicméně kombinovaná terapie byla dobře tolerována. Data ukázala aditivní účinek ve 3. týdnu. Druhá studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu. Nejsou k dispozici údaje z kombinované terapie trvající déle než 6 týdnů. Průměrná střední dávka kvetiapinu za poslední týden byla u respondentů přibližně 600 mg/den a přibližně 85% respondentů užívalo dávku v rozmezí mg/den. Klinické studie prokázaly, že kvetiapin je účinný, podává-li se dvakrát denně, přestože kvetiapin má farmakokinetický poločas přibližně 7 hodin. Tato zjištění dále podpořily výsledky studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která určila, že u kvetiapinu je obsazenost 5HT 2 - a D 2 - receptorů udržována po dobu až 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/den nebyly hodnoceny. V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí nebyla incidence cerebrovaskulárních nežádoucích účinků na 100 pacientů za rok vyšší u pacientů léčených kvetiapinem než u pacientů léčených placebem. V zaslepených klinických studiích nebyla ověřena dlouhodobá účinnost kvetiapinu v prevenci relapsů. V otevřených klinických studiích u pacientů se schizofrenií kvetiapin působil klinické zlepšení při pokračování léčby u pacientů, kteří odpovídali na počáteční léčbu. To poukázalo i na účinnost dlouhodobé léčby. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání se kvetiapin dobře absorbuje a rozsáhle metabolizuje. U člověka nemají hlavní metabolity v plazmě významnou farmakologickou aktivitu. Biologická dostupnost kvetiapinu není výrazně ovlivněna užitím s jídlem. Eliminační poločas kvetiapinu je přibližně 7 hodin. Kvetiapin se z 83% váže na plazmatické bílkoviny. Farmakokinetika kvetiapinu je lineární a neliší se u mužů nebo u žen. Střední hodnota clearance kvetiapinu u starších pacientů je asi o 30 50% nižší než u dospělých ve věku 18 až 65 let. Střední plazmatická clearance kvetiapinu byla snížena o 25% u osob s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min/1,73m 2 ), ale individuální hodnoty clearance jsou v rozmezí hodnot zdravých osob. Kvetiapin je rozsáhle metabolizován v játrech. Po podání radioaktivně značeného kvetiapinu je méně než 5% vylučováno močí nebo stolicí v nezměněné formě. Přibližně 73% 9/13

10 radioaktivní látky se vylučuje močí a 21% stolicí. Střední plazmatická clearance kvetiapinu se snižuje přibližně o 25% u pacientů se známým jaterním poškozením (stabilní alkoholická cirhóza). Jelikož je kvetiapin rozsáhle metabolizován v játrech, zvýšené plazmatické hladiny se dají očekávat u pacientů s poškozením jater. U těchto pacientů je nutné upravit dávku (viz bod 4.2). In vitro studie zjistily, že CYP3A4 je enzym primárně odpovědný za metabolismus kvetiapinu zprostředkovaný cytochromem P450. Kvetiapin a některé jeho metabolity jsou slabými inhibitory izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 cytochromu P450, ale pouze v koncentracích alespoň 10 50krát vyšších než jsou koncentrace pozorované u člověka při obvyklé účinné dávce v rozmezí 300 až 450 mg/den. Na základě těchto in vitro výsledků je nepravděpodobné, že by současné podávání kvetiapinu a jiných léků vedlo ke klinicky významné lékové inhibici metabolismu jiného léku zprostředkovaného cytochromem P450. Ze studií na zvířatech vyplývá, že kvetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450. Ve specifické interakční studii u psychotických pacientů však po podání kvetiapinu nebyl nalezen vzestup aktivity cytochromu P Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity nebyl nalezen žádný důkaz genotoxicity. U laboratorních zvířat byly při klinicky relevantní úrovni expozice pozorovány následující rozdíly, které dosud ještě nebyly potvrzeny dlouhodobými klinickými studiemi: U potkanů byla pozorována depozice pigmentu ve štítné žláze. U opic rodu cynomolgus byla pozorována hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy a snížení plazmatických hladin T 3, snížení koncentrace hemoglobinu a pokles počtu červených a bílých krvinek. U psů byla nalezena opacita čočky a katarakta. Tato zjištění je nutné vzít v úvahu při zvažování prospěchu léčby kvetiapinem oproti bezpečnostním rizikům pro pacienta. Výskyt adenokarcinomu mléčné žlázy byl statisticky významně zvýšen u samiček potkanů při všech testovaných dávkách ve výši 0,3, 0,9 a 3,0 násobků maximální doporučené dávky u lidí v mg/m 2. Měření séra v jednoroční studii toxicity odhalilo, že kvetiapin zvýšil střední hodnoty hladin prolaktinu v séru maximálně 32-násobně u samečků a 13-násobně u samiček potkanů. Nárůsty výskytu neoplazmat mléčné žlázy byly zjištěny u hlodavců po chronickém podávání jiných antipsychotik a jsou považovány za prolaktinem zprostředkované. Není známo, jak je tento zvýšený výskyt prolaktinem zprostředkovaných tumorů mléčných žláz u potkanů závažný pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE - TOP 6.1 Seznam pomocných látek Hedonin 25 mg: Jádro tablety: hydrogenfosforečnan vápenatý monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) povidon magnesium-stearát Potahová vrstva: hypromelosa oxid titaničitý (E 171) 10/13

11 makrogol 400 žlutý oxid železitý (E 172) červený oxid železitý (E 172) Hedonin 100 mg: Jádro tablety: hydrogenfosforečnan vápenatý monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) povidon magnesium-stearát Potahová vrstva: hypromelosa oxid titaničitý (E 171) makrogol 400 žlutý oxid železitý (E 172) Hedonin 200 mg: Jádro tablety: hydrogenfosforečnan vápenatý monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) povidon magnesium-stearát Potahová vrstva: hypromelosa oxid titaničitý (E 171) makrogol 400 Hedonin 300 mg: Jádro tablety: hydrogenfosforečnan vápenatý monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) povidon magnesium-stearát Potahová vrstva: hypromelosa oxid titaničitý (E 171) makrogol Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 4 roky 11/13

12 - TOPhttp://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/ - TOP 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PE/PVDC/Al blistr Velikost balení: Hedonin 25 mg: 10, 30, 60 potahovaných tablet Hedonin 100 mg: 30, 60, 90 potahovaných tablet Hedonin 200 mg: 30, 60, 90 potahovaných tablet Hedonin 300 mg: 10, 20, 30,60, 90 potahovaných tablet Hedonin starter 1 blistr se 6 potahovanými tabletami Hedonin 25 mg 1 blistr s 5 potahovanými tabletami Hedonin 100 mg Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Držitel rozhodnutí o registraci pro Hedonin 25 mg, Hedonin 100 mg, Hedonin 200 mg, Hedonin 300 mg: G.L.Pharma GmbH Lannach Rakousko Držitel rozhodnutí o registraci pro Hedonin starter: Lannacher Heilmittel GmbH, Lannach, Rakousko 12/13

13 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Hedonin 25 mg: 68/565/07-C Hedonin 100 mg: 68/566/07-C Hedonin 200 mg: 68/567/07-C Hedonin 300 mg: 68/568/07-C Hedonin starter: 68/569/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /13