Příloha č. 3 k opravě rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls /2009, sukls209344/2009 a příloha k sp. zn.

Transkript

1 Příloha č. 3 k opravě rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls /2009, sukls209344/2009 a příloha k sp. zn. sukls80175/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Quetiapin Sandoz 25 mg Quetiapin Sandoz 100 mg Quetiapin Sandoz 200 mg Quetiapin Sandoz 300 mg Potahovaná tableta 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Quetiapin Sandoz 25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapini fumaras odpovídající 25 mg quetiapinum. Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 1 mg monohydrátu laktosy Quetiapin Sandoz 100 mg : Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapini fumaras odpovídající 100 mg quetiapinum. Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 4 mg monohydrátu laktosy. Quetiapin Sandoz 200 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapini fumaras odpovídající 200 mg quetiapinum. Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 8 mg monohydrátu laktosy. Quetiapin Sandoz 300 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapini fumaras odpovídající 300 mg quetiapinu. Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 12 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Popis přípravku: Quetiapin Sandoz 25 mg: Broskvově zbarvené, kulaté, bikonvexní potahované tablety. Quetiapin Sandoz 100: Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně.* Quetiapin Sandoz 200 mg: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety. Quetiapin Sandoz 300 mg: Bílé, podlouhlé, potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně.* * Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 1/15

2 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba schizofrenie. Léčba středně těžkých až těžkých manických epizod. Nebylo prokázáno, že přípravek Quetiapin Sandoz může zabránit recidivě manických nebo depresivních epizod (viz bod 5.1) 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Quetiapin Sandoz se podává dvakrát denně, s jídlem nebo bez něj. Dospělí Léčba schizofrenie: Celková denní dávka během prvních 4 dnů léčby je 50 mg kvetiapinu (1. den), 100 mg kvetiapinu (2. den), 200 mg kvetiapinu (3. den) a 300 mg kvetiapinu (4. den). Od čtvrtého dne musí být dávka titrována, až se dosáhne obvyklého účinného dávkového rozmezí od 300 do 450 mg kvetiapinu denně. Dávku je možno u jednotlivých pacientů podle jejich klinické odpovědi a snášenlivosti upravit v rozmezí 150 až 750 mg kvetiapinu denně. Léčba manických epizod spojených s bipolární poruchou: Celková denní dávka během prvních čtyř dnů léčby je 100 mg kvetiapinu (1. den), 200 mg kvetiapinu (2. den), 300 mg kvetiapinu (3. den) a 400 mg kvetiapinu (4. den). Další úpravy dávky až na 800 mg kvetiapinu denně do šestého dne je nutno uskutečnit denními přírůstky nepřesahujícími 200 mg kvetiapinu. Dávku je možno u jednotlivých pacientů upravit v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti, dávka může kolísat v rozmezí 200 až 800 mg kvetiapinu denně. Obvyklá účinná dávka se pohybuje v rozmezí 400 až 800 mg kvetiapinu denně. Starší pacienti Jako u jiných antipsychotik je nutno u starších pacientů používat přípravek Quetiapin Sandoz opatrně, zvláště v počáteční fázi léčby. V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti jednotlivých pacientů může být nezbytné titrovat dávku pomaleji než u mladších pacientů a může být nutné zvolit nižší terapeutickou dávku. U starších pacientů byla průměrná plasmatická clearance kvetiapinu o 30 až 50 % nižší než u mladších pacientů. Použití u starších pacientů s psychózou související s demencí se nedoporučuje. Děti a dospívající Nedoporučuje se podávat přípravek Quetiapin Sandoz dětem a mladistvým do 18 let, neboť chybí data podporující použití přípravku u této věkové kategorie. Dostupné údaje z placebem kontrolovaných klinických studií jsou uvedeny v bodech 4.4; 4,8; 5.1 a 5.2. Pacenti s poruchou funkce ledvin Porucha funkce ledvin úpravu dávky nutně nevyžaduje. Pacienti s poruchou funkce jater Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech, proto je nutno pacientům s poruchou funkce jater přípravek Quetiapin Sandoz podávat opatrně, zejména v úvodní fázi léčby. U pacientů s poruchou funkce jater je nutno zahajovat dávkou 25 mg denně. V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti je nutno dávku na dávku účinnou zvyšovat denně, v přírůstcích 25 mg až 50 mg. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli z pomocných látek léčivého přípravku. Současné podávání inhibitorů cytochromu-p-450-3a4, jako jsou inhibitory HIV proteázy, azolová antimykotika, erythromycin, klarithromycin a nefazodon, je kontraindikováno (viz bod 4.5). 2/15

3 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Děti a mladiství (10 až 17 let) Nedoporučuje se podávat přípravek Quetiapin Sandoz dětem a mladistvým do 18 let, neboť chybí data podporující použití u této věkové kategorie. Klinické studie prokázaly, že vedle známého bezpečnostního profilu přípravku, identifikovaného u dospělých (viz bod 4.8), existují některé nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a mladistvých než u dospělých (zvýšená chuť k jídlu, zvýšené sérové koncentrace prolaktinu a extrapyramidové symptomy). Jeden nežádoucí účinek nebyl dříve identifikován u dospělých (zvýšený krevní tlak). U dětí a adolescentů byly též pozorovány změny funkce štítné žlázy. Nebyla studována dlouhodobá bezpečnost podávání, tj. delší než 26týdenní vliv léčby na růst a vyzrávání. Dlouhodobý vliv na kognitivní a behaviorální vývoj není znám. Podávání kvetiapinu dětem a mladistvým se schizofrenií a bipolární poruchou v placebem kontrolovaných klinických studiích bylo spojeno s vyšším výskytem extrapyramidových symptomů (EPS) ve srovnání s placebem (viz bod 4.8). Sebevražda/sebevražedné myšlenky a klinické zhoršení Deprese u bipolární poruchy je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškození a sebevraždy (příhody související se sebevraždou). Toto riziko přetrvává až do dosažení signifikantní remise. Vzhledem k tomu, že zlepšení nemusí nastat v prvních několika týdnech léčby, mají být pacienti pečlivě sledování až do dosažení klinického zlepšení. Podle obecných klinických zkušeností se nejvyšší riziko sebevraždy může zvýšit v raných stádiích uzdravování. V klinických studiích pacientů s velkými depresivními epizodami u bipolární poruchy bylo zvýšené riziko příhod souvisejících se sebevraždou pozorováno u mladých dospělých mladších než 25 let, kteří byli léčeni kvetiapinem, v porovnání s pacienty léčenými placebem (3,0% vs. 0%, v daném pořadí). Je třeba, aby lékař zvážil možné riziko sebevražedných příhod po náhlém přerušení léčby kvetiapinem, vzhledem ke známým rizikovým faktorům léčeného onemocnění. Somnolence Léčba kvetiapinem byla spojována se somnolencí a s ní souvisejícími symptomy, jako je např. útlum (viz bod 4.8). V klinických studiích u pacientů s bipolární depresí k nástupu somnolence obvykle došlo během prvních 3 dnů léčby a její intenzita byla převážně mírná až střední. U pacientů s bipolární depresí, u nichž se vyskytne somnolence silnější intenzity, může být nutné častější sledování po dobu minimálně 2 týdnů po nástupu somnolence, nebo dokud se symptomy nezlepší, a může být nutné zvážit ukončení léčby. Kardiovaskulární systém Při podávání přípravku Quetiapin Sandoz pacientům s kardiovaskulární chorobou, cerebrovaskulární chorobou nebo jinými stavy vedoucími k hypotenzi je třeba postupovat opatrně. Kvetiapin může vyvolat ortostatickou hypotenzi, zejména při úvodním zvyšování dávky. Jestliže k tomu dojde, je nutno zvážit snížení dávky nebo pomalejší titraci dávky. Epileptické záchvaty V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů mezi pacienty léčenými kvetiapinem a placebem. Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje věnovat zvýšenou pozornost léčbě pacientů, kteří udávají epilepsii v anamnéze (viz sekce 4.8). Extrapyramidové symptomy V placebem kontrolovaných klinických studiích pro dospělé pacienty, byl kvetiapin spojen se zvýšeným výskytem extrapyramidových symptomů (EPS) ve srovnání s placebem u pacientů léčených z důvodu vážných depresivních epizod u bipolární poruchy (viz bod 4.8). Tardivní dyskineze 3/15

4 Pokud se objeví příznaky pozdní dyskinezy, je nutno zvážit snížení dávky nebo vysazení přípravku Quetiapin Sandoz (viz bod 4.8). Příznaky tardivní dyskinéze se mohou zhoršit nebo dokonce objevit až po přerušení léčby (viz bod 4.8). Neuroleptický maligní syndrom Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou, včetně kvetiapinu (viz bod 4.8). Mezi jeho klinické příznaky patří hypertermie, porucha vědomí, svalová ztuhlost, nestabilita autonomního nervového systému a zvýšená hodnota kreatinfosfokinázy. V tomto případě je nutno léčbu přípravkem Quetiapin Sandoz přerušit a zahájit odpovídající léčbu. Závažná neutropenie V klinických studiích kvetiapinu byla méně často hlášena závažná neutropenie (počet neutrofilů <0.5 x 10 9 /l). K většině případů závažné neutropenie došlo během pár měsíců po zahájení léčby kvetiapinem. Závislost na dávce nebyla zjevná. Podle zkušeností po uvedení na trh leukopenie a/nebo neutropenie vymizela po ukončení léčby kvetiapinem. Mezi možné rizikové faktory pro vznik neutropenie patří stávající nízký počet leukocytů (WBC) a anamnéza neutropenie vyvolané léky. Quetiapin Sandoz by měl být vysazen u pacientů s počtem neutrofilů <1.0 x 10 9 /l. Pacienti by měli být sledováni z hlediska projevů a symptomů infekce a měl by být sledován jejich počet neutrofilů (dokud nepřekročí 1.5 x 10 9 /l). (viz bod 5.1). Interakce Viz také bod 4.5 Současné užívání kvetiapinu a silných induktorů jaterních enzymů, jako je karbamazepin nebo fenytoin, výrazně snižuje plasmatickou koncentraci quetiapinu.to může mít vliv na účinnost léčby přípravkem Quetiapin Sandoz. Pacienti léčení induktory jaterních enzymů smějí být léčeni přípravkem Quetiapin Sandoz pouze pokud ošetřující lékař rozhodne, že předpokládaný prospěch léčby přípravkem Quetiapin Sandoz převažuje možná rizika vysazení induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli změna léčby induktory jaterních enzymů byla postupná. Jestliže je to nezbytné, může být takové léčivo nahrazeno léčivem, které jaterní enzymy neindukuje (např. valproátem sodným). Hyperglykémie Během léčby kvetiapinem byla hlášena hyperglykémie nebo exacerbace preexistujícího diabetu. Diabetické pacienty a pacienty s rizikem výskytu onemocnění diabetes mellitus je třeba odpovídajícím způsobem klinicky sledovat (viz také bod 4.8). Lipidy V klinických studiích quetiapinu bylo pozorováno zvýšení hladiny triglyceridů, LDL a celkového cholesterolu a snížení hladiny HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Změny hladin lipidů je třeba vhodně klinicky zvládnout. Metabolické riziko Vzhledem k pozorovaným změnám v hmotnosti, glykémii (viz hyperglykémie) a lipidech v klinických studiích může dojít u jednotlivých pacientů ke zhoršení profilu metabolického rizika, které je třeba vhodně klinicky zvládnout (viz také bod 4.8). Prodloužení QT intervalu V klinických studiích a při použití v souladu s SPC nebyl kvetiapin spojován s trvalým zvýšením absolutních intervalů QT. V poregistračním období byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT při použití terapeutických dávek (viz bod 4.8) a při předávkování (viz bod 4.9). V klinických hodnoceních a během užívání v souladu s SPC nebylo perzistentní zvýšení absolutního QT intervalu pozorováno. Při předávkování však (viz bod 4.9) bylo prodloužení QT intervalu zjištěno. Stejně jako u jiných antipsychotik je zapotřebí opatrnost, je-li Quetiapin Sandoz předepisován pacientům s kardiovaskulárním onemocněním nebo rodinou anamnézou prodloužení intervalu QT. Opatrnosti je dále zapotřebí, je-li Quetiapin Sandoz předepisován jak současně s léky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT tak i s dalšími antipsychotiky, zejména u starších pacientů, u pacientů 4/15

5 s vrozeným syndromem dlouhého QT, městnavým srdečním selháváním, srdeční hypertrofií, hypokalémií nebo hypomagnesémií (viz bod 4.5). Vysazení Po náhlém vysazení kvetiapinu byly pozorovány akutní abstinenční symptomy, jako je nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závrať, přecitlivělost a nespavost. Doporučuje se postupné vysazování v průběhu jednoho či dvou týdnů (viz bod 4.8). Starší pacienti s psychózou související s demencí Kvetiapin není k léčbě pacientů s psychózou související s demencí schválen. Výsledky randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií u dementních pacientů, kde byla použita některá atypická antipsychotika, ukázaly přibližně trojnásobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus pro toto zvýšené riziko není známý. Zvýšení rizika nemůže být vyloučeno pro jiná antipsychotika a další skupiny pacientů. Kvetiapin musí být u pacientů s rizikovými faktory pro mozkovou mrtvici užíván s opatrností. Metaanalýzou atypických antipsychotik bylo zjištěno, že starší pacienti s psychózou související s demencí mají v porovnání s placebem zvýšené riziko smrti. Desetitýdenní placebem kontrolované klinické studie se stejnou populací pacientů (n = 710, střední hodnota věku: 83 let, rozsah: 56 až 99 let) však ukázaly, že incidence mortality ve skupině léčené kvetiapinem byla 5,5 % oproti 3,2 % ve skupině léčené placebem. Pacienti v těchto studiích umírali z různých důvodů, jež byly v souladu s očekáváním u této populace. Podle těchto údajů nelze usuzovat na kauzální vztah mezi léčbou kvetiapinem a smrtí těchto starších pacientů s demencí. Dysfagie U kvetiapinu byla pozorována dysfagie (viz bod 4.8). Quetiapin Sandoz musí být užíván s opatrností u pacientů, u kterých hrozí riziko aspirační pneumonie. Žilní tromboembolie (VTE) Při užívání antipsychotik byly hlášeny případy žilní tromboembolie (VTE). Dříve, než jsou pacienti léčeni antipsychotiky, často představujícími zvýšení rizikových faktorů pro vznik VTE, před a během léčby přípravkem Quetiapin Sandoz musí být identifikovány všechny rizikové faktory pro vznik VTE a vykonána preventivní opatření. Intolerance laktózy Pacienti se vzácnými dědičnými problémy nesnášenlivosti galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmějí tento přípravek užívat. Další informace Údaje o kombinaci kvetiapinu s divalproexem nebo lithiem u akutních středně vážných či vážných manických epizod jsou omezené, kombinovaná terapie však byla dobře tolerována (viz body 4.8 a 5.1). Údaje ukázaly aditivní účinek ve 3. týdnu. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vzhledem k účinku kvetiapinu na centrální nervový systém, je nutno věnovat zvýšenou pozornost podávání přípravku Quetiapin Sandoz v kombinaci s jinými centrálně působícími léky nebo alkoholem. Opatrnost se doporučuje při současné léčbě jinými léčivými přípravky, které mohou prodloužit interval QT, např. jinými neuroleptiky, antiarytmiky třídy IA a III, halofantrinem, levometadylacetátem, mesoridazinem, thioridazinem, pimozidem, sparfloxacinem, gatifloxacinem, moxifloxacinem, dolansetron-mesylátem, meflochinem, sertindolem nebo cisapridem. Opatrnost se doporučuje při současném podávání risperidonu s jinými léčivými přípravky, které mohou navodit 5/15

6 poruchy elektrolytové rovnováhy, např. thiazidovými diuretiky (hypokalémie), protože ta zvyšují riziko maligní arytmie Na metabolismu quetiapinu se primárně podílí cytochrom P450, zejména enzym cytochromu P 450 (CYP) 3A4. V interakční studii se zdravými dobrovolníky způsobilo současné podávání kvetiapinu (dávka 25 mg) s ketokonazolem, což je inhibitor CYP 3A4, 5 až 8 násobné zvýšení AUC kvetiapinu. Na základě tohoto zjištění je souběžné podávání kvetiapinu a inhibitorů CYP3A4 kontraindikováno. Dále se nedoporučuje užívat Quetiapin Sandoz spolu s grapefruitovou šťávou. V klinické studii pro stanovení farmakokinetiky s opakovanými dávkami kvetiapinu podávaného před a v průběhu léčby karbamazepinem (což je známý induktor jaterních enzymů), současné podávání karbamazepinu signifikantně zvýšilo clearance kvetiapinu. Toto zvýšení clearance snížilo systémovou dostupnost kvetiapinu (měřenou jako AUC) průměrně až na 13 % systémové dostupnosti kvetiapinu podávaného samostatně; ačkoliv u některých pacientů bylo pozorováno větší snížení. V důsledku této interakce se mohou vyskytnout nižší plasmatické koncentrace kvetiapinu. To může mít vliv na účinnost léčby přípravkem Quetiapin Sandoz. Současné podávání přípravku Quetiapin Sandoz a fenytoinu (což je další induktor mikrosomálních enzymů) zvyšuje clearance kvetiapinu přibližně o 450 %. Pacienty léčené induktory jaterních enzymů je možno léčit přípravkem Quetiapin Sandoz pouze pokud ošetřující lékař rozhodne, že předpokládaný prospěch léčby přípravkem Quetiapin Sandoz převažuje možná rizika vysazení léčby induktory jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli změna léčby induktory jaterních enzymů byla postupná. V případě potřeby mohou tato léčiva být nahrazena léčivem, které jaterní enzymy neindukuje (např. valproát sodný) (viz bod 4.4). Farmakokinetika kvetiapinu nebyla při současném podávání antidepresiv imipraminu (známý inhibitor CYP 2D6) nebo fluoxetinu (známý inhibitor CYP 3A4 a CYP 2D6) významně změněna. Farmakokinetika kvetiapinu nebyla při současném podávání antipsychotik risperidonu a haloperidolu významně změněna. Současné užívání kvetiapinu a thioridazinu však způsobilo zvýšení clearance quetiapinu přibližně o 70 %. Farmakokinetika kvetiapinu se při současném podávání s cimetidinem nezměnila. Při současném podávání kvetiapinu a lithia nedochází ke změnám ve farmakokinetice lithia. Při souběžném podávání valproátu sodného a kvetiapinu nebyla ovlivněna farmakokinetika ani jednoho z nich do klinicky významného stupně. Interakční studie s běžně používanými přípravky pro léčbu kardiovaskulárních onemocnění nebyly provedeny. 4.6 Těhotenství a kojení Bezpečnost podávání a účinnost kvetiapinu nebyla u těhotných žen zjišťována. Zkoušky na zvířatech dosud neodhalily žádné důkazy teratogenních účinků, nicméně potenciální vliv na oko plodu nebyl dosud sledován. Přípravek Quetiapin Sandoz lze proto v těhotenství podávat pouze tehdy, pokud přínos převažuje nad možnými rizikem. Po podávání kvetiapinu těhotným ženám byly u novorozenců pozorovány abstinenční příznaky. Není známo, do jaké míry se quetiapin vylučuje do mateřského mléka. Kojící ženy je proto nutno poučit, aby během užívání přípravku Quetiapin Sandoz nekojily. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vzhledem ke svému účinku na centrální nervový systém může kvetiapin ovlivňovat činnost vyžadující zvýšenou pozornost. Pacienty je proto třeba upozornit na to, aby neřídili motorová vozidla, ani neobsluhovali stroje do doby, než bude známa jejich individuální vnímavost. 6/15

7 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě quetiapinem jsou ospalost, závrať, sucho v ústech, mírná slabost, zácpa, tachykardie, ortostatická hypotenze a dyspepsie. Jako u jiných antipsychotik je s quetiapinem spojován nárůst hmotnosti, synkopa, maligní neuroleptický syndrom, leukopenie, neutropenie a periferní edém. Při hodnocení nežádoucích účinků jsou použity následující odhady frekvence výskytu : Velmi časté: ( 1/10) Časté: ( 1/100 do <1/10) Méně časté: ( 1/1 000 do <1/100) Vzácné: ( 1/ do <1/1 000) Velmi vzácné: (<1/10 000) Není známo: (Frekvenci výskytu nelze odhadnout z dostupných dat) V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky uváděny podle snižující se závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému Časté: leukopenie 1 Méně časté: eosinofilie, trombocytopenie Není známo: neutropenie 1 Poruchy imunitního systému Méně časté: reakce přecitlivělosti Velmi vzácné: anafylaktická reakce 6 Endokrinní poruchy Časté: hyperprolaktinémie 16 Poruchy metabolismu a výživy Časté: zvýšení chuti k jídlu Velmi vzácné: diabetes mellitus 1,5, 6 Psychiatrické poruchy Časté: abnormální sny a noční můry Poruchy nervového systému Velmi časté: závratě 4,17, somnolence 2,17, bolesti hlavy Časté: synkopa 4,17, extrapyramidové symptomy 1,13, dysartrie Méně časté: epileptické záchvaty 1, syndrom neklidných nohou, tarditivní dyskinéze 1, 6 Poruchy oka Časté: rozmazané vidění Srdeční poruchy Časté: tachykardie 4, Cévní poruchy Časté: ortostatická hypotenze 4,17 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: rýma Gastrointestinální poruchy Velmi časté: sucho v ústech Časté: zácpa, dyspepsie Méně časté: dysfagie 8 Poruchy jater a žlučových cest 7/15

8 Vzácné: žloutenka 6 Velmi vzácné: hepatitida 6 Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: angioedém 6, Stevens-Johnsonův syndrom 6 Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu Vzácné: priapismus, galaktorea Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Velmi časté: symptomy z vysazení (po přerušení léčby) 1,10 Časté: mírná astenie, periferní edém, podrážděnost Vzácné: maligní neuroleptický syndrom 1 Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Velmi časté: zvýšená hladina triglyceridů v séru 11, zvýšení celkového cholesterolu (zejména LDL cholesterolu) 12, snížení HDL cholesterolu 18, zvýšení hmotnosti 9 Časté: zvýšené hladiny transamináz v séru (ALT, AST) 3, snížený počet neutrofilů, zvýšená hladina glykémie až na úroveň hyperglykémie 7 Méně časté: zvýšení hladiny gama-gt 3, snížený počet trombocytů 14 1,13, 19, prodloužení QT intervalu Vzácné: zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi 15, žilní tromboembolie (1) viz bod 4.4 (2) Zejména během prvních dvou týdnů léčby se může objevovat somnolence, která při dalším podávání kvetiapinu zpravidla ustoupí. (3) U některých pacientů bylo při podávání kvetiapinu zjištěno asymptomatické zvýšení hladin sérových transamináz (ALT, AST) nebo úrovně gama-gt. Zvýšení těchto hodnot je při pokračování léčby kvetiapinem obvykle reverzibilní. (4) Jako ostatní antipsychotika blokující alpha1 adrenergní receptory může kvetiapin vyvolat ortostatickou hypotenzi spojenou se závratěmi, tachykardií a u některých pacientů mdloby, a to obzvláště během období počátečního nastavení dávky (viz bod 4.4 ). (5) Ve velmi vzácných případech bylo zaznamenáno zhoršení dříve diagnostikovaného diabetu. (6) Výčet četnosti těchto nežádoucích účinků byl založen pouze na postmarketingových údajích. (7) Nejméně v jednom případě hodnota glykémie nalačno 126mg/dl ( 7,0 mmol/l) nebo po jídle 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l). (8) Zvýšený výskyt dysfágie u kvetiapinu v porovnání s placebem byl pozorován pouze v klinických studiích bipolární deprese. (9) Na základě >7% zvýšení tělesné hmotnosti proti počátku. Vyskytuje se zejména v prvních týdnech léčby u dospělých. (10) V placebem kontrolovaných klinických studiích hodnotících příznaky z vysazení, kde byl kvetiapin podáván v monoterapii, se nejčastěji projevily následující příznaky z vysazení: nespavost, nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Výskyt těchto reakcí významně klesá po 1 týdnu po vysazení. (11) Triglyceridy 200mg/dL ( 2,258 mmol/l) (pacienti 18 let) nebo 150 mg/dl ( 1,694 mmol/l) (pacienti 18 let): nejméně v jednom případě. (12) Cholesterol 240mg/dL ( mmol/l) (pacienti 18 let) nebo 200mg/dL ( 5,172 mmol/l) (pacienti 18 let) nejméně v jednom případě. Zvýšení LDL cholesterolu o 30mg/dL ( 0,769 mmol/l) je pozorováno velmi často. Průměrná změna mezi pacienty, u kterých došlo k tomuto zvýšení byla 41,7 mg/dl ( 1,07 mmol/l). (13) Viz následující text. (14) Trombocyty 100 x 10 9 /l nejméně v jednom případě. (15) Na základě klinických studií nejsou hlášené nežádoucí příhody se zvýšením hladiny kreatinfosfokinázy v krvi spojeny s neuroleptickým maligním syndromem. (16) Hladiny prolaktinu (pacienti>18 let): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) u mužů; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) u žen v jakémkoli časovém bodě. 8/15

9 (17) Může vést k pádu. (18) HDL cholesterol: 40 mg/dl(1,025 mmol/l) u mužů; 50 mg/dl(1,282 mmol/l) u žen v jakémkoli časovém bodě. (19) Incidence u pacientů, u kterých došlo k prodloužení QT intervalu z 450 ms na 450 ms s 30ms vzestupem. V placebem kontrolovaných studiích s kvetiapinem, průměrná změna a incidence pacientů s prodlouženým QT intervalem na signifikantní úrovni je u kvetiapinu podobná s placebem. Během užívání neuroleptik byly pozorovány případy QT prolongace, ventrikulární arytmie (VF, VT), náhlého nevysvětlitelného úmrtí a srdeční zástavy a torsade de pointes, které jsou považovány za nežádoucí účinky této skupiny přípravků. V krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích schizofrenie a bipolární mánie byl zvýšený výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7.8% u kvetiapinu a 8.0% u placeba; bipolární mánie: 11.2% u kvetiapinu a 11.4% u placeba). V krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích bipolární deprese byl zvýšený výskyt extrapyramidových symptomů zaznamenán u 8,9% u quetiapinu ve srovnání s 3,8% u placeba, ačkoli výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (např. akatisie, extrapyramidová porucha, třes, dyskineze, dystonie, neklid, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost) byl obecné nízký a v žádné terapeutické skupině nepřekročil 4 %. Léčba quetiapinem byla spojena s mírným poklesem hladin thyroidních hormonů v závislosti na dávce, zejména celkového T 4 a volného T 4. Pokles celkového T 4 a volného T 4 byl maximální během prvních 2 až 4 týdnů léčení kvetiapinem, při dlouhodobé léčbě k dalšímu snížení nedocházelo. Téměř ve všech případech, nezávisle na délce léčby, došlo po vysazení kvetiapinu k úpravě hladin celkového T 4 a volného T 4. Pouze po vysokých dávkách byl pozorován mírný pokles celkového T 3 a reverzního T 3. Hladiny TBG byly nezměněny a obecně nebyla pozorována reciproční zvýšení TSH, neprokázalo se, že by kvetiapin způsoboval klinicky významný hypothyreoidismus. Děti a mladiství (10 až 17 let) U dětí a mladistvých je třeba předpokládat stejné nažádoucí účinky jako u dospělých. Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a mladistvých (10 až 17 let) než u dospělých nebo nežádoucí účinky, které nebyly identifikovány u dospělých. Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: zvýšená chuť k jídlu Poruchy nervového systému Velmi časté: extrapyramidové příznaky 3 Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Časté: podrážděnost 4 Vyšetření Velmi časté: zvýšení hladin prolaktinu 1, zvýšení krevního tlaku 2 1. Hladiny prolaktinu (pacienti < 18 let): >20 ug/l (>869,56 pmol/l) u mužů; >26 ug/l (>1130,428 pmol/l) u žen naměřené kdykoliv. Méně než 1 % pacientů mělo vzestup hladin prolaktinu >100 ug/l. 2. Na základě posunů nad klinicky významné koncentrace (převzato podle kritérií National Institutes of Health ) nebo zvýšení >20 mmhg pro systolický tlak nebo >10 mmhg pro diastolický tlak kdykoliv v průběhu dvou akutních (3-6 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studií u dětí a adolescentů. 3. Viz bod Poznámka: Frekvence je konzistentní s frekvencí pozorovanou u dospělých, ale podrážděnost může být u dětí a adolescent spojena s jinými klinickými důsledky ve srovnání s dospělými. 9/15

10 4.9 Předávkování Fatální výsledek byl zaznamenán v klinických studiích po akutním předávkování 13,6 gramu a po uvedení na trhu v dávkách již 6 gramů samotného kvetiapinu. Bylo však zaznamenáno i přežití po akutním předávkování až 30 gramy. Po uvedení na trh byly velmi vzácně hlášeny případy předávkování samotným kvetiapinem, které vedly k úmrtí, komatu či prodloužení intervalu QT. U pacientů se stávající závažnou kardiovaskulární chorobou může být zvýšené riziko účinků předávkování (viz bod 4.4: Kardiovaskulární účinky). Obecně platí, že hlášenými příznaky a symptomy byly vystupňované známé farmakologické účinky léčiva, tj. malátnost a sedace, tachykardie a hypotenze. Kvetiapin nemá specifické antidotum. V případě těžkých příznaků intoxikace je třeba mít na paměti možnost současné intoxikace několika látkami, přičemž se doporučuje léčba na jednotce intenzivní péče, včetně zajištění průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečného přísunu kyslíku a ventilace a sledování a podpora kardiovaskulárního systému. Ačkoliv nebyla při předávkování dosud studována prevence absorpce, je třeba zvážit možnost výplachu žaludku (po intubaci v případě bezvědomí pacienta) a podání aktivního uhlí spolu s laxativem. Lékařský dohled a sledování životních funkcí musí pokračovat až do úplného vyléčení. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny a thiazepiny ATC kód: N05A H04 Mechanismus účinku Kvetiapin je látka s atypickou antipsychotickou aktivitou, která interaguje s širokým spektrem neurotransmiterových receptorů. Quetiapin vykazuje afinitu k mozkovým serotoninergním (5HT 2 ) a dopaminergním D 1 a D 2 receptorům. Má se za to, že tato kombinace receptorového antagonisty s vysokou selektivitou k receptoru 5HT 2 v protovnání s receptory D 2 je odpovědná za antipsychotické vlastnosti a za profil kvetiapinu s méně vyjádřenými extrapyramidovými motorickými nežádoucími účinky. Kvetiapin rovněž vykazuje vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa-1 receptorům, ale nižší afinitu k adrenergním alfa-2 receptorům a zanedbatelnou afinitu k cholinergním muskarinovým receptorům nebo benzodiazepinovým receptorům. Kvetiapin je aktivní v testech zkoumajících antipsychotický potenciál, jako jsou např. podmíněné obranné reflexy. Kvetiapin rovněž blokuje aktivitu dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě elektrofyziologických měření nebo behaviorálních hodnocení. Kvetiapin navíc zvyšuje koncentraci dopaminových metabolitů, což je neurochemický ukazatel blokády D 2 receptorů. Farmakodynamické účinky V preklinických testech určených k predikci vyvolání extrapyramidových motoricých nežádoucích účinků má kvetiapin profil atypického antipsychotika, který se liší od profilu standardních neuroleptik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká hypersenzitivita dopaminových D 2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D 2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém, neboť spouští depolarizační blokádu mesolimbických neuronů, nepůsobí však na nigrostriatální neurony obsahující dopamin. Akutně nebo chronicky podávaný kvetiapin má na spuštění dystonie u opic kapucínů minimální účinek, a to po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní. Výsledky těchto pokusů nasvědčují tomu, že kvetiapin má pravděpodobně jen minimální tendenci vyvolávat extrapyramidové motorické nežádoucí účinky. Navíc se předpokládá, že látky s minimálním sklonem vyvolávat extrapyramidové motorické nežádoucí účinky mají i slabý potenciál vyvolat pozdní diskinézu (viz bod 4.8). 10/15

11 Klinická účinnost Ve třech klinických, placebem kontrolovaných studiích na schizofrenních pacientech užívajících různé dávky kvetiapinu nebyl zjištěn rozdíl v incidenci extrapyramidových motorických nežádoucích účinků nebo dodatečného užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených kvetiapinem a placebem. V jedné placebem kontrolované studii využívající fixní denní dávky od 75 do 750 mg kvetiapinu nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi skupinami léčenými kvetiapinem a placebem pokud jde o frekvenci extrapyramidových motorických nežádoucích účinků nebo dodatečného užívání anticholinergik. Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích, dvou s kvetiapinem vmonoterapii a dvou s kvetiapinem v kombinaci s lithiem nebo valproátem sodným, bylo hodnoceno podávání denních dávek až 800 mg při léčbě středě těžkých až těžkých manických epizod. Nebyly nalezeny žádné rozdíly v incidenci extrapyramidových symptomů nebo dodatečného používání anticholinergik mezi skupinami pacientů užívajících kvetiapin a placebo. Tato nízká schopnost vyvolávat extrapyramidové motorické symptomy je považována za charakteristickou vlastnost atypických antipsychotik. Na rozdíl od mnoha jiných antipsychotik kvetiapin nevyvolává trvalé zvýšení hladin prolaktinu, což je rovněž považováno za charakteristickou vlastnost atypických antipsychotik. V klinické studii na schizofrenních pacientech užívajících různé fixní dávky nebyl na konci studie zjištěn žádný rozdíl mezi kvetiapinem (v doporučených dávkách) a placebem s ohledem na koncentraci prolaktinu. Ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích, do kterých byli zahrnuti pacienti se středně těžkými a těžkými epizodami bylo zjištěno, že kvetiapin v monoterapii byl účinnější než placebo při zlepšování manických symptomů po 3 a 12 týdnech. V současnoti nejsou k dispozici údaje z dlouhodobých klinických studií o účinnosti kvetiapinu v prevenci manických a depresivních epizod. Existují omezené údaje ze 3- a 6týdenní studie o použití kvetiapinu v kombinaci s valproátem sodným nebo lithiem při léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod. Kombinační terapie byla nicméně dobře snášena. Data ze studie ukazují aditivní aktivitu ve třetím týdnu léčby. Ve druhé studii nebyla nalezena žádná aditivní aktivita v šestém týdnu léčby. O kombinační léčbě po šestém týdnu nejsou k dispozici žádné údaje. Průměrná dávka kvetiapinu u reagujících pacientů v posledním týdnu léčby byla přibližně 600 mg za den. Denní dávka u asi 85 % reagujících pacientů byla mezi 400 a 800 mg. Klinická hodnocení prokázala, že kvetiapin je účinný při podávání dvakrát denně, přestože biologický poločas kvetiapinu je asi 7 hodin. Tento fakt podpořily i výsledky studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která prokázala, že kvetiapin se váže na receptory pro 5HT 2 a D 2 až po dobu 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg nebyla hodnocena. V placebem kontrolovaných studiích na starších pacientech s psychózou související s demencí nebyla u pacientů léčených quetiapinem incidence cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 paciento roků vyšší než u pacientů léčených placebem. Dlouhodobá léčba kvetiapinem při prevenci relapsů nebyla v zaslepených klinických studiích hodnocena. V otevřených klinických studiích na pacientech se schizofrenií byla účinnost kvetiapinu zachována při pokračování léčby u pacientů, kteří odpovídali na počáteční léčbu, to ukazuje na to, že dlouhodobá léčba je účinná. Děti a adolescenti (10 až 17 let) Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). V obou studiích byly vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (manie mg/den; schizofrenie mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách. Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajích na léčbu (zlepšení YMRS 50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo. Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim snízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou kvetiapinu nebyl lepší než placebo 11/15

12 s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o 30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie. Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii. 26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a adolescentů byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a adolescentů než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8). Extrapyramidové symptomy V krátkodobé placebem kontrolované studii v monoterapii u adolescentů (13-17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akathisia, třes, extrapyramidová porucha, hypokinéze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskinéze) nepřesáhla 4,1 %v žádné léčebné skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii u dětí a adolescentů (10-17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptom 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobé otevřené fázi studií na schizofrenii a bipolární mánii byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10 %. Nárůst tělesné hmotnosti V krátkodobé klinické studii u pediatrické populace (10-17 let) přibralo 17 % pacientů užívajících kvetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo 7 % své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty Body Mass Index (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium. Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,4 % (2/147) pro kvetiapin a 1,3 % pro placebo (1/75) u pacientů < 18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,0 % (2/193) pro kvetiapin a 0 % pro placebo (0/90) u pacientů < 18 let. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Kvetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává a intenzivně se metabolizuje. Hlavní metabolity v lidské plasmě nemají žádnou významnou farmakologicku aktivitu. Biologická dostupnost kvetiapinu není ovlivněna jeho podáním s jídlem. Biologický poločas quetiapinu je asi 7 hodin. Kvetiapin se asi z 83 % váže na plasmatické bílkoviny. Farmakokinetika kvetiapinu je lineární a je stejná u mužů i žen. Průměrná clearance kvetiapinu u starších pacientů je o 30 až 50 % nižší než u dospělých ve věku od 18 do 65 let. U osob s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min/1,73 m 2 ) je střední hodnota plasmatické clearance kvetiapinu snížena asi o 25 %, ačkoliv individuální hodnoty clearance stále byly v rozmezí hodnot zdravých jedinců. Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech. Po podání radioaktivně značeného kvetiapinu. je možno v moči nebo stolici nalézt méně než 5 % původní sloučeniny v nezměněné formě. Asi 73 % radioaktivně značené látky se vyloučí močí a 21 % stolicí. U osob s poruchou funkce jater (stabilizovaná alkoholová cirhóza) je střední hodnota plasmatická clearance kvetiapinu. snížena o přibližně 25 %. Jelikož je quetiapin intenzivně metabolizován v játrech, dá se u populace pacientů s poruchou jaterních funkcí očekávat zvýšení plazmatických hladin léčiva, takže může být nutné dávku upravit (viz bod 4.2). Výzkumy prováděné in vitro ukázaly, že hlavním enzymem, který se podílí na metabolismu kvetiapinu zprostředkovaném cytochromem P450, je CYP3A4. Bylo ukázáno, že kvetiapin a několik jeho metabolitů způsobují slabou inhibici aktivity lidských izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 cytochromu P450, ale pouze v koncentracích 10- až 50krát vyšších než jsou koncentrace dosažené při 12/15

13 normálně aktivních denních dávkách 300 až 450 mg. Na základě výsledků těchto prací in vitro se zdá nepravděpodobné, že by současné podávání kvetiapinu a jiných léčiv vedlo ke klinicky signifikantní lékové inhibici metabolismu druhého léku, který je také zprostředkován cytochromem P450. Z výsledků studií na zvířatech vyplývá, že kvetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450. Na druhou stranu ve specifické interakční studii na psychotických pacientech nebylo po podání kvetiapinu zvýšení aktivity cytochromu P 450 zjištěno. Děti a adolescenti (10 až 17 let) Farmakokinetická data byla získána u 9 dětí ve věku let a 12 mladistvých, kteří byli na udržovací léčbě 400 kvetiapinu dvakrát denně. V rovnovážném stavu byly dávkově normalizované plazmatické koncentrace mateřské látky kvetiapinu u dětí a adolescentů (10-17 let) všeobecně podobné jako u dospělých, ačkoliv Cmax byla u dětí při horní hranici rozmezí pozorovaného u dospělých. AUC a Cmax aktivního metabolitu, norkvetiapinu, byly vyšší, asi o 62 %, resp. 49 % u dětí (10-12 let) a o 28 %, resp. 14 % u mladistvých (13-17 let) ve srovnání s dospělými. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V řadě in vitro a in vivo studií nebyl získán žádný průkaz genotoxicity. Studie na zvířatech odhalily po klinicky významné expozici následující změny, tyto změny však nebyly v dlouhodobých klinických studiích potvrzeny. Ve štítných žlázách potkanů byla detekována pigmentová depozita. U opic čeledi cynomolgus byla pozorována hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, spolu se snížením plasmatických koncentrací T 3, snížením koncentrace hemoglobinu a snížením počtu erytrocytů a leukocytů. U psů byl zjištěn zákal čočky a katarakta. Tato zjištění je nutno mít na mysli při zvažování přínosů a možných rizik kvetiapinu pro pacienty. U samic potkanů byly statisticky zvýšeny adenokarcinomy mléčné žlázy při všech testovaných dávkách, které představovaly 0,3-, 0,9- a 3,0násobek maximální doporučené dávky pro lidi na základě mg/m 2. Sérová měření v jednoroční studii toxicity ukázala, že quetiapin zvýšil medián sérových hladin prolaktinu maximálně 32 krát u samců potkanů, respektive 13krát u samic potkanů. Zvýšení neoplasmat prsní žlázy bylo zjištěno u hlodavců po chronickém podávání jiných antipsychotik, což je považováno za jev zprostředkovaný prolaktinem. Relevance této zvýšené incidence prolaktinem zprostředkovaných tumorů mléčné žlázy u potkanů pro riziko u lidí není známa. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Quetiapin Sandoz 25 mg, potahované tablety Jádro tablety: Hydrogenfosforečnan vápenatý Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Povidon Magnesium-stearát Potahová vrstva: Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 400 Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Quetiapin Sandoz 100 mg, potahované tablety 13/15

14 Jádro tablety: Hydrogenfosforečnan vápenatý Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Povidon Magnesium-stearát Potahová vrstva : Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 400 Žlutý oxid železitý (E-172) Quetiapin Sandoz 200 mg, potahované tablety Jádro tablety: Hydrogenfosforečnan vápenatý Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Povidon Magnesium-stearát Potahová vrstva : Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 400 Quetiapin Sandoz 300 mg, potahované tablety Jádro tablety: Hydrogenfosforečnan vápenatý Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Povidon Magnesium-stearát Potahová vrstva : Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171) Makrogol Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 4 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 14/15

15 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PE/PVDC/Al blistr HDPE lahvičky Velikosti balení: Quetiapin Sandoz 25 mg, potahované tablety 1, 3, 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 120, 180, 240 tablet (blistr) 30x1,100x1 tablet (jednodávkový blistr) 60, 100 tablet (HDPE lahvička) Quetiapin Sandoz 100 mg, potahované tablety 1, 3, 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 120, 180, 240 tablet (blistr) 30x1, 50x1, 100x1 tablet (jednodávkový blistr) 60, 100 tablet (HDPE lahvička) Quetiapin Sandoz 200 mg, potahované tablety 1, 3, 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 120, 180, 240 tablet (blistr) 30x1, 50x1, 100x1 tablet (jednodávkový blistr) 60, 100 tablet (HDPE lahvička) Quetiapin Sandoz 300 mg, potahované tablety 1, 3, 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 120, 180, 240 tablet (blistr) 30x1, 50x1, 100x1 tablet (jednodávkový blistr) 60, 100 tablet (HDPE lahvička) Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika 8 REGISTRAČNÍ ČÍSLA Quetiapin Sandoz 25 mg : 68/598/07-C Quetiapin Sandoz 100 mg: 68/599/07-C Quetiapin Sandoz 200 mg: 68/600/07-C Quetiapin Sandoz 300 mg: 68/601/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /15