STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM SUKLS81673/2013 Mgr. Marie Spurná ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne společností BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG, Sanderson Road, UB8 1DH Uxbridge (Uxbridge), Spojené království Velké Británie a Severního Irska, zastoupenou společností Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., IČ: Olivova 4/2096, Praha 1, po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9 písm. e), 39b, 39c, zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivému přípravku: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu ORENCIA 125 MG INJ SOL 4X125MG/ML držitele rozhodnutí o registraci: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Sanderson Road, UB8 1DH Uxbridge (Uxbridge), Spojené království Velké Británie a Severního Irska zastoupeného: Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. IČ: Olivova 4/2096, Praha 1, F-CAU N/ Strana 1 (celkem 14)

2 1. stanovuje na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením 39g odst. 3 v návaznosti na ustanovení 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 28000,00 Kč. 2. zařazuje ho na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) do referenční skupiny č. 70/3: Imunosepresiva- biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, speciální, parenterální na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39g odst. 3 v návaznosti na ustanovení 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 24107,00 Kč, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c), zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 a 2 a 39 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Abatacept předepisuje revmatolog v kombinaci s methotrexátem k léčbě středně těžké až těžké formy revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neměli dostačující léčebnou odpověď na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem a alespoň jedním přípravkem ze skupiny inhibitorů TNF. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. sukls81673/2013, s těmito účastníky řízení: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Sanderson Road, UB8 1DH Uxbridge (Uxbridge), Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupený: Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. IČ: Olivova 4/2096, Praha 1 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Zastoupena F-CAU N/ Strana 2 (celkem 14)

3 MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Sanderson Road, UB8 1DH Uxbridge (Uxbridge), Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupený: Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. IČ: Olivova 4/2096, Praha 1 o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu ORENCIA 125 MG INJ SOL 4X125MG/ML Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS81673/2013. F-CAU N/ Strana 3 (celkem 14)

4 Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS81673/2013, č.j. sukl ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Žádný z účastníků této možnosti nevyužil Dne Ústav do spisu vložil stanovisko Revmatologické společnosti, ve kterém uvádí: definice P neodpovídá Doporučením pro léčbu České revmatologické společnosti. V Doporučeních SÚKL se hovoří o indikaci k léčbě "středně těžké až těžké formy revmatoidní artritidy" což je definice velmi vágní. V Doporučeních ČRS je toto hodnoceno jako aktivita odpovídající DAS 28 (FW) > 3,9 (Pavelka K. a spol. Doporučení pro léčbu revmatoidní artritidy, Česká revmatologie). Opakovaně též upozorňujeme, že znění P je odlišné u různých biologických léků a že bylo vhodné mít jednotné (jsme si vědomi toho, že se liší SPC většinou podle doby schválení, ale v klinické praxi jsou kritéria pro indikaci těchto léků stejná). Definice středně těžké až těžké je absolutně nedostatečná. K tomu Ústav uvádí, že Ústavem stanovené podmínky úhrady odpovídají podmínkám úhrady pravomocně stanoveným v revizním správním řízení dané referenční skupiny, vedeném pod sp. zn. SUKLS35095/2010. Ústav nemůže bez dalších důkazů rozšiřovat podmínky úhrady nad rámec stanovených pro fixovanou úhradu dle proběhlé revize úhrad. Ústav dále uvádí, že stanovené podmínky úhrady jsou v souladu se žádostí žadatele, kterou je Ústav s ohledem na předmět řízení vázán. Ústav však doplňuje, že v současné době je plánováno zahájení druhé revize předmětné skupiny léčiv, kde bude otázka stanovených podmínek úhrady znovu projednána. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1) SPC ORENCIA 2) M. C. Genovese, A. Covarrubias, G. Leon, et al. Subcutaneous Abatacept Versus Intravenous Abatacept A Phase IIIb Noninferiority Study in Patients With an Inadequate Response to Methotrexate. Arthritis & Rheumatism, 2011;63, (10): ) Kaine,J., Gladstein,G., Strusberg, I. Et al. Evaluation of abatacept administered subcutaneously in adults with active rheumatoid arthritis: impact of withdrawal and reintroduction on immunogenicity, efficacy and safety (Phase IIIb ALLOW study). Ann Rheum Dis 2012;71: ) Nash, P., Nayiager, S., Genovese, M.C., et al. Immunogenicity, safety and efficacy of abatacept administreted subcutaneously with or without background methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: Results from ACCOMPANY, a phase III study. Arthritis Care & Research, 2012; DOI /acr ) Keystone,E.C., Kremer,J.M., Russell, A., et al. Abatacept in subjects who switch from intravenous to subcutaneous therapy: results from the phase IIIb ATTUNE study. Ann Rheum Dis 2012;71: ) Weinblatt,M.E., Schiff,M., Valente,R., et al. Head-to-Head Comparison of Subcutaneous Abatacept Versus Adalimumab for Rheumatoid Arthritis. Findings of a Phase IIIb, Multinational, Prospective, Randomized Study. Arthritis & Rheumatism 2013;65, (1): ) Pavelka, Vencovský. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Čes. Revmatol., 18, 2010, No. 4, p ) Hanova, P., K. Pavelka, et al. Epidemiology of rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis and gout in two regions of the Czech Republic in a descriptive population-based survey in Clin Exp Rheumatol 2006; 24(5): F-CAU N/ Strana 4 (celkem 14)

5 9) Kobelt, G. and F. Kasteng (2009). Access to innovative treatments in rheumatoid arthritis in Europe. A report prepared for the European Federation of Pharmaceutical Industry Associations (EFPIA). 10) NPM ROZ SUKLS35095/ ) SPC ORENCIA 250 MG 12) SPC ROACTEMRA 13) Mark C. Genovese, M.D. Abatacept for Rheumatoid Arthritis Refractory to Tumor Necrosis Factor a Inhibition. N Engl J Med 2005;353: Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: ORENCIA je v kombinaci s methotrexátem indikována k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří dostatečně neodpovídali na předchozí léčbu jedním nebo více nemoc modifikujícími antirevmatickými léky (DMARDs) včetně methotrexátu (MTX) anebo alfa inhibitoru tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). Stanovisko Ústavu: V SPC léčivého přípravku ORENCIA je v části terapeutické indikace uvedeno: ORENCIA je v kombinaci s methotrexátem indikována k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří dostatečně neodpovídali na předchozí léčbu jedním nebo více nemoc modifikujícími antirevmatickými léky (DMARDs - disease-modifying anti-rheumatic drugs) včetně methotrexátu (MTX) anebo alfa inhibitoru tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). Při kombinované léčbě abataceptem a methotrexátem bylo prokázáno snížení progrese poškození kloubů a zlepšení fyzické funkce. Navrhovaná indikace tedy odpovídá SPC. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Revmatoidní artritida (RA) je závažné, systémové, zánětlivé autoimunitní onemocnění, které postihuje 0,5 1 % populace. RA vyvolává u pacientů chronickou bolest, ztuhlost, zhoršuje funkci a kvalitu života. RA je příčinou snížené schopnosti pracovat, vyvolává pracovní disabilitu a až v polovině případů do deseti let i trvalou invaliditu. RA zkracuje i život svých nositelů o 5 10 let, když příčinou předčasného úmrtí může být např. cervikální myelopatie, amyloidóza, častější výskyt závažných infekcí, malignit, kardiovaskulárních příhod a komplikací léčby (glukokortikoidy, nesteroidními antirevmatiky, imunosupresivy i biologickými léky). (7) Revmatoidní artritida je v současné době stále považována za nevyléčitelné onemocnění. Primárním cílem léčby RA je navození remise a dále zastavení nebo zpomalení rentgenové progrese onemocnění. K hodnocení aktivity onemocnění byly navrženy různé kompozitní indexi, z nichž v klinické praxi ČR jsou nejvýznamnější indexy DAS 28 (Disease aktivity score 28 kloubů) a dále kritéria dle Amerického sdružení revmatologů (ACR). Důležité je rovněž hodnocení celkových funkčních schopností pacienta, kdy pro běžnou klinickou praxi je doporučen dotazník HAQ. Za standardní metodu hodnocení strukturální progrese je považováno tzv. Sharpovo skóre. Základním lékem léčby RA jsou tzv. chorobu modifikující léky revmatoidní artritidy (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs) DMARD, které se dále dělí na syntetické a na biologické léky. Glukokortikoidy používané systémově mají rychlý a výrazný protizánětlivý účinek, ale při dlouhodobé aplikaci i významnou toxicitu, takže jejich podávání by mělo být časově omezené. Nesteroidní antirevmatika (NSA) mají u RA účinek zcela symptomatický, přičemž jejich toxicita (především gastrointestinální a kardiovaskulární) není zanedbatelná. Proto by doba podávání a dávky NSA měly být co nejnižší. F-CAU N/ Strana 5 (celkem 14)

6 K užívaným syntetickým DMARD patří např. antimalarika chlorochin a hydroxychlorochin (HCQ), sulfasalazin (SAS), metotrexát (MTX) a leflunomid (LEF), soli zlata, azathioprin (AZA) a cyklosporin A (CyA). Lékem první volby by podle současného vědeckého poznání měl být MTX, a to u všech aktivních forem RA, pokud není kontraindikován. V případě kontraindikací nebo netolerance MTX jsou doporučována jako součást první terapeutické strategie LEF a SAS. (7) Při selhávání MTX jsou možné alternativní postupy. Buď přidat k MTX další syntetický DMARD, nebo biologický lék, což je postup účinnější. Vzhledem k podstatně vyšší ceně biologických léků je však doporučeno u části pacientů zvolit kombinaci chemických DMARD. V současné době jsou v České republice registrovány jednak biologické léky blokující TNF (např. infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab), dále pak blokátor receptoru pro IL-6 tocilizumab, depleční terapie proti B buňkám (rituximab) a blokátor kostimulace aktivace T buněk (abatacept). Dle doporučených postupů ČR je indikací biologického léku selhání léčby MTX nebo DMARD, které je definováno jako hodnota DAS 28 vyšší než 3,9 (v ČR je terapie anti TNF v současné době hrazena pacientům s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre>= 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu MTX). Cíle léčby tj. remise DAS 28 < 2,6 by mělo být dosaženo do 3 6 měsíců. U déletrvající RA může být cílem i dosažení stavu nízké aktivity (DAS 28 < 3,2). V případě primární či sekundární neúčinnosti anti TNF léčby je nutné zaměnit biologický lék (tzv. switch) a to buď záměnou za druhý anti TNF lék, nebo biologický lék s jiným mechanismem účinku. (7) V pravomocně ukončené revizi vedené pod sp. zn. SUKLS35095/2010 byly přípravky s obsahem léčivé látky abatacept a tocilizumab shledány jako terapeuticky nezaměnitelné s ostatními biologickými imunosupresivy určenými k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění (etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab-pegol a golimumab). Dle novely vyhlášky č.384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin náleží výše uvedené léčivé látky do referenční skupiny č. 70/2, zatímco léčivá látka abatacept (L04AA24) společně s tocilizumabem (L04AC07) je zařazena v referenční skupině 70/3: Imunosupresiva- biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, speciální, parenterální. Ve zmíněném revizním správním řízení Ústav ke zhodnocení účinnosti abataceptu oproti tocilizumabu uvedl, že není k dispozici srovnání typu head-to-head. Pro nepřímé srovnání Ústav proto vybral studie ATTAIN a RADIATE, neboť jsou populace pacientů v nich obsažených nejbližší. Účinnost přípravku RoActemra byla u populace pacientů, kteří selhali v léčbě inhibitoru TNF, hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii III. fáze RADIATE. Podáváno bylo 8 mg/kg+mtx oproti placebu+mtx. Ve 24. týdnu byla odpověď dosažena a vyjádřena jako ACR20 u 50 %, oproti 10% v placebové větvi, ACR50 29% oproti 4% a ACR70 12% oproti 1%. (12) Účinnost přípravku Orencia byla u populace pacientů, kteří selhali v léčbě inhibitoru TNF, hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii III. fáze ATTAIN. Podáváno bylo 10 mg/kg+dmard oproti placebu+dmard. Ve 24. týdnu byla odpověď dosažena a vyjádřena jako ACR20 u 50,4 %, oproti 19,5% v placebové větvi, ACR50 20,3% oproti 3,8% a ACR70 10,2% oproti 1,5%. (13) V revizním správním řízení SUKLS35095/2010 proto byly účinné látky abatacept a tocilizumab shledány jako vzájemně terapeuticky zaměnitelné. Ve zmíněné revizi byl posuzován abatacept pouze v lékové formě určené k intravenózní aplikaci (i.v.), v tomto správním řízení však žadatel žádá o stanovení úhrady léčivému přípravku určenému k subkutánnímu podání (s.c). Ústav proto v tomto řízení dále posuzoval terapeutickou zaměnitelnost abateceptu v lékových formách i.v. a s.c.. Žadatel ve své žádosti uvedl, že abatacept s.c. a i.v. jsou z pohledu účinnosti a bezpečnosti srovnatelné, což dokládá studiemi fáze III. Patrně nejvýznamnější studií jejímž cílem bylo prokázat noninferioritu i.v. aplikační formy oproti s.c. formě je studie ACQUIRE (2), kde nebyly mezi subjekty léčenými s.c. a i.v. F-CAU N/ Strana 6 (celkem 14)

7 abataceptem po 6 měsících terapie pozorovány statisticky signifikantní rozdíly v účinnosti ani bezpečnosti léčby. ACR20: 76,0% (s.c.) 75,8% (i.v.); odhadovaná diference [95% CI] byla 0,3% [-4,2, 4,8] což je v rámci prespecifikovaného rozmezí non-inferiority 7,5%. Podobně ACR50: 51,5= (s.c.) 50,3% (i.v.) i ACR 70: 26,4% (s.c.) - 25,1% (i.v.). Diference v procentu pacientů, kteří dosáhli DAS28 definované remise, byly taktéž statisticky nevýznamné mezi oběma skupinami 39,3% (s.c.) % (i.v.). Žadatel dále předložil full-texty: ALLOW (3): Studie hodnotící vliv přerušení léčby a opětovného obnovení léčby s.c. abataceptu na imunogenicitu a bezpečnostního profilu terapie. ACCOMPANY (4): studie hodnotící imunogenicitu, klinickou účinnost a bezpečnostní data s.c. aplikovaného abataceptu s či bez konkomitantní léčby MTX. ATTUNE (5): studie hodnotící imunogenicitu, klinickou účinnost a bezpečnostní data pacientů, kteří byli dlouhodobě ( 4 roky) léčeni i.v. abataceptem a byli při zařazení do studie přeřazeni na s.c. aplikaci abataceptu. AMPLE (6): head to head studie uspořádaná k prokázání non-inferiority s.c. abataceptu a adalimumabu s.c. při porovnání účinnostních parametrů a bezpečnostního profilu. Z výše uvedených studií vyplývá i srovnatelný bezpečnostní profil obou aplikačních forem. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Žadatel nežádá o posouzení přípravku jako vysoce inovativního. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č.376/2011 Sb považovány léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle 39a odst. 8 a 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivý přípravek nelze považovat za inovativní, neboť nesplňuje žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. Stanovení ODTD Návrh žadatele: 17,8571 mg Stanovisko Ústavu: Obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD) pro léčivé látky zařazené do referenční skupiny 70/3 byly v revizním správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS35095/2010 stanoveny takto: a) abatacept i.v. podání: ODTD vychází z dávkování uvedeného v SPC léčivých přípravků a z denní definované dávky podle WHO. Ta se upravuje v případě, že se obvyklé dávkování v běžné klinické praxi liší. F-CAU N/ Strana 7 (celkem 14)

8 Doporučené dávkování přípravku abataceptu dle SPC15 je závislé na hmotnosti pacienta následujícím způsobem: 500 mg (2 ampule) aplikovaných v intravenózní infuzi pro pacienta s hmotností menší nebo rovno 60 kg, 750 mg (3 ampule) aplikovaných v intravenózní infuzi pro pacienta s hmotností větší nebo rovno 60 kg a menší nebo rovno 100 kg a 1000 mg (4 ampule) aplikovaných v intravenózní infuzi pro pacienta s hmotností větší nebo rovno 100 kg. Uvedená dávka se po první aplikaci dále aplikuje po dvou a po 4 týdnech od první infuse a poté vždy po 4 týdnech. Definovaná denní dávka dle WHO je 27 mg.16 Udržovací dávka abataceptu je pro pacienta s průměrnou hmotností (75 kg) 750 mg, aplikovaných jednou za 4 týdny, obvyklá denní terapeutická dávka vypočítaná z tohoto dávkování je 26,79 mg (750mg/28dnů). S přihlédnutím k DDD stanovuje Ústav ODTD na 27 mg aplikovaných ve fiktivní frekvenci dávkování 1x denně (odpovídá 750 mg aplikovaných po 4 týdnech). b) tocilizumab Definovaná denní dávka podle WHO nebyla stanovena. Doporučená udržovací dávka podle SPC přípravku je 8 mg/kg tělesné hmotnosti, ale ne nižší než 480 mg, podaná jednou za čtyři týdny. Ústav stanovuje ODTD na 21,43 mg (600mg/28dnů). Obvyklá denní terapeutická dávka vychází z dávkování 8mg/kg za předpokladu podání pacientovi s průměrnou tělesnou hmotností dle ÚZIS - 75 kg (600mg=8mg*75kg) a podání 1 x za 4 týdny (28 dní). V tomto správním řízení Ústav v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. stanovuje ODTD pro léčivou látku abatacept, subkutánní podání ve výši 17,8571 mg a vychází z doporučeného dávkování uvedeného v SPC přípravku. Referenční skupina 70/3 Léčivá látka Abatacept, s.c. podání ATC Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) Frekvence dávkování DDD dle WHO L04AA24 17,8571 1xdenně 27 mg Doporučené dávkování dle SPC Léčba se zahajuje úvodní dávkou podávanou intravenózní infuzí. Po této zahajovací dávce se první subkutánní injekce 125 mg přípravku ORENCIA podává do 24 hodin, a pak následuje subkutánní injekce 125 mg abataceptu jednou týdně. Ekvipotence dávek 125mg 1x týdně s.c. a 10mg/kg 1x4 týdny i.v. byla potvrzena ve studii ACQUIRE (2), kde byla hodnocena ACR response po 6 měsících v jednotlivých ramenech s výše uvedeným dávkovacím schématem. ACR20 dosáhlo 75,8% pacientů ze skupiny i.v. a 76,0% pacientů v rameni s.c., čímž byla potvrzena noninferiorita s.c. abataceptu oproti i.v. abataceptu při zvoleném dávkování. Dle SPC je tedy udržovací dávka abataceptu pro subkutánní podání 125mg, aplikovaných jednou týdně, obvyklá denní terapeutická dávka vypočítaná z tohoto dávkování je 17,8571 mg (125mg/7dnů). Ústav proto stanovuje ODTD na 17,8571 mg aplikovaných ve fiktivní frekvenci dávkování 1x denně (odpovídá 125 mg aplikovaných 1xtýdně). Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Stanovisko žadatele: Žadatel uvádí, že abatacept s.c. a i.v. a tocilizumab jsou z pohledu účinnosti a bezpečnosti srovnatelné. Subkutánní a intravenózní forma se však liší svým dávkováním, žadatel proto provedl přepočet již stanovené základní úhrady abateceptu v revizním správním řízení SUKLS35095/2010 na dávkování F-CAU N/ Strana 8 (celkem 14)

9 uvedené v SPC pro s.c. formu. Žadatel dále uvádí, že na základě ceny výrobce v Rakousku (nejnižší cena v EU) však vychází jádrová úhrada předmětné přípravku ORENCIA 125 MG nižší a dále tedy kalkuluje s cenou výrobce na úrovni ,91 Kč a cenou pro konečného spotřebitele ,56 Kč (odpovídá návrhu v žádosti). Žadatel na základě předpokladu, že s.c. a i.v. forma jsou srovnatelně účinné a bezpečné provedl analýzu minimalizace nákladů, jejíž výsledek je shrnut v tabulce: Žadatel tedy závěrem uvádí, že při předpokladu srovnatelné účinnosti a bezpečnosti je s.c. forma náklady šetřící intervencí, a to i v případě, kdy jsou uvažovány pouze náklady na léčivé přípravky při zanedbání nákladů na aplikaci. V rámci analýzy sensitivity autor analýzy modeloval základní parametry a to diskontaci 0% a 5 % (vs. 3 % v základním scénáři), časový horizont 1 rok (vs. 3 roky v základním scénáři) bez titrace a s titrací a pro tocilizumab situaci, kdy nedojde k využití zbytků. Aplikační forma s.c. se ve všech případech jeví jako náklady šetřící a analýza senzitivity tak prokazuje dostatečnou robustnost základního scénáře. Stanovisko Ústavu: Farmakoekonomické hodnocení léčivého přípravku ORENCIA 125 MG INJ SOL 4X125MG/ML, kód SÚKL v souladu s ustanovením 39f odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění není Ústavem požadováno, protože Ústav nestanovuje předmětnému léčivému přípravku vyšší úhradu ani méně omezující podmínky úhrady než platí pro v zásadě terapeuticky zaměnitelné přípravky, kterým již byly výše a podmínky úhrady stanoveny. Jedná se například o léčivé přípravky ORENCIA 250 MG INF PLV CSL 1X250MG+1STŘ, kód SÚKL 28800, kterým Ústav pravomocně stanovil výši a podmínky úhrady v rámci pravidelné revize vedené pod sp.zn. SUKLS35095/2010. Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění Žadatel uvádí, že prevalence RA dle literárních zdrojů je na úrovni 0,5-1,0 % populace (7). Dle zahraničních analýz je prevalence v dospělé populaci ČR 0,46 %, tedy osob, přičemž penetrace biologické léčby je na úrovni % (8,9). Podle registru ATTRA bylo na konci roku 2012 léčeno přibližně 2154 pacientů s RA, přičemž v první linii je léčeno přibližně 1450 osob. Ve druhé či dalších liniích je tedy přibližně léčeno osob. Pro tyto pacienty je v současné době možností změna anti-tnf, nasazení abataceptu i.v. nebo tocilizumabu. Počet skutečbě léčených pacientů vychází z dodávek hlášených Ústavu za rok Z těchto údajů vyplývá, že s ohledem na průměrnou hmotnost pacientů s RA je léčeno oběma přípravky 92 pacientů (celkem 184) a vážené náklady na pacienta a rok jsou Kč. F-CAU N/ Strana 9 (celkem 14)

10 Autor dále předpokládá, že vzhledem k jednodušší aplikaci s.c. formy a možnosti aplikace samotným pacientem po náležitém zacvičení budou nově indikovaní pacienti (v základním scénáři přibližně 13/rok) preferentně indikováni na s.c. formu a že i část pacientů, kteří v současné době užívají i.v. formu abataceptu přestoupí na s.c. formu. Výrazný přechod pacientů léčených tocilizumabem na s.c. abatacept autor nepředpokládá. Předpokládaný vývoj trhu biologické léčby ve druhé linii a odhadovaný počet pacientů na abataceptu (i.v. i s.c.) a tocilizumabu uvádí tabulka níže: Autor závěrem uvádí, že výsledek základního scénáře prokazuje, že abatacept s.c. je náklady šetřící intervencí. Úsporu nákladů odhaduje autor na úrovni 0,4 Mil Kč (rok 1) až 2 Mil Kč (rok 5). Autor analýzy dále uvádí, slternativní scénáře, které modelují podíly pacientů léčených abataceptem s.c. a jiných intervencí a počet pacientů léčených ve druhé linii abataceptem, resp. tocilizumabem. Scénář A: Zachování počtu pacientů jako v základním scénáři, komparace v.s. abatacept i.v. Scénář B: Zachování počtu pacientů jako v základním scénáři, komparace v.s. tocilizumab Scénář C: Podíl pacientů abatacept s.c. 50 %, rovnoměrná kanibalizace obou komparátorů Scénář D: Počet léčených ve druhé linii o 10 % vyšší, zachování podílu jako v základním scénáři Scénář E: Počet léčených ve druhé linii o 20 % vyšší, zachování podílu jako v základním scénáři Scénář F: Počet léčených ve druhé linii o 30 % vyšší, zachování podílu jako v základním scénáři Scénář G: Počet pacientů jako v základním scénáři, náklady komparátorů dle předpokládaného rozložení ABA i.v. a TOC i.v. (se snižujícím se podílem pacientů na abataceptu i.v. bude klesat průměrná roční cena léčby) F-CAU N/ Strana 10 (celkem 14)

11 Výsledkem analýzy senzitivity jsou náklady ve výši -169 tis. Kč až tis. Kč v prvním roce a -818 tis. Kč až tis. Kč v pátém roce. K tomu Ústav uvádí, že stanovil základní úhradu léčivého přípravku ORENCIA 125 MG INJ SOL 4X125MG/ML, kód SÚKL na základě správního řízení z moci úřední vedeného pod sp.zn. SUKLS35095/2010. Dopad na prostředky veřejného zdravotního pojištění bude neutrální, neboť úhrada posuzovaného léčivého přípravku je ve shodné výši, jaká byla stanovena v řízení z moci úřední a nedochází ani k rozšíření jeho podmínek úhrady oproti současnému stavu, resp. oproti podmínkám úhrady v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků. Vzhledem k tomu, že však návrh úhrady žadatele za balení léčivého přípravku je nižší než úhrada spočítaná Ústavem, lze očekávat úsporu z veřejného zdravotního pojištění. Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a léčivému přípravku: kód SÚKL Název přípravku doplněk názvu ORENCIA 125 MG INJ SOL 4X125MG/ML Stanovil na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením 39g odst. 3 v návaznosti na 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 28000,00 Kč. Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Dánsko (25144,25 Kč), Švédsko (28863,43 Kč), Velká Británie (32318,36 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Do cenového srovnání byly zjišťovány přípravky s ohledem na držitele registračního rozhodnutí, které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž odchylka ve velikosti balení není větší než 10 % jednotek lékové formy dle ustanovení 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (dále jen vyhláška ). Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše není nižší o více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních zemích referenčního koše. Od velkoobchodní ceny nalezené v Dánsku (DKK) byla odečtena marže distributora 6,5 %. Od velkoobchodní ceny nalezené ve Švédsku (SEK) byla odečtena marže distributora 2,70 %. Od velkoobchodní ceny nalezené ve Velké Británii (GBP) byla odečtena obchodní přirážka distributora 12,50 %. Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce i informační zdroje jsou součástí spisové dokumentace tohoto správního řízení. Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením 3 odst. 1 vyhlášky čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno (01/ /2013). Ceny výrobce v Kč byly přepočítány na cenu za jednotku lékové formy a následně byla spočítána průměrná cena za jednotku lékové formy. Tato cena byla vynásobena počtem jednotek lékové formy posuzovaného přípravku a je výslednou maximální cenou. Kód SÚKL Název LP Maximální cena návrh žadatele ORENCIA 125 MG 28775,35 Kč 28000,00 Kč INJ SOL 4X125MG/ML F-CAU N/ Strana 11 (celkem 14)

12 Návrh žadatele je nižší než maximální cena zjištěná Ústavem. Ústav stanovil maximální cenu ve výši návrhu žadatele. Zařadil ho na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do referenční skupiny č. 70/3: Imunosepresivabiologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, speciální. Ústav posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím - referenční skupina č.70/3, tak jak je stanovena vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do referenční skupiny č. 70/3: Imunosepresivabiologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, speciální, parenterální zařazuje. Stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39g odst. 3 v návaznosti na ustanovení 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 24107,00 Kč. Základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena (zafixována) v revizním správním řízení vedeném Ústavem pod sp.zn. SUKLS35095/2010. Rozhodnutí v tomto správním řízení nabylo moci dne a základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena takto: Základní úhrada: 1110,7784 Kč za ODTD Podrobný postup stanovení základní úhrady je blíže popsán ve výše uvedeném rozhodnutí, které je součástí spisu. Základní úhrada předmětné léčivé látky pro jednotlivé síly jednotek lékových forem je stanovena podle stávající metodiky stanovení základní úhrady (bod. č ) takto: Základní úhrada byla přepočítána na jádrovou základní úhradu podle vzorce JZÚ = [ZÚ/DPH-NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP /1) ] / sazba uvedeném ve stanovisku MZ č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne následovně: Referenční přípravek: ORENCIA 250 MG INF PLV CSL 1X250MG+1STŘ kód: Počet ODTD v balení: 9, Datum vydání rozhodnutí: DPH v době vydání ROZ: 10% Cena (přepočtená na cenu výrobce): 8295,78 Kč Sazba obchodní přirážky v době vydání ROZ: 1,06 Nápočet v době vydání ROZ: 556,50 Kč Jádrová základní úhrada: 895,9401 Kč za ODTD Základní úhrada předmětné léčivé látky pro jednotlivé síly jednotek lékových forem je stanovena v souladu s ustanoveními 18 a 20 vyhlášky č. 376/2011 Sb. takto: Základní úhrada za jednotku lékové formy abatacept pro subkutánní použití (ODTD 17,8571 mg) Frekvence dávkování: 1 x denně 17,8571 mg (ODTD) 895,9401 Kč 125 mg 6271,5958 Kč (Kč /17,8571*125) F-CAU N/ Strana 12 (celkem 14)

13 Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady předmětného léčivého přípravku (25086,38 Kč) je vyšší než návrh žadatele, který činí 24107,00 Kč, a proto je rozhodný podle ustanovení 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění návrh žadatele. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne takto: Kód SÚKL Název léčivého přípravku ORENCIA 125 MG Doplněk názvu INJ SOL 4X125MG/ML JUHR/balení vypočítaná Ústavem JUHR/balení navržená žadatelem 25086,38 Kč 24107,00 Kč UHR1 v SCAU 31326,94 Ústav neshledal důvody pro úpravu úhrady nebo stanovení jedné další zvýšené úhrady. Stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 a 2 a 39 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Abatacept předepisuje revmatolog v kombinaci s methotrexátem k léčbě středně těžké až těžké formy revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří neměli dostačující léčebnou odpověď na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem a alespoň jedním přípravkem ze skupiny inhibitorů TNF. Ústav pravomocně stanovil stejné podmínky úhrady také v revizi sp.zn. SUKLS35095/2010, čímž je zajištěna konzistence rozhodovací praxe Ústavu. Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku jsou rovněž v souladu s SPC a návrhem žadatele. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího dne v měsíci (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni F-CAU N/ Strana 13 (celkem 14)

14 dalšího následujícího dne v měsíci (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno. P o u č e n í o o d v o l á n í Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení 81 a násl. správního řádu, u Státního ústavu pro kontrolu léčiv odvolání, a to v souladu s ustanovením 83 odst. 1 správního řádu ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek. Otisk úředního razítka Mgr. Jan Hambálek v.r. Vedoucí oddělení farmakoekonomické analýzy Státního ústavu pro kontrolu léčiv Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem Vyhotoveno dne Za správnost: Tamara Robesonová F-CAU N/ Strana 14 (celkem 14)