Jaderné autoprotilátky

Transkript

1 Jaderné autoprotilátky Autoimunitní onemocn!ní pathologick! stav, kdy autoimunitní reakce vede k po"kození tkání postihuje asi 5 7 % populace orgánov# specifická a systémová multifaktoriální, vícestup$ové, dlouhodobé genetické predispozice vn#j"í faktory (dlouhodobé zán#ty, stres, léky, UV zá%ení) podmínka vzniku: prolomení autotolerance Four strategies for establishing immunological tolerance Schopnost imunitního systému rozeznat atigeny vlastních tkaní a reagovat s nimi je fyziologickym jevem, uplatnujicim se v homeostatickych mechanismech. Poskozené, staré, apoptotické ci jinak pozmenené bunky vlastniho tela jsou prubezne rozpoznany a eliminov8ny. O autoimunitních onemocn#ních hovo%íme tehdy, kdy& autoimunitní reakce vede k po"ko&ení tkání. Auoim onemocnení postihuje asi 5 az 7 % populace 'ím& se %adí mezi medicinsky záva&nou skupinu onemocnení. Systémové autoim onemocn#ní: charakterizované a, The cell is deleted through induction of cell death. b, The receptor is edited to one that is less self-reactive. c, Biochemical or geneexpression changes intrinsically dampen the self-reactive receptor's ability to activate the cell. d, The ability of self-reactive cells or antibody to cause autoimmunity is limited by using extrinsic suppression and by limiting essential growth factors, costimuli and inflammatory mediators. Goodnow et al., Nature 435, 2005 Goodnow et al., Nature 435, 2005

2 Goodnow et al., Nature 435, 2005 Goodnow et al., Nature 435, 2005 Jaderné autoprotilátky (ANA antinuclear antibodies) skupina protilátek proti komponentám bun#'ného jádra protilátky proti ss- a ds-dna, histon(m a extrahovaten!m jadern!m antigen(m (anti-ena) jaderné antigeny jsou antigeny kryptick!mi tzn. za normálních podmínek pro imunitní systém nedostupné p%esn! mechanismus vzniku autoprotilátek neznam! (HLA haplotypy, nedostate'né odstra$ování apoptotick!ch bun#k, molekulární mimikry, superantigeny) Extrahovatelné jaderné antigeny: pom#rn# vysoké mno&ství antigeních struktur, které lze pufrovan!m fyziologick!m roztokem extrahovat z bun#'n!ch homogenát(. Je znamo asi 100 antigen(, av"ak nep%esn# se' ozna'ují jako ENA, proto&e se mezi nimi vyskytují i antigeny cytoplazmatické. Nomenklatura protilatek zavisi na skupine, která ji první popsala. Nazvy jsou obvykle odvozeny od jmena pacienta, kter! byl donorem prototypového séra, nebo podle antigenu, kter! protilatka rozpoznava a nebo podle nemoci, kterou byl donor Vy"et#ení ANA imunofluorescen'ní mikroskopie imunodif(ze ELISA western blot

3 ANA fluorescence: homogenní jaderná Hlavne u protilatek proti dsdna a histonum. Casto je u onemocneni SLE. ANA fluorescence: periferní ( rim-like ) Proti DNA (SLE) nebo laminam (A,B1,B2, C, mixed chronic disordes, chronic fatigue syndrome). ANA fluorescence: granulární ( speckled ) Vytvari ji casto antigeny proti ruznym typum ribonukleoproteinovych castic. Casto u antigenu se Sjogrenovym syndromem. ANA fluorescence: jadérková Protilatky proti jaderkovym antigenu. Typicke napriklad pro Scl-70 autoprotilatky pri skleroderme.

4 ANA fluorescence: bodov$ ( dot-like ) Protilátky proti ssdna, dsdna, histon%m dif(zní jaderné zna'ní diagnostické u systémového lupus erythematosus (SLE) v!znamné i v patogenezi SLE SLE systémov$ lupus erythematodes systémové autoimunitní onemocn#ní autoprotilátky proti jadern!m antigen(m (specifické jsou p%edev"ím anti ds-dna a Sm) a krevním element(m po"kození zp(sobené tvorbou imunokomplex( vyvolávajících zán#t 90 % pacient( jsou &eny Systémov! lupus erythematodes je typick!m p%edstavitelem systémové autoimunitní cdhoroby. Byla pozorovana asociace s danym typem HLA (lidsky hlavni histokompatibilni koplex MHC), zda se tedy, ze geneticky faktor, m(&e hrat klicovou roli ve vzniku tohoto onemcneni (tvorby t#chto protilatek. Vetsina immunokomplexovych depozit u SLE jsou komplexy dsdna/anti dsdna. Fotosensitivni systemovy lupus- UV zpusobuje zmeny v subcelularni lokalizaci autoantigenu (Sm, U1-RNP, Ro, La) tvori se punctuatte pattern na

5 M(&e za'ínat i v d#tství.je tezke ho diagnostikovat, protoze pocáte'ní sypmtomy jsou velmi obecné... a muze se podobat jine mén# záva&né chorobe. P%íznaky mohou b!t od mírn!ch az po zivot ohrozující. Stáva se, ze priznaky vymizi a opet se objevuji. Vetsina pacientu trpi jen nekter!mi z p%iznaku. Mechanismus epitope spreading Shlomchik, Craft, Mamula; Immunology Nature Reviews (2001) anti-sm protilátka poprvé diagnostikována u pacientky trpící od d#tství SLE anti-sm Ab jsou vysoce specifické SLE! pathologick! marker pro SLE Sm antigen je sou'ástí snrnp komplex( U1,U2, U4-6, U5 Vytvá%í specled granularní patern v jadre pacientu s SLE systemovy lupus erthemathodes. Nazev dle jmena pacientky Smith Je to ribonucleoprotein vyskytujici se vazany na U2, U4-6, U5 RNA a nebo je soucasti U1-snRNP soucasti spliceosomu, kde dochazi k sestrihu premrna, odstraneni intronovych sekvenci EF2-Sm-Sytox CON3 (konfokal slozené EF2-SM) Sjögren%v syndrom Chronick! zán#t slzn!ch a slinn!ch &láz 2. nej'ast#j"í autoimunitní choroba po RA 90% &eny

6 anti Ro/SSA cytoplasmick! RNP komplex neznámé funkce Sjögren%v syndrom anti-ro u 70-95% pacient( vysoké titry anti-la a anti-ro v t#hotenství mohou zp(sobit kongenitální srde'ní blok u plodu anti La/SSB RNP lokalizovan! v jád%e i v cytoplazm# Pol III termina'ní faktor Sjögren(v syndrom, SLE samostatn# se vyskytuje vyjíme'n#, vet"inou s anti-ro anti-scl-70 autoantigenem je topoisomerása I (nativní 100 kda, degraduje se na 70 kda protein) reguluje terciární strukturu DNA (superhelix) nejt#&"í formy systémové sklerodermie (difuzní forma): poruchy vazivové tkán# a k(&e (1. symptom Raynaud(v fenomén) anti-sp 100 Suchost sliznice vede k vaginálním zán#t(m, bronchitidám, dochazí ke zv!"ené kazivosti zub(. blok-porucha srdecniho rytmu, zpomaleno nebo zastaveno vedeni nervoveho vzruchu nezbytneho pro vznik srdecniho stahu Anti- La podle prvnich dvou pismen jmena pacienta, u ktereho byl poprve popsan Vaze se na produkty RNA polymerasy III (5S a 7S RNA, pre-trna, U1 au6 RNA a male cytoplasmicke scrna)- tim zpusobuje terminaci a odpojeni vznikle RNA Sclerodermie systemove onemocneni, postihuje casteji zeny. Projevuje se tuhnutim k(&e (nap%. v obli'eji kolem rt(, na prstech u rukou), postihuje i vnit%ní orgány, podstatou jsou zm#ny vaziva, které naru"ují stavbu k(&e a ostatních orgán(- zhor"ení pohyblivosti travicí trubice, vázne polykání 'innost st%ev. Posti&eny mohou byt i plice, ledviny a klouby. Raynaud(v syndrom druh poruchy cevkdy dochazi k spatnemu prokrveni casti tela- typicke je vyrazne zbeleni prstu u rukou za chladu, nasledne zmodrání a& z'ernaní a projevuje se bolest. Jaterni onemocneni charakterizovane zmnozenim vaziva-fibrozou antigen vyskytující se v jadern!ch kompartmentech naz!van!ch PML jaderná t#líska protilátky nalezeny u pacient( s primární billiární cirhózou ( autoimunitní onemocn#ní &lu'ov!ch kanálk(, protilátky se tvo%í p%edev"ím proti mitochondriálním antigen(m) Souhrn Autoimunitní choroby vznikají p%i selhání imunologické tolerance Rozli"ujeme systémové a orgánov# specifické Syndromy se mohou p%ekr!vat a vyv!jet, stejn# tak p%ítomné autoprotilátky Autoprotilátky nemusí mít patogenetick! v!znam Rozeznávají nejr(zn#j"í kryptické antigeny, 'asto v komplexu s nukleov!mi kyselinami U&ite'né v diagnostice, ale i základním v!zkumu.