Václav Hořejší Ústav molekulární genetiky AV ČR. IMUNITNÍ SYSTÉM vs. NÁDORY

Transkript

1 Václav Hořejší Ústav molekulární genetiky AV ČR IMUNITNÍ SYSTÉM vs. NÁDORY

2 PROTINÁDOROVÁ IMUNITA - HISTORIE 1891 W. Coley - otec imunoterapie 1957 F.M. Burnet hypotéza imunitního dozoru 1976 A.W. Bruce - BCG pooperační ošetření karcinomu močového měchýře 2004 R.D. Schreiber hypotéza imunoeditace nádorů Recentně revoluce - zásadní pokrok v molekulární biologii a poznání imunitních mechanismů, praktické využití ( biologická léčba )

3 PROTINÁDOROVÁ IMUNITA Jak se liší nádorové buňky od normálních? - Antigeny specifické pro nádory (TSA) - Antigeny asociované s nádory (TAA)

4 Imunitní dozor: imunoeditace nádorů (EEE)

5 PROTINÁDOROVÉ IMUNITNÍ MECHANISMY Buněčné: makrofágy, NK, Tc, Th1, Treg Protilátky

6 MAKROFÁGY (M1): spolupracují s protilátkami a fagocytují opsonizované nádorové buňky

7 Makrofágy (M2) paradoxně podporují růst nádorů (produkce protizánětlivých cytokinů IL-4, IL-13) Nature 515 (2014) 47

8 PROTILÁTKY produkty B lymfocytů

9 HLAVNÍ MECHANISMY ADCC, FAGOCYTOSA, KOMPLEMENT

10 T- LYMFOCYTY: ROZEZNÁVAJÍ HLAVNĚ FRAGMENTY (VNITROBUNĚČNÝCH) PROTEINŮ NA POVRCHU JINÝCH BUNĚK (NAVÁZANÉ NA MHC PROTEINY) ÚČEL: DETEKCE BUNĚK INFIKOVANÝCH SKRYTÝMI INTRACELULÁRNÍMI PARAZITY (např. VIRY) NEBO NESOUCÍCH ABNORMÁLNÍ INTRACELULÁTNÍ PROTEINY ŘADA FUNKČNĚ ODLIŠNÝCH SUBPOPULACÍ: Th1, Th2, Th17, Tfh, Treg, Tc, NKT, γδt

11

12 Tc LYMFOCYTY: CYTOTOXICKÉ (ZABÍJEJÍ INFIKOVANÉ A JINAK ABNORMÁLNÍ BUŇKY)

13 ZABÍJENÍ POMOCÍ: PRODĚRAVĚNÍ MEMBRÁNY, VSTŘÍKNUTÍ ENZYMŮ AKTIVUJÍCÍCH APOPTOSU AKTIVACE RECEPTORU FAS SPOUŠTĚJÍCÍHO APOPTOSU

14

15

16 Treg LYMFOCYTY: CHRÁNÍ TKÁNĚ (VČETNĚ NÁDORŮ ) PROTI AUTOREAKTIVNÍM T LYMFOCYTŮM (PRODUKCE TLUMIVÝCH CYTOKINŮ IL-10, TGF-beta) Historie - Ts

17 NK LYMFOCYTY ZABÍJEJÍ BUŇKY S ABNORMÁLNĚ NÍZKOU EXPRESÍ MHC I (HLA-A, B, C) (typické pro většinu nádorových buněk, které tak unikají ataku Tc)

18 MECHANISMY ODOLNOSTI NÁDORŮ Variabilita (ztráta nádorového antigenu, imunoselekce) Produkce tlumivých faktorů Využívání tlumivých mechanismů T-lymfocytů (Treg, receptory CTLA-4, PD-1)

19 TERAPEUTICKÉ VYUŽITÍ Monoklonální protilátky (mab) (Radio)imunotoxiny Bispecifické mab konstrukty T lymfocyty (DC vakcíny) Geneticky modifikované T (CAR)

20 MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY JAKO TAKOVÉ IMUNOTOXINY BISPECIFICKÉ KONSTRUKTY

21 Mechanismy přímého protinádorového působení protilátek: opsonizace, apoptosa, komplement

22 BLOKOVÁNÍ RŮSTOVÝCH FAKTORŮ

23 IMUNOTOXINY, RADIOIMUNOTOXINY

24 NEJNOVĚJŠÍ HIT: MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY BLOKUJÍCÍ BRZDY ( CHECKPOINTS ) T LYMFOCYTŮ (receptory PD-1, CTLA-4, potenciálně další LAG-3, VISTA, TIM-3, TIGIT ) ipilimumab (CTLA-4) pembrolizumab (PD-1) nivolumab (PD-1) metastatický melanom nemalobuněčný karcinom plic Hodgkinův lymfom nádory hlavy a krku NAMÍSTO CHEMOTERAPIE IMUNOTERAPIE?

25 HLAVNÍ INHIBIČNÍ RECEPTORY T-LYMFOCYTŮ

26 BISPECIFICKÉ PROTILÁTKOVÉ KONSTRUKTY (Blinatumomab)

27 T-LYMFOCYTY

28 STIMULACE PROTINÁDOROVÉ ODPOVĚDI POMOCÍ DENDRITICKÝCH BUNĚK (Sipuleucel-T / Provenge)

29 VYUŽITÍ IMUNOGENNÍ BUNĚČNÉ SMRTI: některá chemoterapeutika (anthracykliny, bortezomib, oxaliplatina) fyzikální faktory (radioterapie, vysoký tlak)

30 PŘESMĚROVÁNÍ SPECIFITY T-LYMFOCYTŮ POMOCÍ CHIMERICKÝCH ANTIGENNÍCH RECEPTORŮ (CAR)

31

32 Dr. Claudia Arndt, Institute of Radiopharmaceutical Cancer Research Michael Bachmann, Institute of Radiopharmaceutical Cancer Research

33 VEDLEJŠÍ ÚČINKY IMUNOTERAPIÍ POSTIŽENÍ NORMÁLNÍCH BUNĚK AUTOIMUNITNÍ REAKCE CYTOKINOVÁ BOUŘE

34 PERSPEKTIVY PROTINÁDOROVÉ IMUNOTERAPIE Velmi nadějné: kombinace checkpoint inhibitorů též s chemoterapií, radioterapií, CARs, etc. Biomarkery indikující úspěšnost imunoterapie: Mnohočetnost mutací v genomu resp. transkriptomu

35 Jen pro úplnost: A co devitalizace??

36 The end

37

38 AKTIVACE T LYMFOCYTŮ KRITICKY ZÁVISÍ NA DENDTRITICKÝCH BUŇKÁCH ( PROFESIONÁLNÍ BUŇKY PREZENTUJÍCÍ ANTIGEN )

39 ZABÍJENÍ BUNĚK S DEFEKTEM MHC I

40 ADCC (ANTIBODY DEPENDENT CELL CYTOTOXICITY)