Věkově závislá predispozice k autoimunitnímu diabetu Prof. MUDr. Marie Černá, DrSc.

Transkript

1 Věkově závislá predispozice k autoimunitnímu diabetu Prof. MUDr. Marie Černá, DrSc. Ústav lékařské genetiky 3. lékařská fakulta Univerzity Karlovy

2 Osnova 1. Epidemiologie DM1 u nás a ve světě 2. Historie výzkumu HLA predispozice k DM1 3. Etiopatogeneze DM1 s respektem k roli HLA 4. HLA predispozice k DM1 u dětí a dospělých 5. Predikce DM1 v praxi

3 Osnova 1. Epidemiologie DM1 u nás a ve světě 2. Historie výzkumu HLA predispozice k DM1 3. Etiopatogeneze DM1 s respektem k roli HLA 4. HLA predispozice k DM1 u dětí a dospělých 5. Predikce DM1 v praxi

4

5 Incidence diabetu 1.typu v Evropě

6

7

8

9 Osnova 1. Epidemiologie DM1 u nás a ve světě 2. Historie výzkumu HLA predispozice k DM1 3. Etiopatogeneze DM1 s respektem k roli HLA 4. HLA predispozice k DM1 u dětí a dospělých 5. Predikce DM1 v praxi

10

11

12 DRB1*03 DQB1*0201 DQA1*05 DRB1*04 DQB1*0302 DQA1*03

13 Osnova 1. Epidemiologie DM1 u nás a ve světě 2. Historie výzkumu HLA predispozice k DM1 3. Etiopatogeneze DM1 s respektem k roli HLA 4. HLA predispozice k DM1 u dětí a dospělých 5. Predikce DM1 v praxi

14 Etiopatogeneze autoimunity Molekuly HLA II. a I. třídy Selekce autoreaktivních T lymfocytů Modifikace rizika interakcí s komplexem HLA-peptid Autoreaktivní T lymfocyty Jiné genetické predispoziční faktory Faktory vnějšího prostředí Autoreaktivní B lymfocyty (autoprotilátky) Prezentace antigenních peptidů APC a aktivace T lymfocytů Lymfocytární infiltrace Aktivované autoreaktivní CD4 a CD8 T lymfocyty Treg: CD4+ CD25+ Destrukce beta buněk PANKREATICKÉ OSTRŮVKY PANKREATICKÉ LYMFATICKÉ UZLINY Wong & Wen, Diabetologia 2004

15 Komplex HLA II. třídy - peptidu kapsy 1, 4, 6 kapsa 9 Predispoziční DQ molekuly Ochranné DQ molekuly slabá interakce s peptidy silná interakce s peptidy NESTABILNÍ STABILNÍ

16 stimul Schéma vzniku autoimunity mnohočetná poškození a regenerace β buněk Faktory vnějšího prostředí masa β buněk (%) Diagnóza Diagnóza Diagnóza manifestace autoimunity Genetické faktory dětství dospívání dospělost věk v době diagnózy Pozzilli & Di Mario, Diabetes Care 2001

17 Osnova 1. Epidemiologie DM1 u nás a ve světě 2. Historie výzkumu HLA predispozice k DM1 3. Etiopatogeneze DM1 s respektem k roli HLA 4. HLA predispozice k DM1 u dětí a dospělých 5. Predikce DM1 v praxi

18 Soubory pacientů 188 dětských pacientů s T1DM 281 dospělých pacientů s T1DM manifestovaným po 35. roce života: 1. T1DM CP 200 inzulín do 6 m. 2. LADA CP 200 GADA 50 inzulín >6 m. 3. T2DM CP 200 pmol/l GADA 50 ng/ml Kontrolní dva soubory: zdravých dětských jedinců zdravých dospělých jedinců

19 Pokles výskytu heterozygotů DQB1*02:01/03:02 v závislosti na věku manifestace DM1 Statistická veličina 0-4 let 5-9 let let 35 let kontroly Frekvence (%) 45,0 36,0 27,0 15,0 2,0 P hodnota < 0.05 OR hodnota 22,0 7,4 Cinek et al, 2001 Černá et al, 2003

20 OR (Cl95) pro HLA alely OR (Cl95) pro alelu DRB1* OR (Cl95) pro alelu DRB1*03 13,49 4,94 6,17 3,3 1,83 1 1,78 LADA T1DM dosp. T1DM děti ,87 24,65 22,87 10,47 10,89 1 4,53 LADA T1DM dosp. T1DM děti OR (Cl95) pro alelu DQB1* ,23 46,48 23,59 1 9,49 3,91 16,15 LADA T1DM dosp. T1DM děti

21 Imunosenescence

22 Měřitelné změny imunitního systému ve stáří důsledek dysregulace adaptivní imunity Nízký podíl naivních T lymfocytů důsledek snížení výstupu T lymfo z thymu, důsledkem je snížená proliferace T lymfo, oligoklonální odpověď nízká vakcinační odpověď Snížená produkce cytokinů z CD4+ a CD8+ buněk, inverze jejich poměru v periferní krvi Počet B lymfocytů se nemění, klesá však zastoupení naivních B lymfo, některé jsou však vyčerpané mají redukovanou schopnost afinitní maturace a izotypového přesmyku Důsledkem změn ve stáří je snížená schopnost odpovědi proti nové akutní infekci, latentní infekci a vakcinaci Simon AK, Hollander GA, McMichael A, Proc Biol Sci 2015

23 Faktory vnějšího prostředí u DM1 - jsou závislé na věku Infekce - predispoziční - viry - ochranná hygienická hypotéza (David P. Strachan 1989, Graham Rook 2003) Nutrice - délka plného kojení - pasivní i aktivní imunizace, navození tolerance - není kros-imunizace kravským mlékem (TRIGR) Stres - neuro-endokrino-imunitní osa

24 Prevence DM1 Vakcinace (testování na zvířecích modelech) - virus coxsackie - protein tepelného šoku (heat shock protein) HSP60 DM, HSP65 - zánět, ateroskleróza - autoantigeny: enzym dekarboxyláza kyseliny glutamové (GAD) inzulin nazální aplikace (klinické studie) Helmintická terapie (klinické studie) - tenkohlavec prasečí (hlístice - Nematoda)

25 Společný imunitní systém sliznic střevo matky mléčná žláza bakterie a potrava střevo novorozence sliznice a žlázy krevní oběh lymfatické uzliny mízovod

26 Osnova 1. Epidemiologie DM1 u nás a ve světě 2. Historie výzkumu HLA predispozice k DM1 3. Etiopatogeneze DM1 s respektem k roli HLA 4. HLA predispozice k DM1 u dětí a dospělých 5. Predikce DM1 v praxi

27 Predikce DM1 u českých prvostupňových příbuzných diabetických pacientů (Vavřinec et al., Vnitřní lékařství 2002) Imunogenetická analýza (HLA II. třídy, geny DR-DQ) Stanovení autoprotilátek (proti GAD65, IA2 a inzulínu) Vyšetření první fáze inzulínové sekrece

28 Kritéria pro stratifikaci genetického rizika u prvostupňových příbuzných (Vavřinec et al., Vnitřní lékařství 2002) Úroveň genetického rizika silně zvýšené zvýšené průměrné snížené velmi nízké Kritérium pro zařazení do skupiny DQB1*0201/0302 a současně DRB1*0403 neg. DQB1*0201/X, 0302/X, kde X není ochranná alela neg. DQB1*0302,0201, 0602, 0301, 0603 DQB1*0301/X, 0603/X, kde X není DQB1*0302 DQB1*0602/X, kde X je jakákoliv alela Riziko DM1 (OR, p) OR=116 p=10-20 OR= 6 p=10-18 OR= 0,63 n.s. OR= 0,08 p=10-20 OR= 0,02 p=10-15

29 Rodina s mnohočetným výskytem celiakie a dalších autoimunit ** * ** * * * * * * * * * DM1 SLE * HLA-DRB1*03-DQB1*02:01 * HLA-DRB1*15-DQB1*06:02 * HLA-DRB1*07-DQB1*02:02

30 Frekvence celiakie u diabetických dětí pozitivních pro DQB1*0201 a/nebo DQB1*0302 Mitchell RT et al, Arch Dis Child 2016