Plicní aspergilóza - up to date MUDr. Jan Haber, CSc. I. interní klinika - klinika hematologie, VFN a 1. LF UK Praha

Transkript

1 Plicní aspergilóza - up to date 2016 MUDr. Jan Haber, CSc. I. interní klinika - klinika hematologie, VFN a 1. LF UK Praha

2 2016

3 Nejčastější druhy Aspergillus sp. vyvolávající onemocnění u člověka Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus nidulans Aspergillus terreus Aspergillus versicolor

4 Plicní aspergilóza - patogeneza

5 Zdroje aspergilové infekce prostředí imunoalterovaní orgány mech, močály půda hniloba tělesný povrch imunit. systém

6 Patogeneza IPA - různé formy imunoalterace - vliv na stanovení GM bez neutropenie = 1/ bez invaze 2/ malá infekční nálož = nízký GM neutropenie = 1/ invaze, růst hyf 2/ velká infekční nálož = vysoký GM Dagenais 2009

7 Plicní aspergilóza patogeneza Aspergilóza plic není jedna choroba, ale široké spektrum projevů s rozdílným histologickým, radiologickým a klinickým obrazem, který je primárně ovlivněn charakterem imunoalterace (Maertens 2007) neutropenie vs non-neutropenie

8 Inhalace konidií A. fumigatus vyvolá odpověď plicních epiteliálních bb., s aktivací tkáňových a alveolárních makrofágů a dendritických bb, v další fázi neutrofilů a T H (CD 4) lymfocytů..

9 Spektrum postižení plic aspergily vliv základního onemocnění a imunitního stavu hostitele Hope 2005

10 Ʃ - Invazivní plicní aspergilóza Infekce: exogenní - nosokomiální (aspirace konidií) endogenní (10% kolonizace bronch. stromu) Ʃ - Hlavní rizikové faktory IPA 1. Dlouhodobá neutropenie (> 3 týdny; dysfunkce neutrofilů 2. Léčba kortikoidy (dlouhodobě, > 15 mg) transplantace (nejvyšší riziko: kostní dřeň, plíce) hematologické malignity (nejvyšší riziko: akutní leukemie) cytostatika (imunosuprese, granulocytopenie) AIDS (riziko stoupá s poklesem CD4 lymfocytů)

11 Plicní aspergilóza - klinické formy

12 Plicní aspergilové syndromy - charakteristika Syndrom klinická jednotka Imunopatol. podklad Alergická aspergilóza Alergická bronchopulmonální aspergilóza (ABPA) astma, cyst.fibróza, časná Extrinsická alergická alveolitis (EAA), dříve: Hypersenzitivní pneumonie (HP) farmáři pozdní přecitlivělost Chronická Prostý aspergilóm ( Tb, absces,.. kolonizace plicní Chronická kavitující plicní aspergilóza (CCPA) kolonizace + aspergilóza infekce (CPA) Chronická fibrotizující plicní aspergilóza (CFPA) kolonizace + infekce + vs. hypersenzitivita Invazivní plicní aspergilóza (IPA) Subakutní plicní fibróza (SPF) Angioinvazivní aspergilóza hematol. malignity = neutropenie Invazivní aspergilová tracheobronchitida (Trx orgánů) infekce lokalizovaná infekce generalizovaná infekce - lokální

13 Invazivní plicní aspergilóza - klinické projevy - diagnostika

14 Klinické příznaky IPA zemřelí na pneumonii: nemocní s IPA versus kontrolní skupina Klinika nejsou specifické IPA n = 47 (%) Kontroly n = 49 (%) horečka ,2 trvalá horečka ,2 kašel ,06 hemoptýza ,4 dušnost ,5 pleurální bolest ,06 paranazál. sinusitida ,5 třecí šelest ,11 epistaxe 9 2 0,2 P Hachem 2006 MDACC

15 Invazivní plicní aspergilóza - možnosti diagnostiky: 1/ přímá histologie 2/ nepřímá - aspergilový antigen galaktomannan - (GM) - panfungální antigen beta-d-glukan (BDG) - protilátky- význam jen u chronických forem - PCR 3/ zobrazovací CT, PET/CT 4/ BAL BALTe - GM

16 Přínos dg metod u různých forem aspergilózy Invazivní Chronická Aspergilom Alergická Mikroskopie Kultivace GM v séru GM v BALTe PCR Beta glukan Protilátky Histologie

17 Hranice IP GM v séru a v BALTe NEUTROPENIČTÍ hranice IP GM v séru: >0,5 ve dvou vzorcích (Maertens 2004) >0,7 v jednom vzorku (Verweij 2009, ECIL III) Senzitivita specificita PPV NPV 96,5 % 98,6 % 98,6 % 98,4 % hranice IP GM v BALTe: > 1,0 0,5 (Verweij 2009 ECIL III, Maertens 2009*) Senzitivita specificita PPV NPV 91,3 % 87,7 % 76 % 96 % * prům. hodnoty GM v BAL se nelišily u nemocných s neutropenií a bez neutropenie (3, 9 a 4,5 )

18 Plicní aspergilóza - CT diagnostika

19 Invasive Fungal Infections Cooperative Group Invazivní plicní aspergilóza: pravděpodobná dg IPA Faktory hostitele Klinické projevy + + Mykologie Infekce dolních dýchacích cest a/ nodules +/-halo sign b/ air-crescent sign c/ cavitation přísná kritéria CT nálezu omezují stanovení dg IPA. Ascioglu 2002 De Pauw 2008

20 IPA - Histopatologie konsolidace a halo sign Podle: Schlamm: 2005

21 Angioinvazivní PA - histopatologie halo sign Hemorhagie koagulační nekróza Podle: Schlamm: 2005

22 Bronchoinvazivní aspergilóza = Trx plic Tree in bud

23 Výsledky: HRCT at the time of IPA diagnosis (163/181) predominant imaging findings 0% 20% 40% infiltrates (bilateral) 29% 1% halo infiltrates (unilateral) 12% 25% macronodules > 1cm 11% cavitation 5% micronodules < 1cm 4% 99% fluidothorax air crescent 3% 1% only 45% cases fulfilled prespecified radiological criteria for IA (EORTC/MSG 2008)

24 ICU- IPA: musí splňovat všechna čtyři kritéria: 1/ prokázaná IPA (=EORCT kritéria 2/ domnělá (putative) IPA 3/pouhá kolonizace 1. pozitivní mikrobiol. nález z DCD (= vstupní kritérium) 2. Jeden z následujících příznaků: horečka refrakterní, přes nejméně 3 dny adekvátní ATB terapie recidiva horečky, po nejméně 48 hod od poklesu horečky při ATB terapii pleuritická bolest na hrudi pleurální třecí šelest dušnost hemoptýza progrese respirační insuf. i při vhodné ATB léčbě a ventilační podpory

25 domnělá (putative) IPA musí splňovat všechna čtyři kritéria 3. Abnormální RTG /CT vyšetření plic 4. Buď 4a nebo 4b 4a. Rizikové faktory (jedna z těchto podmínek) neutropenie (absol < 0,5 x 10 9 /l, před nebo v době pobytu na JIP) cytotoxická terapie malignity léčba glukokortikoidy (ekvivalent prednisonu > 20 mg /den) vrozená nebo získaná imunitní nedostatečnost 4b. Semikvantitativní Aspergillus-pozitivní kultivace z BALTe, bez pozitivního bakteriálního nálezu, s cytologickým průkazem větvených hyf. Pokud není splněno > 1 z kritérií = kolonizace

26 Invazivní plicní aspergilóza - léčba - farmakoterapie - chirurgická léčba

27 Invazivní aspergilóza léčebný přístup prokázaná histol. průkaz kultivace pravděpodobná GM + CT, sono možná (febrilie, klin. známky ) riziko IFD risk ff cílená léčba 5-10% preemptivní léčba ( včasná ) 30-40% empirická léčba 50-70% profylaxe

28 % Celková odpověď vorikonazol VERSUS amfotericin B Celková odpověď (CR+PR) na léčbu ve 12. týdnu VORI 76/144 C-AmB ,8% 42/ ,6 0 Rozdíl (čistý) = 21.2%, 95 % CI (9.9, 32.6) Rozdíl (upravený) = 21.8%, 95% CI (10.5, 33.0) Herbrecht 2002

29 Pravděpodobnost přežití vorikonazol VERSUS amfotericin B INVAZIVNÍ ASPERGILÓZA Přežití (MITT) Herbrecht NEJM: 2002 VORI +/- OLAT c-amb +/- OLAT % Přežití - den 84: VORI - 71%; c-amb - 58% Hazard ratio = % CI (0.40, 0.89) Dny léčby V riziku (Cenzurováno) Vori 144 (0) 131 (0) 125 (0) 117 (0) 111 (0) 107 (0) 102 (0) AMB 133 (0) 117 (0) 99 (0) 87 (0) 84 (0) 80 (0) 77 (0)

30 Invazivní plicní aspergilóza - léčba /1 Léčba dávkování poznámky léčba 1. linie vorikonazol i. v. vorikonazol p.o. Lipid AmB 1. den 6 mg/kg /den 2x denně, dále 4 mg/den 2x denně fungicidní efekt délka léčby podle odpovědi; monitorovat hladiny? 200 mg 2-3x denně výměna i.v. formy při zlepšení stavu, nejdříve za 48 hodin L-AmB: 3mg/kg ABLC: 5 mg/kg/den alternativní léčba 1. linie léčba 2. linie posakonazol p.o. orální suspenze enterosolventní kapsle 400 mg 2x/den ev. 200 mg/4xd 300 mg /1x denně

31 Invazivní plicní aspergilóza - léčba /2 léčba 2. linie kaspofungin i.v. dávkování 1. den 70 mg, dále 50 (70) mg/den poznámky alternativa 1. linie záchranná léčba; micafungin i.v. 100 mg/den záchranná léčba anidulafungin i.v. 1. den 200 mg., dále 100 mg/den v monoterapii nejsou údaje; v kombinaci není standardem itrakonazol p.o mg/den alternativní léčba, výměna i.v. léčby po zlepšení stavu profylaxe posakonazol vorikonazol p.o. p.o. suspenze p.o. kapsle 200 mg 2x/den 300 mg /1x denně 200 mg 2 x denně

32 Plicní aspergilóza - nová léčba? CRESEMBA (isavuconazonium sulfate) Capsules for oral administration For Injection for intravenous administration Initial U.S. Approval: 2015 CRESEMBA is now licensed in the EU Maertens JA, Raad II, Marr KA, et al. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial [published online ahead of print 9 December 2015]. Lancet. doi: /s (15)

33

34

35