STRUKTURA REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE CTD - COMMON TECHNICAL DOCUMENT. Ing. Karolína Górecká

Transkript

1 STRUKTURA REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE CTD - COMMON TECHNICAL DOCUMENT 2016 Ing. Karolína Górecká

2 TATO PREZENTACE JE URČENA POUZE PRO INTRANET VŠCHT. JE CHRÁNĚNA AUTORSKÝMI PRÁVY A JAKÉKOLIV ZVEŘEJNĚNÍ ČI ZNEUŽITÍ BUDE POSUZOVÁNO DLE ZÁKONA Č.121/2000SB., O PRÁVU AUTORSKÉM, O PRÁVECH SOUVISEJÍCÍCH S PRÁVEM AUTORSKÝM A O ZMĚNĚ NĚKTERÝCH ZÁKONŮ, VE ZNĚNÍ POZDĚJŠÍCH PŘEDPISŮ.

3 Témata přednášky: 1. Formát registrační dokumentace 2. Legislativa 3. Implementační proces 4. Oblast použití CTD 5. Členění modulu 1 6. Elektronický formát dokumentace; NeeS; ectd 7. Product Information jako součást Modulu 1

4 Zkratky a pojmy CTD Common Technical Document ectd Electronic CTD ICH International Conference on Harmonization LP Léčivý přípravek MSs Member States MZ Ministerstvo zdravotnictví NtA Notice to Applicants SmPC Souhrn údajů o přípravku MAH Marketing Authorization Holder

5 Historie Vládní nařízení č. 26/1926 upravovalo výrobu i prodej HVLP HVLP zaváděné do praxe posuzovala Komise pro léky Zákon č. 20/1966 Sb. o péči a zdraví lidu výrobu nebo dovoz HVLP povolovalo MZ Vyhláška č. 81/1969 Sb. o registraci HVLP uvedení HVLP do oběhu až po zapsání do rejstříku povolených HVLP (MZ) - po ukončení registračního řízení MZ vydalo rozhodnutí o registraci a provedlo zápis přípravku do rejstříku, který platil 5 let 1989 SÚKL počátek harmonizace s legislativou platnou v EU, požadavky na jakost, důvěrnost dat 1993 požadavek Komise pro nová léčiva MZ příbalová informace v češtině 1995 požadavek na registrační dokumentaci v evropském formátu, povinnost SmPC

6 Historie Zákon č. 79/1997 Sb. o léčivech - Podklady pro registraci v souladu s požadavky EU posuzování splnění požadavků na kvalitu, bezpečnost a účinnost LP + zavedena šestiletá ochranná lhůta (ochrana registračních dat) 2004 vstup do EU Vyhláška č. 228/2004 o registraci LP - povinnost CTD Zákon č. 378/2007 Sb. o léčivech

7 Formát registrační dokumentace Registrační dokumentace k žádosti DOSSIER Tematické členění podkladů pro registraci Údaje o kvalitě LP Údaje o (toxikologické) bezpečnosti LP Údaje o účinnosti LP Ostatní údaje a dokumenty

8 Formát registrační dokumentace Starý formát NtA formát, Notice to Applicants, Vol.2B (1998) 4 základní díly: Díl (Part) I Administrativní údaje, informace o LP, zprávy expertů a přehledy Díl (Part) II Chemická, farmaceutická a biologická dokumentace Díl (Part) III Toxikologicko-farmakologická dokumentace Díl (Part) IV Klinická dokumentace

9 Formát registrační dokumentace Současný formát CTD formát, Notice to Applicants,Vol.2B Presentation and format of the dossier Common Technical Document CTD = na základě společné dohody mezi státy EU, USA a Japonska stejná dokumentace pro všechny země CTD zaveden povinně od Základní členění - 5 modulů Nutnost předložit všech 5 modulů nebo zdůvodnění, proč se nepředkládá Podklady pro registraci humánních LP

10 Formát registrační dokumentace

11 CTD Modul 1 administrativní a národně specifické informace obsah je dán jednotlivými národními regulatorními autoritami Modul 2 expertní posudky na Moduly 3, 4 a 5 Modul 3 Modul 4 Modul 5 chemická, farmaceutická a biologická dokumentace (Quality) Toxikologická a farmakologická dokumentace (Nonclinical study reports) Klinická dokumentace (Clinical Study Reports)

12 CTD Modul 1: regionální požadavky (v EU Evropská komise; požadavky pravidelně aktualizovány pracovní skupinou EK) Modul 2-5: celosvětově harmonizované požadavky (podle pokynů ICH ; pravidelně aktualizovány pracovní skupinou ICH, implementaci v EU zajišťuje EK) The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use

13 Přeformátování Přeformátování dokumentace korelační tabulka: Detailní členění dokumentace a vztahy mezi starým a současným formátem: EU-CTD (NTA, Vol. 2B, edition May 2006 ) vs. NTA, Vol. 2B (edition 1998) V dokumentu EudraLex Volume 2B - Presentation and format of the dossier CTD str

14 Legislativa Directive 2001/83/EC on the Community Code relating to medicinal products for human use, Annex I Formát CTD povinný v EU od , v ČR ode dne vstupu do EU (resp. od data platnosti vyhlášky č. 288/2004 tzn ) Vyhláška č. 228/2008 o registraci léčivých přípravků ve znění pozdějších předpisů

15 EudraLex - Volume 2 Pharmaceutical Legislation Notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for human use The rules governing medicinal products in the European Union Texty připravuje EK ve spolupráci s EMA a MSs Nemají právní závaznost, ale vycházejí ze směrnic a nařízení Poprvé publikovány v r. 1986, pravidelně aktualizovány

16 EudraLex - Volume 2A Chapter 1 Marketing Authorization Chapter 2 Mutual Recognition (MRP a DCP) Chapter 3 Union Referral Procedures Chapter 4 Centralized Procedure Chapter 5 Guidelines of 16 May 2013 on the details of the various categories of variations (Změny registrace) Chapter 6 Community Marketing Authorization Chapter 7 General Information

17 EudraLex - Volume 2B, 2C 2B Presentation and content of the dossier formát dokumentace předkládané s žádostí o registraci Electronic application Form (esubmission) Content and requirements of application forms Homeopathic Application Form Podklady pro ectd 2C Regulatory guidelines upřesnění regulačních postupů 2/index_en.htm

18 Oblast použití formátu CTD Všechny typy registračních procedur: CP, MRP, DCP, národní Všechny typy léčivých přípravků: nové léčivé látky, radiofarmaka, vakcíny, fytofarmaka, Všechny administrativní typy žádostí: registrace, prodloužení registrace, změna registrace

19 Modul 1

20 Modul 1 obsahuje specifické dokumenty pro určitý region obsah a formát může být specifický na základě národní legislativy a požadavků autorit jednotlivých států

21 Modul Cover Letter 1.1 Comprehensive Table of Contents 1.2 Application Form 1.3 Product Information 1.4 Information about the Experts 1.5 Specific Requirements for Different Types of Applications 1.6 Environmental Risk Assessment 1.7 Information relating to Orphan Market Exclusivity 1.8 Information relating to Pharmacovigilance 1.9 Information relating to Clinical Trials 1.10 Information relating to Paediatrics

22 Modul Průvodní dopis Informace usnadňující orientaci v dokumentaci Informace vysvětlující okolnosti žádosti V případě MRP/DCP prohlášení o totožnosti dokumentace předložené v RMS a CMSs Prohlášení o totožnosti tištěné a elektronické verze Příslib předložení tištěné verze na vyžádání regulační autority

23 Modul Obsah Podrobný obsah předložené dokumentace pro každou žádost (i v případě dokumentace společné pro více žádostí, např. více sil téhož přípravku) moduly 1-5 Členění a názvy všech částí dokumentace musí respektovat CTD terminologii

24 Modul Formulář žádosti Vyplněný příslušný formulář relevantní k žádosti Platné aktuální formuláře ve formátu doc, pdf a xml jsou zveřejněny na strámkách EK: Speciální formulář pro homeopatika žádost o registraci žádost o prodloužení registrace žádost o změnu registrace

25 Modul Formulář žádosti K administrativním údajům se připojí kopie povolení výroby pro všechna místa výroby účastnící se výroby daného přípravku (Manufacturing license) prohlášení kvalifikované osoby výrobce odpovědného za propouštění daného přípravku, že při výrobě jsou jako výchozí suroviny používány jen léčivé látky vyrobené v souladu se zásadami správné výrobní praxe při výrobě surovin (QP Declaration)

26 Modul Informace o LP SPC, příbalová informace, označení na obalu (vnitřní, vnější) Vzorek LP nebo krabička Test srozumitelnosti údajů (readability test) Text na obal v Braillově písmu, QRD Template Další členění: SPC, Labelling and Package Leaflet Mock-up Specimen Consultation with Target Patient Groups Product Information already approved in the Member States Braille

27 Modul Informace o autorech (expertech) přehledných zpráv k Modulům 3-5 Prohlášení expertů s datem a vlastnoručním podpisem CV Profesní vztah k žadateli Quality Non-Clinical Clinical

28 Modul Specifické informace (např. k bibliografické žádosti) - V těchto kapitolách je třeba zdůvodnit a okomentovat typ zvolené žádosti Information for Bibliographical Applications Information for Generic, Hybrid or Bio-similar Applications (Extended) Data / Market Exclusivity Exceptional Circumstances Conditional Marketing Authorisation

29 Modul Environmental risk assessment (ERA) = Hodnocení rizik pro životní prostředí V případě GMO příslušný souhlas s uvolňováním do prostředí a strategie řízení rizik (1.6.2) Posouzení rizika pro životní prostředí vyplývající z použití a/nebo likvidace přípravku - navrženo vhodné označení na obalu (1.6.4 a 1.6.5) Informace o autorovi (1.6.6) 1.7. Informace týkající se případného statusu orphan

30 Modul Systém řízení rizik a popis způsobu zajištění farmakovigilance Specifikace rizik z pohledu bezpečnosti LP Farmakovigilanční plán Plán pro minimalizaci rizik Posouzení opatření pro minimalizaci rizik odděleně pro každý potenciální bezpečnostní problém

31 Modul Systém řízení rizik a popis způsobu zajištění farmakovigilance Pharmacovigilance System Risk-management System Plán řízení rizik obsahuje: a) bezpečnostní specifikaci, b) farmakovigilanční plán c) plán poregistračních studií účinnosti d) opatření pro minimalizaci rizik e) souhrn plánu řízení rizik.

32 Modul Informace týkající se provádění klinických studií (prohlášení o dodržení etických zásad při realizaci KLH mimo EEA) Informace o použití LP v pediatrii (pediatrické nařízení) Additional Data K žádosti je třeba přiložit Povolení výroby a GMP certifikát pro všechna místa výroby přípravku. Povolení k distribuci a další prohlášení a dokumenty, které jsou pro danou registraci a stát požadovány.

33 Elektronický formát dokumentace ectd, NeeS

34 Elektronický formát dokumentace Vyhláška č. 228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků, ve znění pozdějších předpisů, v 3 odst. 1: Žádosti a další dokumentace předkládané Ústavu, jde-li o humánní přípravky, nebo Veterinárnímu ústavu, jde-li o veterinární přípravky, musí být předloženy v elektronické podobě, pokud ve zvláštních případech není s Ústavem, jde-li o humánní přípravky, nebo s Veterinárním ústavem, jde-li o veterinární přípravky, dohodnuto jinak. Při zpracování žádosti a další dokumentace v elektronické podobě se v případě humánních přípravků použije elektronický formát ectd nebo NeeS podle pokynů Ústavu; tento formát se použije i pro informace a zprávy podávané podle této vyhlášky v elektronické podobě Ústavu.

35 Elektronický formát dokumentace ectd = Electronic Common Technical Document NeeS = Non-eCTD Electronic Submissions Rozdíl mezi NeeS a ectd je ten, že ectd obsahuje dva XML soubory, index.xml a eu-regional.xml pro strukturu modulů 2-5 a modulu 1 pro EU a složku util. Navigace pro formát NeeS je založena na tzv. table of content, záložkách a hypertextových odkazech.

36 Co je ectd ectd electronic Common Technical Document Implementace systémů pro předkládání, validaci, hodnocení a rutinní zpracovávání registračních dokumentací včetně archivace v EMA a v národních agenturách členských států EU Implementace: Telematics Implementation Group for electronic submission (TIGes) 2014 TIGes replaced by esubmission Change Management Board (CMB) The esubmission CMB has of the following Maintenance Groups: Harmonisation Maintenance Group - Human Electronic Application Form (eaf) Maintenance Group Common Repository Maintenance Group ectd Maintenace Group Harmonisation Maintenance Group - VET

37 Co je ectd Elektronická forma CTD formátu XML formát Unifikovaná forma a obsah konvence pro názvy dokumentů Historie dokumentace číslování předložených sekvencí ( ) automatická aktualizace dossieru po schválení změny Povolené formáty (verze pdf, grafické) al%20aug13.pdf ectd EU Module 1 verze červenec 2016

38 Co je ectd

39 ectd sekvence a tracking table CMDh BEST PRACTICE GUIDE ON THE USE OF THE ELECTRONIC COMMON TECHNICAL DOCUMENT (ectd) IN THE MUTUAL RECOGNITION AND DECENTRALISED PROCEDURES

40 ectd sekvence a tracking table

41 ectd sekvence a tracking table

42 ectd sekvence a tracking table Tracking table Předkládá se spolu s průvodním dopisem v Modulu 1.0 Obsahuje přehled všech podaných sekvencí spolu s datem podání

43 Předkládání ectd once electronic, always electronic Povinnosti předkládání dokumentace v ectd formátu Od ectd formát povinný pro nově podávané žádosti o registraci cestou decentralizované procedury (DCP), včetně žádostí o registraci tzv. duplikátů Od ectd formát povinný pro nově podávané žádosti o registraci cestou procedur vzájemného uznávání (MRP, včetně RUP, a rozšíření registrací v rámci DCP i MRP) Od ectd formát povinný pro všechny ostatní MRP žádosti (např. o změny a prodloužení platnosti registrace) ASMF: open part v ectd formátu dle termínu předložení příslušné žádosti, jejíž je součástí (viz výše), full ASMF může být zatím v jakémkoliv formátu od ASMF povinný ve formátu ectd

44 esubmission Roadmap esubmission roadmap = definuje konkrétní cíle elektronického předkládání dokumentace k léčivým přípravkům = společná aktivita HMA (Heads of Medicines Agency) a EMA (European Medicines Agency) = plán v horizontu několika let určený všem účastníkům European Medicines Regulatory Network (národní lékové agentury a průmysl)

45 ectd a právní normy v EU: Právní normy pro CTD Směrnice o elektronickém podpisu v ČR: Archivní zákon Zákon o elektronickém podpisu Vyhláška o registraci 228/2008 Sb. v platném znění 3 odst. 1

46 Non-eCTD Non-eCTD = NeeS TIGes Harmonised NeeS Guidance Pravidla pro předkládání registrační dokumentace v jiném formátu než je ectd Harmonizované požadavky MSs pro CP je od povinný formát pouze ectd Jednotná validační kriteria

47 Non-eCTD Více informací o formátu NeeS a jeho náležitostech lze nalézt na webové stránce: nce%20document%20v4%200_final%20for%20publication%20 Nov% pdf Při přechodu do formátu NeeS není třeba předložit tzv. baseline.

48 Baseline Baseline představuje předložení současného stavu dokumentace, tj. znovu předložení schválené dokumentace, která již byla příslušné lékové agentuře předložena, pouze v jiném formátu. Nejedná se o změnu ani doplnění dokumentace. Nejvhodnější je proto předložit ji v době, kdy neprobíhá žádné registrační řízení. Baseline by vždy měla být předložena jako samostatné podání = samostatná sekvence. Nikdy by neměla být předložena jako součást jiného podání, tj. jako součást jiné sekvence.

49 Validace Z hlediska technické validace je nutné, aby byla dokumentace ve formátu ectd a NeeS předložena dle aktuálních validačních kritérií. Lorenz evalidator EURS Validator - Extedo

50 Národní specifika Národní požadavky jednotlivých států Evropského hospodářského prostoru na předkládání dokumentace jsou dostupné na webové stránce HMA:

51 Common European Submission Portal CESP = Systém umožňující komunikaci mezi žadateli (farmaceutické firmy) a evropskými národními regulačními agenturami Zajištění bezpečné výměny informací Možnost předání informací více agenturám současně Snížení administrativní zátěže na straně firem i regulačních institucí

52 Žádost o registraci - eaf

53 Podklady pro registraci Žádost o registraci povinnost používat od výhradně elektronický formulář žádosti eaf (Electronic Application Form) pro všechny nově podávané žádosti o nové registrace, změny a prodloužení platnosti registrace

54 Podklady pro registraci Žádost o registraci Formuláře žádosti (eaf): Electronic Application Form- New Electronic Application Form - Variation Electronic Application Form Renewal

55 Product Information SmPC, PIL, labelling

56 Product Information (PI) = souhrnné označení pro SmPC, PIL a text obalu Povinná struktura textů SmPC, PIL a obalů je dána QRD šablonou QRD = pracovní skupina v rámci Evropské lékové Agentury = The European Medicines Agency's Working Group on Quality Review of Documents

57 Product Information (PI) Struktura SmPC 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 3. LÉKOVÁ FORMA 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace 4.2 Dávkování a způsob podání 4.3 Kontraindikace 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 4.6 Těhotenství a kojení 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 4.8 Nežádoucí účinky 4.9 Předávkování 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti 5.2 Farmakokinetické vlastnosti 5.3 Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek 6.2 Inkompatibility 6.3 Doba použitelnosti 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání 6.5 Druh obalu a velikost balení 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU

58 Product Information (PI) Struktura PIL Co naleznete v této příbalové informaci 1. Co je přípravekx a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek X užívat 3. Jak se přípravek X užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravekx uchovávat 6. Obsah balení a další informace

59 Konzultace návrhu PI s cílovými skupinami pacientů v MRP/DP = Readability testing součást registrační dokumentace modul skupině dobrovolníků se předloží příbalový leták a pomocí dotazníků se vyhodnocuje, jestli je pro ně srozumitelný. Stačí testovat PI v jednom jazyce jazykové verze PI věrným překladem použití QRD šablony neznamená, že ji již není třeba testovat výsledky konzultací se předkládají v angličtině bez ohledu na to, v jakém jazyce testování proběhlo

60 Název přípravku Braillovým písmem Podle pokynu Komise je ustanovení čl. 56a směrnice 2001/83/ES platné pro všechny léčivé přípravky registrované po S výjimkou přípravků určených pro podání výlučně zdravotnickými pracovníky U dříve registrovaných přípravků splnění požadavku do 5 let od nabytí účinnosti ZoL (tj. do ) SÚKL spolupráce se Sjednocenou organizací nevidomých a slabozrakých