ZKUŠENOSTI S KLINICKÝM HODNOCENÍM DIAGNOSTICKÝCH RADIOFARMAK

Transkript

1 ZKUŠENOSTI S KLINICKÝM HODNOCENÍM DIAGNOSTICKÝCH RADIOFARMAK Inovační kurz Radiofarmaka 5. března 2015 Ing. Marcela Mirzajevová 1

2 Úvod: Společnost RadioMedic s.r.o. se zabývá vývojem, výrobou a distribucí radiofarmak. Je držitelem certifikátu SVP, SDP, povolení výroby pro humánní LP a humánní hodnocené LP. Povolení k nakládání se zdroji ionizujícího záření od SÚJB. Společnost má registrováno 5 přípravků v České republice a 2 ve Slovenské republice. 2

3 Fáze LP Vývoj LP Preklinické hodnocení Klinické hodnocení Registrace 3

4 Preklinické hodnocení: Provádí se na vhodném zvířecím modelu (SLP) Dle Vyhlášky č. 228 o registraci LP v rozsahu Modulu 4: Neklinické zprávy 4 Modul 4: 4.1 Obsah 4.2 Zprávy o studiích Farmakologie Primární farmakodynamika Sekundární farmakodynamika Farmakologie vztahující se k bezpečnosti Farmakodynamické interakce 4

5 4.2.2 Farmakokinetika Analytické metody a zprávy o validaci Absorpce Distribuce Metabolismus Vylučování Farmakokinetické interakce (neklinické) Jiné farmakokinetické studie 5

6 4.2.3 Toxikologie Toxicita po jednorázovém podání Toxicita po opakovaném podání Genotoxicita In vitro In vivo (včetně podpůrných toxiko-kinetických hodnocení) Karcinogenita Dlouhodobé studie Krátkodobé nebo střednědobé studie Jiné studie 6

7 Reprodukční a vývojová toxicita Fertilita a časný embryonální vývoj Embryonální/fetální vývoj Prenatální a postnatální vývoj Studie, v nichž jsou dávky podávány potomstvu (mláďatům) a/nebo je potomstvo dále hodnoceno Místní snášenlivost 7

8 Místní snášenlivost Jiné studie toxicity Antigenicita Imunotoxicita Mechanistické studie Závislost Metabolity Nečistoty 4.3 Odkazy na literaturu 8

9 Klinické hodnocení - Legislativa: Legislativa České republiky Zákony a jejich prováděcí předpisy, které upravují kompetence SÚKL Zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech). Prováděcí předpisy: Vyhláška č. 226/2008 Sb., o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení léčivých přípravků, ve znění pozdějších předpisů. 9

10 Klinická hodnocení pokyny SÚKL Pokyn KLH-22 KLH-21 verze 5 KLH-20 verze 5 KLH-19 verze 1 KLH-17 verze 1 KLH-16 verze 1 Název Požadavky na text informací pro subjekty hodnocení/ informovaného souhlasu Hlášení nežádoucích účinků humánních léčivých přípravků v klinickém hodnocení a neregistrovaných léčivých přípravků Žádost o povolení / ohlášení klinického hodnocení Podklady potřebné pro povolení klinického hodnocení léčiva požadavky na farmaceutickou část dokumentace Zkoušející Zadavatel 10

11 KLH-12 verze 3 KLH-11 verze 1 KLH-10 verze 1 KLH-9 KLH-8 SKP-1 Požadavky na doklady správné výrobní praxe při předkládání žádostí o povolení/ohlášení klinického hodnocení Etické komise Vymezení základních pojmů a zásady správné klinické praxe Soubor informací pro zkoušejicího Protokol klinického hodnocení a dodatek(ky) k protokolu Vydávání certifikátů správné klinické praxe Další pokyny: Pokyny pro Správnou výrobní praxi - VYR 32 Pokyny pro etické komise Neintervenční poregistrační studie bezpečnosti humánních léčivých přípravků vydávaných na lékařský předpis - PHV 3 11

12 Klinické hodnocení - definice: Jakékoliv systematické testování prováděné na subjektech hodnocení za účelem: 1. Zjistit či ověřit klinické, farmakologické nebo jiné farmakodynamické účinky. 2. Stanovit nežádoucí účinky. 3. Studovat absorpci, distribuci, metabolismus, nebo vylučování. 12

13 Klinické hodnocení - fáze: I první podání člověku (zdraví, dospělí dobrovolníci) farmakokinetika a dynamika, bezpečnost, snášenlivost II první podání pacientům (diagnostická radiofarmaka) především bezpečnost, hledání dávky, ověření účinnosti III bezpečnost a účinnost na velkém vzorku pacientů prokázání účinnosti na velkém počtu subjektů hodnocení IIIb registrovaný LP, ale mimo rozsah registračního rozhodnutí (nová indikace, úprava dávky, jiná populace) IV přípravky registrované v ČR a použité dle SPC dlouhodobá bezpečnost, všechny LP registrovány a použity v souladu s rozhodnutím o registraci 13

14 Klinické hodnocení typy studie: Multicentrická klinická studie probíhá na více místech Lokální/místní klinická studie v jednom místě Randomizovaná subjekty hodnocení jsou nahodile zařazovány do léčebných či kontrolních skupin Nerandomizovaná bez zařazování do skupin Zaslepená zúčastněným stranám hodnocení je znemožněno zjistit, jaká léčba byla komu přidělena Srovnávací v KH je použit srovnávací přípravek 14

15 Klinické hodnocení základní pojmy: Zadavatel: Fyzická nebo právnická osoba, která odpovídá za zahájení, řízení, případně financování KH Může jím být pouze osoba s bydlištěm nebo sídlem nebo zástupcem na území ČR nebo jiného státu EHP 15

16 Zadavatel povinnosti v KH Organizačně a finančně zajišťuje KH Vybírá pracoviště a zkoušející, zajišťuje pojištění KH, lékárnu Vytváří a archivuje dokumenty Komunikuje s kontrolními orgány, etickou komisí a zkoušejícími Dohlíží na provedení celého KH a nese za něj odpovědnost 16

17 Zadavatel povinnosti v KH Zajišťuje správnost a kompletnost údajů o přípravku, jeho správnou výrobu a značení, správné balení, všechnu dokumentaci Stanovuje podmínky uchovávání, způsoby ředění a podávání, informuje o postupech Zajišťuje rychlé odslepení u zaslepených KH Je zodpovědný za poskytování přípravků v potřebné kvalitě a množství po dobu KH, za uchovávání vzorků šarží, likvidaci zbytků 17

18 Zadavatel: vložit obrázek 18

19 19

20 Smluvní výzkumná organizace: Osoba nebo organizace (obchodní, akademická nebo jiná) smluvně zavázaná zadavateli k zajištění jedné nebo více povinností či funkcí zadavatele, vztahující se ke KH 20

21 Zkoušející: Lékař, který odpovídá za průběh KH v daném centru (zdravotnickém zařízení) Pokud je zkoušejících v daném centru více, je jeden z nich určen jako hlavní zkoušející 21

22 Zkoušející povinnosti v KH Provádí KH dle protokolu a s písemným souhlasem subjektů Školí a dohlíží na všechny další osoby podílející se na KH Vede dokumentaci o subjektech hodnocení a léčivech Informuje neprodleně nemocnici, etickou komisi a zadavatele o všech závažných bezpečnostních informacích a zahajuje okamžitá opatření 22

23 Zkoušející povinnosti v KH Může delegovat zodpovědnost za hodnocené LP na farmaceuta či jinou osobu, která pak: Vede záznamy o dodávkách, použití, vrácení, likvidaci Zajišťuje správnou manipulaci a uchovávání, vede záznamy o nakládání Zajišťuje užívání LP pacientem podle protokolu Informuje ošetřujícího lékaře subjektu hodnocení o jeho účasti v KH 23

24 Vzory záznamů: 24

25 25

26 26

27 27

28 28

29 Subjekt hodnocení: Fyzická osoba, která se účastní KH jako: příjemce hodnoceného léčiva člen srovnávací nebo kontrolní skupiny Může jí být: pacient či zdravý dobrovolník 29

30 Hodnocený léčivý přípravek: Léková forma účinné látky nebo placeba, které se hodnotí nebo používají jako referenční v KH, včetně registrovaného LP, pokud je tento používán nebo připraven způsobem odlišným od registrované formy nebo je používán pro neregistrovanou indikaci nebo pokud se používá pro zajištění dalších informací o registrované formě 30

31 Srovnávací přípravek: Hodnocené léčivo, ať již je registrováno či nikoliv, nebo placebo, jestliže jsou použity jako srovnávací přípravek v KH 31

32 Zdravotnické zařízení: Jakékoli veřejné nebo soukromé zařízení či zdravotnické zařízení, kde se provádějí KH. 32

33 Monitoring: Zadavatel zajišťuje dohled nad KH jeho monitorováním Před, v průběhu a při ukončení KH Monitor ověřuje, že: Práva a bezpečnost všech subjektů hodnocení nejsou narušeny Zaznamenávané údaje jsou správné, úplné a ověřitelné na základě zdrojových dokumentů KH probíhá v souladu s poslední schválenou verzí protokolu a jeho případnými dodatky, SKP a souvisejícími právními předpisy 33

34 Co je potřeba pro zahájení KH: Souhlas SÚKL Souhlas multicentrické etické komise a místních etických komisí (pro multicentrické hodnocení) pro KH v jednom centru pouze místní EK Souhlas SÚJB (radiofarmaka) 34

35 Státní ústav pro kontrolu léčiv: Regulační autorita hodnotící farmaceutická, preklinická a klinická data Dohlíží na kvalitu přípravku, validitu získaných dat a ochranu subjektu hodnocení 35

36 Státní ústav pro kontrolu léčiv: Žádost o povolení/ohlášení KH (KLH-20 verze 5) Potřebné podklady: Potvrzení o EudraCT ( ) Průvodní dopis Dotazník SÚKL (KLH 20, Příloha č.1) Formulář žádosti o povolení/ohlášení klinického hodnocení v písemné formě (žádost je dostupná na webové stránce EMA ) Disk s XML formátem formuláře žádosti EudraCT Protokol se všemi aktuálními dodatky Soubor informací pro zkoušejícího Formulář pro individuální záznamy subjektů hodnocení Dokumentace o hodnoceném LP Modul 3 36

37 Potřebné podklady: Souhrn údajů přípravku (SPC) v případě přípravků registrovaných v ČR Seznam kontrolních úřadů, jimž byla žádost předložena a údaje o rozhodnutí Kopie stanoviska etické komise, pokud je k dispozici Pokud žadatelem není zadavatel, pověření zmocňující žadatele jednat jménem zadavatele Formulář informovaného souhlasu Informace pro subjekty hodnocení Organizace náboru subjektů Přehled všech probíhajících klinických hodnocení se stejným testovaným LP Značení štítků studijní medikace (text - Klinické hodnocení, Číslo protokolu) 37

38 Potřebné podklady: Příslušná povolení vydaná pro hodnocení či přípravky zvláštní povahy (jsou-li k dispozici), např. radiofarmaka (Stanovisko SÚJB) Kopie povolení k výrobě Reprezentativní analytický certifikát (text - Klinické hodnocení, Číslo protokolu) Centra, kde bude KH probíhat Informace o kontaktní osobě (uvádí se v Informacích pro pacienty) Plná moc kontaktní osoby zadavatele Disk s dokumentací v elektronické podobě 38

39 Potřebné podklady: Formulář žádosti o povolení/ohlášení klinického hodnocení v písemné formě (žádost je dostupná na webové stránce EMA ) 39

40 Potřebné podklady: vzor Formulář pro individuální záznamy subjektů hodnocení 40

41 41

42 Schéma klinického hodnocení - vzor 42

43 Potřebné podklady: Formulář pro individuální záznamy subjektů hodnocení 43

44 Cíle KH: Primární cíl hodnocené radiofarmakum se akumuluje v nádoru v souladu s výsledky neklinických studií a poznatky z literatury (aplikovaná dávka je dostatečná k získání dobře hodnotitelných snímků) Sekundární cíl potvrdit, že hodnocené radiofarmakum nevyvolává žádné nežádoucí účinky včetně alergických projevů 44

45 Potřebné podklady: Formulář pro individuální záznamy subjektů hodnocení 45

46 Potřebné podklady: Příslušná povolení vydaná pro hodnocení či přípravky zvláštní povahy (jsou-li k dispozici), např. radiofarmaka (Stanovisko SÚJB) Kopie povolení k výrobě Reprezentativní analytický certifikát Centra, kde bude KH probíhat Informace o kontaktní osobě (uvádí se v Informacích pro pacienty) Plná moc kontaktní osoby zadavatele Disk s dokumentací v elektronické podobě 46

54 54

55 Potřebné podklady pro farmakovigilanci: Oznámení důležitých bezpečnostních informací v rámci KH 55

58 Státní ústav pro kontrolu léčiv: Vyjádření k žádosti ve lhůtě 10dní z hlediska úplnosti + 60 dní (90dní moderní terapie) Vydává Rozhodnutí o povolení provedení ohlášeného KH Zadavatel hlásí do 60 dní zahájení KH a do 90 dní ukončení KH. Zahájení KH okamžik, kdy první subjekt hodnocení podepíše informovaný souhlas Ukončení KH okamžik, kdy ve vztahu k subjektům hodnocení je proveden poslední úkon stanovený protokolem KH 58

59 Etická komise: Nezávislý orgán tvořený 5 a více osobami z řad zdravotnických odborníků a osob bez zdravotnického vzdělání multicentrická pro KH ve více centrech (9 v ČR) lokální/místní pro jedno centrum Posuzuje etické aspekty KH, ochranu práv pacienta a odbornost KH 59

60 Etická komise: Žádost provedení KH (KLH-EK-01) o stanovisko EK k Potřebné podklady: Žádost o vyjádření stanoviska EK s prováděním KH (KLH-EK- 01, Příloha č.1) Průvodní dopis Formulář žádosti o povolení/ohlášení klinického hodnocení v písemné formě (žádost je dostupná na webové stránce EMA ) Protokol se všemi aktuálními dodatky Soubor informací pro zkoušejícího Formulář informovaného souhlasu Informace pro subjekty hodnocení Informace o kontaktní osobě (uvádí se v Informacích pro pacienty) Organizace náboru subjektů 60

61 Potřebné podklady: Centra, kde bude KH probíhat Pojistná smlouva (Poskytnutí pojištění či náhrad v případě újmy na zdraví nebo smrti v důsledku účasti v KH, Pojištění odpovědnosti uzavřené pro zkoušejícího a zadavatele) Návrh smlouvy zadavatele se zkoušejícím ZZ Informace o kompenzaci výdajů a odměnách pro SH Životopisy zkoušejících Údaje o ZZ takového charakteru, aby EK mohla posoudit jeho vhodnost pro účast v KH Plná moc Dotazník (příslušné EK) Dotazník k předkládaného KH (KLH-EK-01, Příloha č.3) Souhrn protokolu KH Souhlas přednosty ZZ s prováděním KH 61

62 Etická komise: Vydává stanovisko ve lhůtě 60 dní (90dní moderní terapie) Vydává Stanovisko EK ke KH léčiv Zadavatel hlásí do 60 dní zahájení KH a do 90 dní ukončení KH. 62

63 SÚJB: Žádost o stanovisko ke KH Stanovisko k ověřování nezavedené metody s lékařským ozařováním (dle Zákona č. 373/2011 Sb., Hlava III) Potřebné podklady: Žádost o stanovisko dle Zákona č. 373/2011 Sb., Hlava III, 35 Pokud se při KH používají metody lékařského ozáření, které jsou v klinické praxi zavedené (např. používání 18 F), stanovisko Úřadu není požadováno. 63

64 SÚJB: Vydává stanovisko ve lhůtě 60 dní Vydává Stanovisko ke KH 64

65 KH ekonomická rozvaha: Pro 15 subjektů hodnocení (diagnostická radiofarmaka) Fáze II první podání pacientům (především bezpečnost, hledání dávky, ověření účinnosti) SÚKL Žádost o povolení KH: ,-Kč EK Stanovisko ke KH: ,-Kč Pojištění: cca ,-Kč Smluvní platby za vyšetření 1 SH: ,-Kč 15 SH: ,-Kč Zadavatel výrobní náklady: ,-Kč (dle počtu šarží) Další náklady zadavatele - příprava dokumentace pro KH a po ukončení KH, externí osoby v KH: cca ,-Kč Celkem: až ,-Kč 65

66 Děkuji za pozornost 66