exenatid profily léčiv MUDr. Erik Hollay; MUDr. Tomáš Doležal* Diabetologické Mechanismus účinku Úvod a charakteristika

Transkript

1 exenatid MUDr. Erik Hollay; MUDr. Tomáš Doležal* Diabetologické centrum, Interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha; *Institut pro zdravotní ekonomiku a technology assessment (iheta) a Farmakologický ústav 2. LF UK, Praha Souhrn Hollay E, Doležal T. Exenatid. Farmakoterapie 2013;9(4): Agonista GLP-1 receptorů exenatid byl prvním inkretinovým mimetikem registrovaným ke kombinační léčbě nedostatečně kompenzovaných diabetiků 2. typu. Aplikovaný subkutánně 2x denně významně zlepšuje kontrolu glykemie, aniž by výrazně zvyšoval riziko hypoglykemií a jeho aplikace je spojena s progresivním a signifikantním snižováním hmotnosti. Klíčová slova inkretinové mimetikum, exenatid, diabetes mellitus 2. typu Summary Hollay E, Doležal T. Exenatid. Farmakoterapie 2013;9(4): The GLP-1 receptor agonist exenatide was a first incretin mimetic registered for the treatment of patients with type 2 diabetes with inadequate glycaemic control. Twice daily subcutaneous applied exenatide significantly improved glycaemic control without a significant increase risk of hypoglycaemia and is associated with progressive and significant bodyweight reduction Key words incretin mimetics, exenatide, type 2 diabetes mellitus Úvod a charakteristika Mezi nejnovější možnosti terapie diabetu 2. typu patří inkretinová léčba. Již od šedesátých let minulého století je známo, že po perorálním podání glukózy dojde k významně vyšší sekreci inzulinu než při podání stejného množství intravenózně. Tento jev označujeme jako inkretinový efekt a látky za něj zodpovědné jako inkretiny. Tyto gastrointenstinální regulační peptidy po požití potravy mimo jiné zvyšují uvolňování inzulinu β-buňkami slinivky, zpomalují vyprazdňování žaludku a současně snižují chuť k jídlu. Inkretinová léčba diabetu je založena na ovlivnění receptoru a eliminace glukagon-like peptidu-1 (GLP-1), který je u diabetiků 2. typu zodpovědný za více než 60 % inkretinového efektu. Vzhledem k velmi krátkému poločasu degradace GLP-1 enzymem dipeptidylpeptidázou-4 (DPP-4) se vývoj zaměřil na agonisty GLP-1 rezistentní vůči působení tohoto enzymu. Jako první byl v roce 2005 představen exenatid, syntetický exendin-4. Exenatid je indikován k léčbě diabetes mellitus 2. typu u dospělých osob, u kterých není dosaženo dostatečné kontroly glykemie při podávání maximálních snášených dávek perorálně podávaných léčiv. Je určen ke kombinaci s metforminem, deriváty sulfonylurey a thiazolidindiony nebo jejich kombinacemi (metforminem a sulfonylureou, metforminem a thiazolidindionem). Lze jej použít i u pacientů, u nichž nebylo dosaženo dostatečné kontroly glykemie při léčbě bazálním inzulinem v monoterapii nebo v kombinaci s metforminem a/nebo pioglitazonem. V České republice je exenatid dostupný od roku 2009 v rámci systému zdravotního pojištění pod názvem Byetta a je distribuován v předplněných perech k subkutánnímu podání; jedno pero obsahuje 60 dávek sterilního roztoku s konzervačními přísadami. Přípravek je nutno uchovávat v chladničce při teplotě 2 8 C a je třeba ho chránit před mrazem a před teplotou nad 25 C. Doba použitelnosti po prvním použití pera je 30 dnů. Mechanismus účinku Exenatid je syntetický polypeptid obsahující 39 aminokyselin, který má strukturální a funkční podobnost s lidským inkretinovým hormonem GLP-1. Původně byl tento peptid izolován ze slinných žláz ještěrky Heloderma suspectum. S lidským GLP-1 má exenatid 53% homologii, ale je rezistentní k degradaci enzymem DPP-4, a proto má delší biologický poločas eliminace. Od savčích GLP-1 se liší i dalšími vlastnostmi, jako například až 3 000krát vyšší glukoregulační aktivitou nebo ztrátou schopnosti potlačovat kyselou žaludeční sekreci. Bylo prokázáno, že exenatid se váže na známý lidský GLP-1 receptor in vitro a aktivuje jej, mechanismus účinku je zprostředkován cyklickým AMP a/nebo dalšími nitrobuněčnými signálními cestami. 1 GLP-1 je hormon gastrointestinálního traktu, který je secernován ve vazbě na příjem potravy. Má mnoho fyziologických účinků, které jsou iniciovány stimulací široce exprimovaných GLP-1 receptorů. Po vazbě na GLP-1 receptory na povrchu β-buněk pankreatu dochází k sekreci inzulinu v závislosti na koncentraci glukózy. Dalším pankreatickým účinkem je potlačení sekrece glukagonu α-buňkami pankreatu. Nižší koncentrace glukagonu vedou ke snížení produkce glukózy v játrech. Exenatid však nemá vliv na normální sekreci glukagonu a dalších hormonů v odpovědi 363

2 profily léčiv na hypoglykemii. GLP-1 také zpomaluje vyprazdňování žaludku a navozuje pocit sytosti, jehož výsledkem je snížení přijmu potravy. Rychlost pasáže obsahu žaludku do tenkého střeva je faktorem zásadně ovlivňujícím rychlost vstřebávání glukózy, a tedy hodnotu postprandiální glykemie. 2,3 Synergickým výsledkem těchto mnohočetných receptorových účinků je snížení koncentrace glukózy a zlepšení dlouhodobé kompenzace diabetu, vyjádřené poklesem hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA 1c ). Dochází rovněž k normalizaci postprandiálních výkyvů glykemie. 4 Farmakodynamické vlastnosti Vedle normoglykemického účinku má exenatid také mnoho dalších farmakodynamických účinků, které jsou shrnuty v tabulce 1. Z klinického pohledu patří k nejvýznamnějším účinkům snížení tělesné hmotnosti, které bylo konzistentně popsáno v klinických studiích s diabetiky 2. typu, a také pokles hodnoty krevního tlaku. 5 tabulka 1 Přehled farmakodynamických účinků exenatidu na glukóze závislá sekrece inzulinu obnovení bifázického účinku inzulinu u pacientů s diabetem 2. typu snížení sekrece glukagonu pokles hladiny glukózy nalačno a glykovaného hemoglobinu (HbA 1c ) normalizace postprandiální hyperglykemie zpomalení evakuace žaludku navození pocitu sytosti aktivací GLP-1R v hypothalamu pokles tělesné hmotnosti potenciace glukózou indukované biosyntézy proinzulinu proliferace a neogeneze β-buněk z prekursorových buněk Farmakokinetické vlastnosti Po subkutánní aplikaci je exenatid rychle absorbován, maximální plazmatické koncentrace (c max ) dosahuje za dvě ho diny po podání. Při subkutánní dávce exenatidu 10 μg byla maximální plazmatická koncentrace (c max ) 211 pg/ml a celková plocha pod křivkou (AUC 0 inf ) činila pg h/ml. Jeho distribuční objem je 28 litrů po subkutánním podání a asi 5 litrů po intravenózním podání. 6 Tyto hodnoty svědčí o tom, že exenatid neproniká do nitra buněk a obsazuje jen extracelulární prostor. Biologický poločas eliminace exenatidu je 2,4 hodiny a při intravenózní aplikaci kolem 30 minut. Exenatid je primárně eliminován glomerulární filtrací a následnou zpětnou resorpcí a proteolytickou degradací v ledvinných tubulech. 7 Vzhledem k výlučně renální eliminaci je třeba opatrnosti u pacientů se sníženou funkcí ledvin. U pacientů s mírnou (clearance kreatininu ml/min) nebo středně závažnou renální insuficiencí (clearance kreatininu ml/min) byla clearance exenatidu snížena pouze mírně ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (13% snížení u mírné a 36% snížení u středně závažné renální insuficience). Clearance byla signifikantně snížena o 84 % u dialyzovaných pacientů v terminální fázi renálního selhávání. U těchto nemocných došlo ke čtyřnásobnému prodloužení biologického poločasu eliminace. 8 Klinické studie V prvních multicentrických paralelně uspořádaných randomizovaných zaslepených studiích III. fáze klinického hodnocení z let byl exenatid, podávaný v dávce 5 µg nebo 10 µg 2x denně, přidán k léčbě deriváty sulfonylurey, metforminem nebo ke kombinaci těchto antidiabetik u pacientů s nedostatečně kompenzovaným diabetem 2. typu. V těchto klinických studiích 9 11 bylo zaznamenáno signifikantní snížení glykovaného hemoglobinu v průměru o 0,8 0,9 %. Postklinické prodloužené sledování pacientů, kteří byli sledováni ve výše uvedených studiích, ukázalo po dalších 52 týdnech další mírné zlepšení kompenzace diabetu, provázené pokračujícím snižováním hmotnosti. 12 Tyto příznivé účinky byly navíc konzistentní v celém spektru diabetiků bez ohledu na tíži onemocnění, délku jeho trvání nebo původní antidiabetickou medikaci. Navíc se upravily ukazatele kardiovaskulárního rizika: zlepšilo se lipidové spektrum a poklesl systolický krevní tlak. Přidání exenatidu 2x denně ke stávající léčbě thiazolidindionem a metformimem u nedostatečně kompenzovaných diabetiků 2. typu 13,14 rovněž vedlo ve srovnání s placebem ke zlepšení kompenzace diabetu, poklesu HbA 1c o 0,84 0,98 % a hmotnosti o 1,46 1,51 kg. Srovnání exenatidu 2x denně s bifázickým inzulinem aspart bylo provedeno u nemocných nedostatečně kompenzovaných na léčbě metforminem a sulfonylureou. 15 Zlepšení kompenzace diabetu 2. typu u obou přípravků bylo srovnatelné ( 1,04 %, resp. 0,89 %), navíc u pacientů léčených exenatidem byl zaznamenán úbytek hmotnosti, na rozdíl od jejího zvýšení ve skupině s inzulinem (rozdíl 5,4 kg). Ve studiích porovnávajících účinek exenatidu 2x denně s bazálním inzulinem glargin u nemocných nedostatečně kompenzovaných při léčbě perorálními antidiabetiky bylo prokázáno srovnatelné snížení HbA 1c o 1,0 1,36 %. Exenatid vedl k poklesu hmotnosti o 2,3 2,7 kg, na rozdíl od jejího zvýšení o 1,8 2,9 kg při léčbě inzulinem glargin. Exenatid více snižoval postprandiální glykemii, naopak inzulin glargin snižoval více glykemii nalačno; při léčbě exenatidem byl zaznamenán menší výskyt lehkých nočních hypoglykemií, celkový počet hypoglykemií však nebyl ovlivněn. Studie provedená v roce potvrdila výsledky předchozích studií, v nichž byl porovnáván exenatid 2x denně s inzulinem glargin: srovnatelný pokles HbA 1c v obou skupinách a výraznější pokles hmotnosti při léčbě exenatidem. Navíc byl sledován také účinek léčby na funkci β-buněk pomocí argininem stimulovaného hyperglykemického clampu exenatid signifikantně zlepšoval funkci β-buněk ve srovnání s inzulinem glargin. Po vysazení léčby se funkce 364

3 obrázek 1 Změny hmotnosti při léčbě kombinací exenatid 2x denně + bazální inzulin který potvrdila i studie z roku Po 3 letech léčby exenatidem se kromě zlepšení kompenzace diabetu a progresivního úbytku hmotnosti (obrázek 3 a 4) zlepšilo i lipidové spektrum a poklesl krevní tlak, přitom nebyla zjištěna korelace mezi snížením hmotnosti a změnou koncentrace obrázek 3 Snížení HbA 1C během tříleté léčby exenatidem 2x denně β-buněk i kompenzace diabetu vrátily k původním hodnotám na počátku studie. Komplementární farmakologický účinek terapie exenatidem a bazálním inzulinem na lačnou i postprandiální glykemii vedl k provedení placebem kontrolované studie, v níž byl hodnocen vliv přidání exenatidu 2x denně k bazálnímu inzulinu glargin. 20 Kombinace s exenatidem snižovala HbA 1c o 1,74 % ve srovnání s kombinací inzulinu glargin s placebem, jež vedla ke snížení HbA 1c o 1,04 % při srovnatelné četnosti hypoglykemií. Opět byl zaznamenán pokles hmotnosti ve skupině léčené exenatidem ( 1,8 kg), skupina léčená placebem naopak zaznamenala hmotnostní přírůstek (+1,0 kg) (obrázek 1 a 2). Ve většině provedených studií s exenatidem byl pozorován příznivý účinek na kardiovaskulární rizikové faktory, obrázek 4 Změny hmotnosti při tříleté léčbě exenatidem 2x denně u pacientů s DM 2. typu obrázek 2 Glykemie nalačno a postprandiální glykemie u pacientů léčených kombinací exenatid 2x denně + inzulin glargin 365

4 profily léčiv lipidů. Práce podávající systematický přehled a analýzu 15 studií, uveřejněná v roce 2012, 22 ukázala při terapii exenatidem 2x denně snížení HbA 1c o 0,4 0,9 %, pokles hmotnosti o 2 11 kg a systolického krevního tlaku o 2 11 mm Hg. Navíc bylo možno snížit dávky současně užívané antidiabetické medikace a pacienti léčení exenatidem měli signifikantně nižší četnost kardiovaskulárních onemocnění a s nimi souvisejících hospitalizací. Některé studie naznačují u pacientů s infarktem myokardu s elevacemi ST možný příznivý účinek exenatidu aplikovaného před koronární intervencí na přežití ischemického myokardu a velikost následné ischemické léze. 23,24 Bezpečnost a snášenlivost Provedené klinické studie označují bezpečnost exenatidu jako všeobecně dobrou. Častým vedlejším příznakem je nechutenství, které však u obézních diabetiků 2. typu, u nichž je snížení hmotnosti žádoucí, není vždy považováno za negativní. Nejčastějším udávaným nežádoucím účinkem je mírná až středně intenzivní nauzea, jejíž intenzita i frekvence stoupají s podávanou dávkou exenatidu. Nejméně jedna epizoda nauzey se vyskytovala u % pacientů léčených exenatidem, ve většině klinických studií však tyto příznaky během krátké doby spontánně vymizely, a proto byly pouze zřídka příčinou přerušení léčby. Navíc v těchto studiích s intenzivně sledovanými gastrointestinálními nežádoucími účinky hlásila takové obtíže i nezanedbatelná část pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Proto se zdá, že konečný rozdíl ve výskytu gastrointestinálních nežádoucích účinků je mezi pacienty léčenými exenatidem a pacienty na placebu menší, než ukazuje prostá hodnota jejich prevalence. Zřídkavé jsou mírné hypoglykemie, a to pouze v případě podávání v kombinaci s léky vyvolávajícími hypoglykemie sulfonylureou nebo inzulinem. V monoterapii ani v kombinaci s metforminem nebo thiazolidindionem hypoglykemie hlášeny nebyly. Již v preklinických studiích bylo vysloveno podezření, že inkretiny mohou způsobovat pankreatitidu nebo metaplazii buněk pankreatických vývodů. Ojedinělé a vzácné případy pankreatitidy byly hlášeny od uvedení na trh a nadále probíhá sledování. V metaanalýzách studií 25 bylo zjištěno u obézních diabetiků 2. typu mírné zvýšení rizika pankreatitidy, avšak příčinná souvislost nebyla prokázána u žádného z inkretinů. 26 Navíc nelze pominout, že i diabetici 2. typu mají proti ostatním nemocným zvýšené riziko rozvoje akutní pankreatitidy, a proto za zvýšeným počtem hlášených případů pankreatitidy může stát samotné základní onemocnění. U žádného analoga GLP-1 nebylo prokázáno ani vyšší riziko výskytu malignit. 25,27 29 V současné době nejsou k dispozici informace o možnosti bezpečného podávání exenatidu těhotným ženám, a proto není tato léčba po dobu gravidity povolena. Není známo, zda je exenatid vylučován do mateřského mléka, a tedy nevhodný pro kojící matky. Lékové interakce Zpomalení vyprazdňování žaludku po aplikaci exenatidu 30 může ovlivnit rychlost absorpce perorálně podávaných léčiv, proto pokud musí být předepsané léky podávány společně s jídlem, měli by je nemocní užívat v době, kdy není podáván exenatid. Rovněž antibiotika by měli nemocní užívat alespoň hodinu před aplikací exenatidu. Doporučuje se také pečlivé monitorování koagulačních parametrů u nemocných léčených kumariny. Dávkování Léčba exenatidem by měla být zahájena dávkou 5 μg podávanou 2x denně alespoň po dobu jednoho měsíce, aby se zlepšila snášenlivost. Lék aplikujeme 2x denně v libovolnou denní dobu 60 minut před jídlem, interval mezi dvěma injekcemi exenatidu by však neměl být kratší než 6 hodin. Aplikace po jídle se nedoporučuje, a pokud je vynechána dávka, měla by léčba pokračovat až dávkou následující. Při dobré snášenlivosti může být dávka zvýšena na 10 μg 2x denně pro další zlepšení kontroly glykemie. Dávky vyšší než 10 μg 2x denně se nedoporučují. Exenatid je doporučen pro použití u pacientů s diabetes mellitus 2. typu, kteří již užívají metformin, sulfonylureu, pioglitazon a/nebo bazální inzulin. Je-li ke stávající základní léčbě přidán bazální inzulin, je možné v užívání exenatidu pokračovat. Pokud přidáváme exenatid ke stávající léčbě sulfonylureou, je vhodné její dávku vzhledem k možné hypoglykemii snížit na polovinu. Exenatid lze používat u pacientů s lehčí až středně těžkou renální insuficiencí, je však doporučována obezřetnost při zvyšování dávky z 5 µg na 10 µg u pacientů s clearance kreatininu ml/min. U nemocných s jaterní insuficiencí není úprava dávky exenatidu nutná. Závěr Exenatid (Byetta) byl do terapie diabetu 2. typu zaveden jako první ze skupiny analog GLP-1 a tato skupina léků představuje nový inkretinový přístup k antidiabetické léčbě. Léčba exenatidem kromě zlepšení kompenzace diabetu při minimální četnosti hypoglykemií vede k poklesu hmotnosti i krevního tlaku a má potenciální příznivé účinky na kardiovaskulární systém

5 1 Cvetkovic RS, Plosker GL. Exenatide: a review of its use in patients with type 2 diabetes mellitus (as an adjunct to metformin and/or a sulfonylurea). Drugs 2007;67: Kolterman OG, Kim DD, Shen L, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of exenatide in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Health Syst Pharm 2005; 62: Linnebjerg H, Kothare PA, Skrivanek Z, et al. Exenatide: effect of injection time on postprandial glucose in patients with Type 2 diabetes. Diabet Med 2006;23: Gallwitz B. Exenatide in type 2 diabetes: treatment effects in clinical studies and animal study data. Int J Clin Pract 2006;60: Holst JJ, Vilsboll T, Deacon CF. The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus. Mol Cell Endocrinol 2009;297: Keating GM. Exenatide. Drugs 2005;65: Copley K, McCowen K, Hiles R, et al. Investigation of exenatide elimination and its in vivo and in vitro degradation. Curr Drug Metab 2006;7: Linnebjerg H, Kothare PA, Park S, et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of exenatide. Br J Clin Pharmacol 2007;64: Buse JB, Henry RR, Han J, et al, for Exenatide-113 Clinical Study Group. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulphonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27: DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28: Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and sulphonylurea. Diabetes Care 2005;28: Blonde L, Klein EJ, Han J, et al. Interim analysis of the effects of exenatide treatment on A1C, weight and cardiovascular risk factors over 82 weeks in 314 overweight patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2006;8: Zinman B, Hoogwerf BJ, Durán García S, et al. The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146: Liutkus J, Rosas Guzman J, Norwood P, et al. A placebocontrolled trial of exenatide twice-daily added to thiazolidinediones alone or in combination with metformin. Diabetes Obes Metab 2010;12: Nauck MA, Duran S, Kim D,et al. A comparison of twice-daily exenatide and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin: a non-inferiority study. Diabetologia 2007; 50: Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, el al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2005;143: Davies MJ, Donnelly R, Barnett AH, et al. Exenatide compared with long-acting insulin to achieve glycaemic control with minimal weight gain in patients with type 2 diabetes: results of the Helping Evaluate Exenatide in patients with diabetes compared with Long-Acting insulin (HEELA) study. Diabetes Obes Metab 2009;11: Barnett AH, Burger J, Johns D, et al. Tolerability and efficacy of exenatide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea: a multinational, randomized, open-label, two-period, crossover noninferiority trial. Clin Ther 2007; 29: Bunck MC, Diamant M, Cornér A, et al. One-year treatment with exenatide improves beta-cell function, compared with insulin glargine, in metformin-treated type 2 diabetic patients: a randomized, controlled trial. Diabetes Care 2009; 32: Buse JB, Bergenstal RM, Glass LC, et al. Use of twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2011;154: Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin 2008;24: Best JH, Lavillotti K, DeYoung MB, et al. The effects of exenatide bid on metabolic control, medication use and hospitalization in patients with type 2 diabetes mellitus in clinical practice: a systematic review. Diab Obes Metab 2012;14: Lønborg J, Vejlstrup N, Kelbæk H, et al.exenatide reduces reperfusion injury in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Eur Heart J 2012;33: Lønborg J, Kelbæk H, Vejlstrup N, et al. Exenatide reduces final infarct size in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction and short-duration of ischemia. Circ Cardiovasc Interv 2012;5: Butler PC, Dry S, Elashoff R. GLP-1-based therapy for diabetes: what you do not know can hurt you. Diabetes Care 2010;33: Wenton M, Gaebler JA, Hussein M, et al. Relative risk of acute pancreatitis in initiators of exenatide twice daily compared with other antidiabetic medication: a follow-up study. Diabet Med 2012;29: Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose- -lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52: Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, et al. Diabetes and cancer: a consensus report. Diabetes Care 2010;33: Smith U, Gale EA. Cancer and diabetes: are we ready for prime time? Diabetologia 2010;53: Linnebjerg H, Park S, Kothare PA, et al. Effect of exenatide on gastric emptying and relationship to postprandial glycemia in type 2 diabetes. Regul Pept 2008;151: klinické studie Dlouhodobá bezpečnost fixní kombinace fluticason/formoterol Na pole léčby astmatu nově vstupuje fixní kombinace fluticason propionát/formoterol fumarát. V otevřené studii s nemocnými s mírnou až středně těžkou formou astmatu byla hodnocena její dlouhodobá bezpečnost (n = 472) při užívání v dávce 100/10 μg (n = 224) nebo 250/10 μg (n = 248) 2x denně, a to po dobu 6, respektive 12 měsíců. Nežádoucí příhody byly zaznamenány u 36,9 % léčených: 29,9 % při nižší a 43,1 % při vyšší dávce. Nejčastěji se vyskytovaly nasofaryngitida, dušnost a bolest hlavy, ovšem v naprosté většině byly pouze nezávažné a pouze 3,8 % z nich bylo označeno jako související s léčbou. Podávaná fixní kombinace přitom byla terapeuticky účinná ve všech sledovaných ukazatelích v 6. i 12. měsíci. Mansur AH, Kaiser K. Long-term safety and efficacy of fluticasone/formoterol combination therapy in asthma. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2013;26: Nitráty při akutním srdečním selhání Léčba akutního srdečního selhání zahrnuje především diuretika, doplněná o pozitivní inotropika a případně vazodilatancia reprezentovaná zejména nitráty. Právě účinnost poslední uvedené skupiny byla předmětem rozsáhlé metaanalýzy publikované pod záštitou Cochranovy knihovny. Třebaže zahrnovala veškeré práce publikované počínaje rokem 1950, vstupní kritéria splnily pouze čtyři studie (n = 634). Jistě pro mnohé překvapivě se zde nepodařilo prokázat rozdíl v rychlosti dosažené úlevy od symptomů ani ve změně sledovaných hemodynamických ukazatelů mezi intravenózním nitroglycerinem a N-acetylcysteinem a furosemidem v kombinaci s morfinem za 30 minut, 1, 3 i 24 hodin. Autoři však volají po dalších, zejména metodicky kvalitních, studiích. Wakai A, McCabe A, Kidney R, et al. Nitrates for acute heart failure syndromes. Cochrane Database Syst Rev 2013;8:CD