Pokroky v terapii založené na GLP-1 kam směřujeme?

Transkript

1 Pokroky v terapii založené na GLP-1 kam směřujeme? Martin Haluzík 3. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha Česká republika Things we knew, things we did Things we have learnt, things we should do

2 Přirozená progrese DM 2. typu vede k nutnosti použití kombinační léčby Po 6 letech vyžaduje přes 50% pacientů léčbu inzulínem 2 Bergenstal 2001; Wright 2002

3 Většina antidiabetik zvyšuje hmotnost a riziko hypoglykémie UKPDS 34 Study Change in weight (kg) Years from randomization Konvenční (n=411) Glibenklamid (n=277) Metformin (n=342) Inzulin (n=409) Během 3 let léčby sulfonylureou nebo inzulínem dochází k nárůstu hmotnosti až o 5 kg. Diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG>15 mmol/l 3 UKPDS 34 Study. Lancet 1998:352:854 65

4 Inkretinové hormony GLP-1 a GIP jsou syntetizovány ve střevě v reakci na požití potravy L-Cell (ileum) ProGIP Proglucagon GLP-1 [7 37] GIP [1 42] GLP-1 [7 36 NH 2 ] K-Cell (jejunum) 4 GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26:

5 Stimulace sekrece inzulínu pomocí GLP-1 po požití potravy (inkretinový efekt) je u pacientů s DM 2. typu snížena Glukóza i.v. Glukóza p.o. 80 Kontrolní skupina 80 Diabetici 2. typu Inzulin (mu/l) čas (min) čas (min) 5 P.05 ve srovnání s příslušnými hodnotami po perorální zátěži. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29: Reprinted with permission from Springer-Verlag 1986.

6 Terapeutický potenciál GLP-1 je limitován jeho rychlou inaktivací Rychlá inaktivace (DPP-IV), Krátký eliminační poločas (~1-2 min) GLP-1 nutno podávat kontinuálně (infuze) Obtížná aplikace pro léčbu chronického onemocnění jakým je DM 2. typu Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:

7 Současné strategie pro zlepšení terapeutického potenciálu GLP-1 Látky, které napodobují účinky GLP-1 (inkretin mimetika) DPP-IV rezistetntní deriváty GLP-1 - příklad: GLP-1 analoga, GLP-1 vázaný na albumin Nové peptidy, které napodobují některé glukoregulační účinky GLP-1 - Exenatid Látky, které prodlužují aktivitu endogenního GLP-1 Inhibitory DPP-IV Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26: ; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:

8 Srovnání účinků GLP-1 agonistů a DPP-4 inhibitorů u pacientů s DM 2. typu Tvorba Účinek inzulínu První fáze inzulínové sekrece GLP-1 agonisté DPP-4 inhibitory Glukagon EGP Vyprázdňování žaludku Zpomalení Žádný vliv Příjem potravy Snížení Žádný vliv 1. DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10) ; 2. Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006;368:

9 9 Inkretinová léčba kam směřujeme?

10 Inkretinová léčba má komplexní pozitivní účinky Heart Cardioprotectivity Heart function Improved glucose uptake Antiapoptotic a pro survival effects Brain Střeva GLP-1 Neuroprotectivity Food intake Stomach Stomach emptying Liver Pancreas Glucose production Adipose tissue Sval Insulin sensitivity { Insulin secretion Glucagone secretion Insulin biosynthesis Glucose uptake β-cell proliferation β-cell apoptosis 10 Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132: Reprinted with permission from Elsevier 2007.

11 Inkretinová léčba má nejlepší potenciál pro komplexní ovlivnění etiopatogeneze DM 2. typu LEAD metaanalysis 46% Patients reaching target (%) % 32% Composite endpoint: HbA 1c <7.0%, no weight gain, no hypos 8%, 6%, 15% 24% 8%, 35% %, 5 0 Liraglutide 1.8 mg (n=1363) Liraglutide 1.2 mg (n=896) SU (n=490) TZD (n=231) Glargine (n=232) Exenatide Placebo (n=231) (n=524) Liraglutide 1.8 mg (n=1363) Liraglutide 1.2 mg (n=896) SU (n=490) 11 Liraglutide 1.8 mg is superior (p<0.01; p<0.0001) Liraglutide 1.2 mg is superior ( p<0.0001) Percentages are from logistic regression model adjusted for trial, previous treatment and with baseline HbA 1c and weight as covariates

12 Inkretinová léčba je bezpečná i u kardiovaskulárně vysoce rizikových pacientů Tato léčba má však potenciál i pro snížení KV rizika Trial Name Drug Primary endpoint EXAMINE alogliptin MACE 5400 (5) CANVAS canagliflozin MACE (4) T-emerge 8 taspoglutide CV events (2,5) ALECARDIO aleglitazar Superiority, MACE ACS (4,5) TECOS sitagliptin Noninferiority:MACE+unstable angina (5) SAVOR saxagliptin Superiority, MACE (5) EXSCEL exenatide LAR Superiority, MACE (5,5) LEADER liraglutide MACE (5) CAROLINA linagliptin MACE (8) 12

13 DPP-4 inhibitory u pacientů s renální a jaterní insuficiencí Postižení funkce ledvin Postižení fce jater Inhibitor Linagliptin Sitagliptin 50 mg 25 mg nedoporučováno Vildagliptin 2 50 mg 50 mg nedoporučováno nedoporučováno Saxagliptin 3 ½ dávka ½ dávka, nedoporučeno v ESRD nedoporučováno CrCl = Creatinine clearance; ESRD = end-stage renal disease Adapted from Deacon CF. Diabetes, Obes Metab. 2011;13(1):7 18. SPC jednotlivých přípravků 13

14 Akutní podání exenatidu i.v. zmenšuje velikost infarktového ložiska u pacientů s AIM léčeným PCI per-protocol analysed population left anterior descendent artery infarcts 14 Lønborg et al, European Heart Journal doi: /eurheartj/ehr309

15 Inkretinová léčba u kriticky nemocných pacientů Kardioprotektivní účinky inkretinové léčby mohou být výhodné u různých typů kriticky nemocných pacientů Neuroprotektivní účinky inkretinové léčby mohou být výhodné u různých typů kriticky nemocných pacientů Snížení glykémie bylo u kriticky nemocných pacientů v řadě studií spojeno se zlepšením prognózy a sníženým výskytem komplikací Glykemická variabilita je nezávislým prediktorem mortality kriticky nemocných pacientů a její snížení může zlepšit prognózu těchto nemocných 15

16 Inkretinová léčba - nové výhodné kombinace 16

17 17 Kombinace DPP-4 inhinitorů s bazálním inzulínem: zlepšení kompenzace bez zvýšení rizika hypoglykémií Duration: 24 weeks Add-on to insulin: vilda vs PBO Change in HbA1c (%) No. of Events 0,0-0,2-0,4-0,6-0, n = Overall Mean BL = 8.4% 140-0,5 No. of Events 113 Add-on Treatment to Insulin -0,2 PBO=placebo; vilda=vildagliptin; P <0.001; P <0.05 between groups. Fonseca V, et al. Diabetologia. 2007; 50: >65 Years Mean BL = 8.4% Vilda 50 mg twice daily + insulin PBO + insulin No. of Severe Events ,7-0,1 No. of Severe Events 0 6

18 Kombinace GLP-1 agonistů s bazálním inzulínem: zlepšení kompenzace, malé riziko hypoglykémie a snížení hmotnosti Titrated insulin glargine BYETTA; BL = 8.32% Change in HbA 1c (%) Placebo BID; BL = 8.50% -1.04% -1.74% Time (weeks) 18 Data are least-squares means estimated from a mixed model, in which the postbaseline response variable = treatment + pooled investigator + visit + baseline + (treatment x visit) and the participant is treated as a random effect with an unstructured covariance mix. Error bars are 95% CIs. BL = baseline. P<0.001 for between-group comparisons. Buse JB, et al. Ann Intern Med. 2011;154:

19 7-bodový glykemický profil Glucose (mmol/l) Baseline 30 weeks 0 Fasting Titrated insulin glargine + Titrated insulin glargine + BYETTA (baseline) Placebo BID (baseline) BYETTA (30 weeks) Morning 2-hr PP Midday pre-meal Midday 2-hr PP Evening pre-meal Placebo BID (30 weeks) Evening 2-hr PP 0300 hours 19 Data are least-squares means estimated from a mixed model, in which the postbaseline response variable = treatment + pooled investigator + visit + baseline + baseline HbA 1c stratum ( 8.0% or >8.0%) + (treatment x visit) and the participate is treated as a random effect with an unstructured covariance matrix. P<0.001 for between-group difference. P<0.010 for between-group difference. PP = postprandial. Buse JB, et al. Ann Intern Med. 2011;154:

20 Změny bazálního inzulínu po 30 týdnech léčby Titrated insulin glargine + BYETTA; BL = 49.5 U/d Placebo BID; BL = 47.4 U/d Units/day increase The titrated dose of basal insulin was 35% lower with BYETTA than with basal insulin alone. 20 P=0.030 between-group difference. Buse JB, et al. Ann Intern Med. 2011;154:

21 Změny tělesné hmotnosti Body weight change (kg) Titrated insulin glargine + BYETTA; Exenatide BL BID = + Glargine 95.4 kg Placebo BID; + Glargine BL = 93.4 kg Weeks 21 BYETTA is not indicated for the management of obesity, and weight change was a secondary endpoint in clinical trials. Data are least-squares means estimated from a mixed model, in which the postbaseline response variable = treatment + pooled investigator + visit + baseline + baseline HbA 1c stratum ( 8.0% or >8.0%) + (treatment x visit) and the participate is treated as a random effect with an unstructured covariance matrix. Error bars are 95% CIs. P<0.001 for between-group difference. P<0.010 for between-group difference. Buse JB, et al. Ann Intern Med. 2011;154:

22 Exenatid 1 x týdně: vyšší účinnost a nižší výskyt NÚ DURATION 1 1 DURATION 2 2 DURATION 3 3 DURATION 5 4 Baseline (%) Change in Hb A1c (%) % -0.9% -0.9% -1.2% -1.3% -1.5% -1.5% -1.6% % EQW Exenatide BID Sitagliptin Pioglitazone Insulin Glargine 22 Data from Weeks. p<0.05 vs comparator. 1. Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372: Bergenstal RM, et al. Lancet. 2010;376: Diamant M, et al. Lancet. 2010;375: Blevins T, et al. ADA 2010.

23 23 Děkuji za pozornost

24 Questions? ~ Answers! Otázky? ~ Odpovědi! Things we knew, things we did Things we have learnt, things we should do