Příloha č. 2a k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls242621/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2a k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls242621/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ropison 0,25 mg potahované tablety Ropison 0,5 mg potahované tablety Ropison 1,0 mg potahované tablety Ropison 2,0 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Každá potahovaná tableta obsahuje ropinirol hydrochlorid ekvivalentní dávce 0,25/0,5/1,0/2,0 mg ropinirolu. Ropison 0,25 mg potahované tablety: Každá potahovaná tableta obsahuje ropinirol hydrochlorid ekvivalentní dávce 0,25 mg ropinirolu. Pomocná látka: mg laktózy (jako monohydrát laktósy a laktósa). Ropison 0,5 mg potahované tablety: Každá potahovaná tableta obsahuje ropinirol hydrochlorid ekvivalentní dávce 0,5 mg ropinirolu. Pomocná látka: mg laktózy (jako monohydrát laktósy a laktósa). Ropison 1 mg potahované tablety: Každá potahovaná tableta obsahuje ropinirol hydrochlorid ekvivalentní dávce 1 mg ropinirolu. Pomocná látka: mg laktózy (jako monohydrát laktósy a laktósa). Ropison 2 mg potahované tablety: Každá potahovaná tableta obsahuje ropinirol hydrochlorid ekvivalentní dávce 2 mg ropinirolu. Pomocná látka: mg laktózy (jako monohydrát laktósy a laktósa Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. 0,25 mg: Bílé až téměř bílé kulaté bikonvexní potahované tablety se skosenými hranami, s vyraženým 253 na jedné straně a G na straně druhé. 0,50 mg: Světle žluté až žluté kulaté bikonvexní potahované tablety se skosenými hranami, s vyraženým 254 na jedné straně a G na straně druhé.. 1,0 mg: Světle zelené až zelené kulaté bikonvexní potahované tablety se skosenými hranami, s vyraženým 255 na jedné straně a G na straně druhé. 2,0 mg: Světle růžové až růžové kulaté bikonvexní potahované tablety se skosenými hranami, s vyraženým 256 na jedné straně a G na straně druhé. 1

2 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba Parkinsonovy choroby za následujících podmínek: Iniciální léčba v monoterapii s cílem oddálit nasazení levodopy V kombinaci s levodopou, v průběhu choroby, pokud se účinek levodopy zeslabí nebo je nestálý a objevují se výkyvy terapeutického účinku ( end of dose nebo on-off fluktuace). Nebo Pro symptomatickou léčbu středně závažného až závažného idiopatického syndromu neklidných nohou (viz bod 5.1) 4.2 Dávkování a způsob podání Perorální podání. Idiopatická Parkinsonova choroba Dospělí Doporučuje se individuální titrace dávky v závislosti na účinnosti a tolerabilitě přípravku. Ropison by se měl užívat třikrát denně, nejlépe s jídlem, aby se zlepšila gastrointestinální tolerabilita. Zahájení léčby Počáteční dávka by měla být 0,25 mg 3xdenně po dobu 1 týdne. Poté může být dávka ropinirolu zvyšována po 0,25 mg třikrát denně, a to následovně dle níže uvedené tabulky: Ropinirol 1. týden 2. týden 3. týden 4. týden Dávka (mg) 0,25 0,5 0,75 1,0 Celková denní dávka (mg) 0,75 1,5 2,25 3,0 Terapeutický režim Po počáteční titraci dávky lze dávku týdně zvyšovat po 0,5 až 1 mg třikrát denně. Terapeutickou odpověď lze očekávat při dávce 3 až 9 mg ropinirolu/den. Pokud není při této dávce dosaženo dostatečné kontroly symptomů onemocnění, nebo pokud se nepodaří kontrolu udržet při této dávce, dávka ropinirolu může být zvýšena až na 24 mg/den. Dávky ropinirolu vyšší než 24 mg/den nebyly zkoumány. Pokud je léčba přerušena na jeden den nebo delší období, je třeba při opětovném zahájení léčby zvážit opakovanou titraci dávky (viz výše). Pokud se ropinirol podává jako doplňková léčba k levodopě, lze současně podávanou dávku levodopy postupně snížit v závislosti na terapeutické odpovědi. V klinických hodnoceních byla dávka levodopy snížena plynule přibližně o 20% při léčbě ropinirolem jako doplňkovou léčbou spolu s levodopou. U 2

3 pacientů, kteří trpí pokročilou Parkinsonovou chorobou a užívají ropinirol v kombinaci s levodopou, může dojít v průběhu zahájení léčby ke vzniku dyskineze. Klinická hodnocení ukázala, že snížení dávky levodopy může vést ke zmírnění dyskineze (viz bod 4.8). Při změně léčby z jiného agonisty dopaminu na ropinirol by měla být léčba tímto agonistou ukončena podle doporučení držitele rozhodnutí o registraci před zahájením léčby ropinirolem. Stejně jako u ostatních agonistů dopaminu, ropinirol by měl být vysazován postupně se snižováním počtu denních dávek v průběhu jednoho týdne. Syndrom neklidných nohou Perorální použití. Dospělí Doporučuje se individuální titrace dávky v závislosti na účinnosti a tolerabilitě přípravku. Ropinirol by se měl užívat večer těsně před spaním, dávku lze nicméně podat až 3 hodiny před ulehnutím. Ropinirol lze podávat s jídlem, aby se zlepšila gastrointestinální tolerabilita. Zahájení léčby (týden 1) Doporučená počáteční dávka je 0,25 mg jednou denně (podávaná tak jak je uvedeno výše) po dobu 2 dnů. Pokud je tato dávka dobře tolerována, lze dávku zvýšit na 0,5 mg jednou denně po zbytek prvního týdne. Terapeutický režim (od druhého týdne dále) Po zahájení léčby by se měla denní dávka zvyšovat až do dosažení optimální terapeutické odpovědi. Průměrná dávka v klinických hodnoceních, u pacientů se středně závažným až závažným syndromem neklidných nohou, byla 2 mg jednou denně. U některých pacientů je k dosažení optimálního zlepšení příznaků nutné zvýšení dávky na nejvýše 4 mg jedenkrát denně. V klinických hodnoceních byla dávka zvyšována postupně po 0,5 mg každý týden až do dávky 3 mg jedenkrát denně a poté po 1 mg až do nejvyšší doporučené dávky 4 mg jedenkrát denně, jak ukazuje tabulka 1. Dávky nad 4 mg jedenkrát denně nebyly u pacientů se syndromem neklidných nohou zkoumány. Tabulka 1: Titrace dávky Týden * 6* 7* Dávka denně (mg)/jednou 1 1,5 2 2,5 3 4 * K dosažení optimálního zlepšení u některých pacientů. Pacientova odpověď na léčbu ropinirolem by měla být vyhodnocena po 3 měsících léčby (viz bod 5.1). Ve stejnou dobu je třeba zvážit předepsanou dávku a potřebu pokračování léčby. Pokud je léčba přerušena na více než několik dní, měla by být znovu zahájena titrací dávky, jak je uvedeno výše. 3

4 Děti a dospívající Ropinirol se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím do 18 let věku vzhledem k chybějícím datům o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 5.2.). Starší pacienti Clearance ropinirolu je u pacientů nad 65 let snížena. Zvyšování dávky by proto mělo být postupné a založené na symptomatické odpovědi na léčbu. Porucha funkce ledvin U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min) není třeba úprava dávky Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). Poškození funkce jater Zvláštní upozornění a opatření pro použití Vzhledem k farmakologickému účinku ropinirolu a riziku hypotenze by pacienti se závažným kardiovaskulárním onemocněním (zvláště s koronární insuficiencí) měli být léčeni s opatrností. U pacientů s vážným kardiovaskulárním onemocněním (zejména u koronární insuficience), se doporučuje monitorovat krevní tlak, zvláště na začátku léčby. Současné podávání ropinirolu s antihypertenzivy a antiarytmiky nebylo zkoumáno. Je třeba zvýšené opatrnosti při jejich současném podávání s ropinirolem kvůli neznámému potenciálu pro výskyt hypotenze, bradykardií nebo jiných arytmií. Ropinirol by se neměl užívat u pacientů, kteří trpí neuroleptickou akathisií, tasikinesií (kompulzivní tendence k chůzi vyvolaná neuroleptiky) nebo sekundárním syndromem neklidných nohou (způsobeným například selháním ledvin, anemií způsobenou nedostatkem železa nebo těhotenstvím). Během léčby ropinirolem může být pozorováno paradoxní zhoršení syndromu neklidných nohou, a to zejména časnější začátek (augmentace) a znovuobjevení se symptomů v brzkých ranních hodinách (ranní zhoršení symptomů). Pokud k popsaným situacím dojde, je třeba zvážit léčbu ropinirolem včetně úpravy dávky nebo ukončení léčby. U pacientů s Parkinsonovou chorobou je méně často ropinirol spojován se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku (viz bod 4.8). Na druhé straně, v případě syndromu neklidných nohou, je tento fenomén velmi vzácný. Každopádně je nutné o tomto fenoménu pacienty informovat a pacientům musí být doporučeno věnovat zvýšenou pozornost těmto stavům při řízení vozidel a/nebo práci se stroji. Pacienti, u kterých došlo k výskytu somnolence a/nebo epizod náhlého nástupu spánku nesmí řídit vozidla a/nebo pracovat se stroji. Navíc je třeba uvážit snížení dávky nebo ukončení léčby ropinirolem. Pacienti s psychiatrickými poruchami by měli být agonisty dopaminu léčeni pouze pokud potenciální přínosy převáží rizika. Patologické hráčství, zvýšené libido a hypersexualitu byly hlášeny u pacientů, kterým byla Parkinsonova choroba léčena agonisty dopaminu včetně ropinirolu. Tyto poruchy byly hlášeny zejména v případě podávání vysokých dávek dopaminových agonistů a byly obecně reverzibilní po snížení dávky nebo ukončení léčby. U některých pacientů byly přítomny rizikové faktory, jako například kompulzivní chování v anamnéze (viz bod 4.8). 4

5 Při podávání ropinirolu pacientům s poruchou funkce jater je třeba opatrnosti. Nežádoucí účinky léčby je třeba pečlivě monitorovat. Tento léčivý přípravek obsahuje mimo jiné laktózu. Pacienti s dědičnou poruchou tolerance galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo glukozo-galaktózovou malabsorpcí nesmí tento léčivý přípravek užívat Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neuroleptika a další centrálně působící agonisté dopaminu, jako například supirid nebo metoklopramid, mohou snižovat účinnost ropinirolu a proto nelze podávat ropinirol současně s těmito léčivými přípravky. Mezi ropinirolem a L-dopou nebo domperidonem nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce, které by vyžadovaly úpravu dávkování uvedených léčivých přípravků. U pacientů, kteří byli léčeni vysokými dávkami estrogenů, byly pozorovány zvýšené plazmatické hladiny ropinirolu. U pacientek, které jsou léčeny hormonální substituční terapií (HRT), lze podávat ropinirol běžným způsobem, jak je uvedeno výše. Na druhé straně, v případě, že pacientka užívá ropinirol a HRT má být ukončena během léčby ropinirolem, může být potřebná úprava dávky ropinirolu. Nejsou dostupné žádné informace pro potenciál interakcí ropinirolu s alkoholem. Stejně jako v případě ostatních centrálně aktivních léčivých přípravků by pacienti měli být upozorněni na nevhodnost takové kombinace. Ropinirol je metabolizován především CYP 1A2 izoenzymem cytochromu P450. V jedné farmakokinetické studii u pacientů (kteří byli léčení ropinirolem v dávce 2 mg podávané třikrát denně) se prokázalo, že současné podávání ciprofloxacinu zvyšovalo hodnoty C max ropinirolu o 60% a AUC ropinirolu o 84% s možným rizikem nežádoucích účinků. Z tohoto důvodu může být u pacientů již léčených ropinirolem nutná úprava dávky ropinirolu, pokud se současně podávají přípravky/nebo je jejich podávání ukončeno, které inhibují CYP 1A2, jako např. ciprofloxacin, enoxacin nebo fluvoxamin. Ve farmakokinetické studii zaměřené na interakce mezi ropinirolem (v dávce 2 mg podávané třikrát denně) a teofylinem, substrátem CYP 1A2, se zjistilo, že ve farmakokinetice ropinirolu ani theofylinu nedošlo k žádným změnám. Proto se neočekává, že bude ropinirol konkurovat s metabolismem jiných léčivých přípravků metabolizovaných CYP 1A2. Na základě in-vitro údajů má ropinirol v terapeutických dávkách jen malý potenciál inhibovat cytochrom P450. Proto je nepravděpodobné, že by ropinirol ovlivnil farmakokinetiku jiných léčivých přípravků metabolizovaných cestou přes cytochrom P450. Je známo, že kouření indukuje metabolismus CYP 1A2 a proto, pokud pacienti během léčby ropinirolem začnou nebo přestanou kouřit, může být nezbytné dávku ropinirolu upravit. Mezi ropinirolem a domperidonem (léčivý přípravek užívaný na léčbu nevolnosti a zvracení) nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce, které by vyžadovaly úpravu dávkování kteréhokoli z těchto přípravků. Domperidon antagonizuje dopaminergní účinek ropinirolu na periferní úrovni a nepřestupuje hematoencefalickou bariérou. Proto má význam jako antiemetikum u pacientů léčených centrálně působícími agonisty dopaminu. 5

6 4.6. Těhotenství a kojení O použití ropinirolu u těhotných žen neexistují žádné adekvátní údaje. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k tomu, že možné riziko u lidí není známé, používání ropinirolu u těhotných žen se nedoporučuje pokud možný přínos pro pacientku nepřevyšuje možná rizika pro plod. Ropinirol by neměl být užíván kojícími matkami, protože může inhibovat laktaci Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti léčení ropinirolem, u nichž se objevila somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, musí být poučeni, aby se vyhnuli řízení vozidel nebo vykonávání činností, kde zhoršená pozornost může způsobit, že vystaví sebe nebo ostatní riziku vážného zranění nebo smrti (např. při obsluze strojů); toto platí, dokud nedojde k úpravě takovýchto nežádoucích účinků (viz také bod 4.4). 4.8 Nežádoucí účinky Níže uvedené nežádoucí účinky jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/ až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), neznámé (nemohou být z dostupných dat odhadnuty). V rámci četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Ropinirol užívaný u pacientů s Parkinsonovou chorobou Nežádoucí účinky jsou označeny, pokud se vyskytly při monoterapii ropinirolem a nebo v kombinaci s levodopou (doplňková léčba). Poruchy imunitního systému Neznámé: hypersenzitivita (zahrnuje urtikarii, angioedém, vyrážku, svědění). Psychiatrické poruchy Časté: Méně časté: halucinace. psychotické reakce (jiné než halucinace), které zahrnovaly delirium, deluze a paranoiu. U pacientů léčených pro Parkinsonovu chorobu agonisty dopaminu, včetně ropinirolu, zvláště ve vysokých dávkách, byly hlášeny známky patologického hráčství, zvýšené libido a hypersexualita, obvykle reversibilní po redukci dávky nebo vysazení léčby. Studie doplňkové léčby ropinirolem Časté: zmatenost. Poruchy nervového systému Velmi časté: somnolence. Časté: točení hlavy (včetně závratě). Méně časté: náhlý nástup spánku, nadměrná denní spavost Užívání ropinirolu je spojené se spavostí a méně často bylo spojeno s nadměrnou denní spavostí a náhlým nástupem epizod spánku 6

7 Monoterapie ropinirolem Velmi časté: synkopa. Studie doplňkové léčby ropinirolem Velmi časté: Cévní poruchy Méně časté: Gastrointestinální poruchy Velmi časté: nausea. Časté: pálení žáhy (pyróza). dyskineze. U pacientů s pokročilou Parkinsonovou chorobou může dojít ke vzniku dyskineze v průběhu iniciální titrace ropinirolu.v klinických hodnoceních někdy vedla redukce dávky levodopy ke zlepšení dyskineze (viz bod 4.2). posturální hypotenze, hypotenze. posturální hypotenze nebo hypotenze jsou vzácně těžké. Monoterapie ropinirolem Časté: zvracení, bolesti břicha. Poruchy jater a žlučových cest Neznámé: jaterní reakce, zejména zvýšení jaterních testů. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Monoterapie ropinirolem Časté: otoky dolních končetin. Užívání ropinirolu u syndromu neklidných nohou V klinických hodnoceních u pacientů se syndromem neklidných nohou byla nejčastějším nežádoucím účinkem nauzea (přibližně 30% pacientů). Nežádoucí účinky byly obvykle mírné nebo středně závažné a obvykle se projevily na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Několik pacientů muselo být z klinických studií v důsledku nežádoucích účinků být vyřazeno. V tabulce číslo 2 níže jsou uvedeny nežádoucí účinky ropinirolu hlášené v rámci 12-ti týdenních klinických hodnocení, které se vyskytly o 1,0 % častěji než u placeba a dále reakce, které nebyly běžně hlášené, ale o nichž je známo, že jsou spojené s podáváním ropinirolu. Tabulka číslo 2: Nežádoucí účinky hlášené v rámci 12-ti týdenních klinických hodnocení u pacientů se syndromem neklidných nohou (ropinirol n = 309, placebo n = 307) Psychiatrické poruchy Časté Méně časté Poruchy nervového systému Časté Cévní poruchy Méně časté Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nervozita Zmatenost Synkopa, somnolence, točení hlavy (včetně vertiga) Posturální hypotenze, hypotenze Zvracení, nauzea 7

8 Časté Bolest břicha Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Únava Méně často byly v rámci dlouhodobých otevřených studií hlášeny halucinace. Během léčby ropinirolem může dojít k paradoxnímu zhoršení projevů syndromu neklidných nohou s časnějším nástupem (augmentace) a bylo také pozorováno znovuobjevení se symptomů v časných ranních hodinách (ranní zhoršení symptomů). Léčba při projevech nežádoucích účinků Pokud se u pacientů vyskytnou významné nežádoucí účinky, mělo by být zváženo snížení dávky ropinirolu. Jakmile dojde ke zmírnění nežádoucích účinků, je možné opět zahájit postupnou titraci. Jeli to nutné, je možné podat léčivé přípravky proti nevolnosti, které nejsou centrálně působícími antagonisty dopaminu, jako např. domperidon. Postmarketingová sledování Hypersenzitivní reakce (zahrnující urikárii, angioedém, vyrážku, svědění) byly hlášeny během podávání ropinirolu. Psychotické reakce (jiné než halucinace), které zahrnovaly delirium, deluze a paranoiu byly hlášeny během podávání ropinirolu. U pacientů léčených pro Parkinsonovu chorobu agonisty dopaminu, včetně ropinirolu, zvláště ve vysokých dávkách, byly hlášeny známky patologického hráčství, zvýšené libido a hypersexualita, obvykle reversibilní po redukci dávky nebo vysazení léčby. U Parkinsonovy choroby je podávání ropinirolu spojeno se somnolencí a bylo méně často (> 1/1000, < 1/100) spojeno s nadměrnou denní spavostí a epizodami náhlého nástupu spánku. Na druhé straně v případě syndromu neklidných nohou je tento fenomén velmi vzácný (< 1/10 000). V případě léčby ropinirolem byly méně často (> 1/1000, < 1/100) popsány případy posturální hypotenze nebo hypotenze, vzácně závažné. Velmi vzácně (< 1/10 000) byly popsány případy jaterních reakcí, zejména zvýšení jaterních testů Předávkování Předpokládá se, že projevy předávkování ropinirolem budou souviset s dopaminergní aktivitou přípravku. Tyto symptomy mohou být zmírněny vhodnou léčbou antagonisty dopaminu, jako jsou např. neuroleptika nebo metoklopramid. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: agonisté dopaminu, ATC kód: N04BC04. Mechanismus účinku Ropinirol je neergolinový D2/D3 agonista dopaminu, který stimuluje dopaminové receptory ve striatu. 8

9 Parkinsonova choroba Ropinirol zmírňuje nedostatek dopaminu, který je charakteristickým rysem Parkinsonovy choroby, stimulací dopaminových receptorů ve striatu. Ropinirol inhibuje sekreci prolaktinu působením v hypothalamu a hypofýze. Syndrom neklidných nohou Ropinirol by se měl předepisovat jen pacientům se středně těžkým až těžkým idiopatickým syndromem neklidných nohou. Typickým středně těžkým až těžkým idiopatickým syndromem neklidných nohou se míní stav, kdy pacienti trpí insomnií nebo těžkým dyskomfortem končetin. Ve čtyřech 12-ti týdenních studiích zabývajících se účinností byli pacienti trpící syndromem neklidných nohou rozděleni na skupiny užívající ropinirol a placebo a účinky na skóre IRLS škály ve 12. týdnu byly porovnány proti hodnotám při vstupu do studie. Průměrná dávka ropinirolu u pacientů se středně těžkými až těžkými projevy nemoci byla 2,0 mg/den. Ve sdružené analýze dat 4 studíí, které trvaly 12 týdnů u středně těžkého až těžkého idiopatického syndromu neklidných nohou, byl adjustovaný rozdíl mezi léčebnými rameny ropinirolu a placeba skóre IRLS proti výchozí hodnotě ve 12. týdnu (LOCF: Last Observation Carried Forward) ITT populace - 4,0 bodu (95 % Cl -5,6, -2,4; p < 0,0001, výchozí hodnoty a body IRLS škály podle LOCF byly ve 12. týdnu proti výchozímu stavu následující: ropinirol 28,4 a 13,5; placebo 28,2 a 17,4). Ve 12-ti týdenní placebem kontrolované polysomnografické studii prováděné u pacientů trpících syndromem neklidných nohou se studoval účinek léčby ropinirolem na pravidelné pohyby nohou ve spánku. V porovnání mezi výchozími hodnotami a hodnotami ve 12. týdnu byl mezi ropinirolem a placebem statisticky významný rozdíl ve výskytu pravidelných pohybů nohou ve spánku. I když nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by adekvátně prokázaly dlouhodobou účinnost ropinirolu u syndromu neklidných nohou (viz bod 4.2), ve studii trvající 36 týdnů se u pacientů, kteří pokračovali v léčbě ropinirolem se prokázala významně nižší míra relapsu ve srovnání s pacienty randomizovanými do skupiny užívající placebo (33 % oproti 58 %, p = 0,0156). Ze sdružené analýzy dat získaných v těchto čtyřech 12-ti týdenních placebem kontrolovaných studiích u pacientů se středně těžkým až těžkým syndromem neklidných nohou, vyplynulo, že pacienti léčení ropinirolem pozorovali významné zlepšení stavu oproti pacientům léčeným placebem v parametrech tzv. Medical Outcome Study Sleep Scale (skóre v rozsahu s výjimkou délky spánku). Adjustované rozdíly mezi ropinirolovou a placebovou léčbou byly následujíví: poruchy spánku (-15,2, 95 % CI -19,37, -10,94; p < 0,000 1), délka spánku (0,7 hodin, 95 % Cl 0,49, 0,94); p < 0,000 1), dostatečnost spánku (18,6, 95 % Cl 13,77, 23,45; p < 0,0001) a somnolence v průběhu dne (-7,5, 95 % Cl -10,86, -4,23; p < 0,0001). Po přerušení léčby ropinirolem nelze vyloučit, že dojde k návratu symptomů onemocnění (tzv. rebound fenomén). I když bylo v klinických hodnoceních průměrné celkové skóre IRLS 7 až 10 dní po přerušení léčby u pacientů s ropinirolem vyšší než u pacientů užívajících placebo, závažnost symptomů onemocnění po přerušení léčby u pacientů užívajících ropinirol obecně nepřekročila hodnoty zjištěné před vstupem do klinických hodnocení. V klinických studiích byla většina pacientů (etnicky) kavkazského původu. 9

10 Studie vlivu ropinirolu na srdeční repolarizaci Vliv ropinirolu na srdeční repolarizaci zkoumala vzevrubná studie QT intervalu, která probíhala na zdravých dobrovolnících, ženách a mužích, kteří užívali dávku 0,5 mg; 1 mg; 2 mg a 4 mg ropinirolu ve formě potahovaných tablet (s okamžitým uvolňováním) jedenkrát denně. Rozdíl v délce trvání intervalu QT byl při dávce 1 mg ropinirolu proti placebu 3,46 ms. Horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro nejvyšší průměrný vliv byla nižší než 7,5 ms. Vliv ropinirolu ve vyšších dávkách než 4 mg za den nebyl systematicky zkoumán. Dostupná klinická data z této vzevrubné studie QT intervalu neukazují na riziko prodloužení intervalu QT při dávce do 4 mg za den Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Biologická dostupnost ropinirolu je přibližně 50% (36% až 57%) a C max ropirinolu je dosaženo v průměru za 1,5 hodiny po podání dávky. Vzrůst systémové expozice (Cmax a AUC) ropinirolu je v rozsahu terapeutických dávek proporcionální dávce. Potrava s vysokým obsahem tuku snižuje rychlost vstřebávání, a to oddálením mediánu T max na 2,6 hodiny a dochází přibližně k 25% průměrnému snížení C max. Distribuce Vazba ropinirolu na bílkoviny krevní plazmy je nízká (10 40 %). V souladu s lipofilií molekuly, ropinirol má velký distribuční objem (přibližně 7 l/kg). Metabolismus Ropinirol je primárně metabolizován isoenzymem CYP1A2 cytochromu P450 a jeho metabolity jsou vylučovány močí. Hlavní metabolit je nejméně 100-krát méně účinný než ropinirol ve zvířecích modelech dopaminergní funkce. Eliminace Ropinirol je vylučován ze systémové cirkulace, průměrný poločas je přibližně 6 hodin. Nebyl pozorován rozdíl mezi vylučováním ropinirolu po jednorázovém a opakovaném perorálním podání. Ve farmakokinetických parametrech ropinirolu byla popsána široká interindividuální variabilita. Linearita Farmakokinetika ropinirolu je obecně lineární (C max a AUC) v terapeutickém rozmezí mezi 0,25 mg a 4 mg po jednorázovém podání i po opakovaném podání. Populační charakteristiky U pacientů starších 65-ti let je možné snížení systémové clearance ropinirolu přibližně o 30%. U pacientů s mírným až středně těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu mezi ml/min) nebyly pozorovány změny ve farmakokinetice ropinirolu. Nejsou dostupná data u pacientů s těžkým poškozením funkce ledvin. Pediatrická populace Omezené farmakokinetické údaje získané od mladistvých (12-17 let, n=9) ukazují, že systémová expozice po podání jednotlivých dávek 0,125 mg a 0,25 mg byla podobná systémové expozici pozorované u dospělých (viz rovněž bod 4.2, odstavec "Děti a mladiství") 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Toxikologie 10

11 Toxikologický profil je určen hlavně farmakologickou aktivitou ropinirolu (změny chování, hypoprolaktinémie, pokles krevního tlaku a srdeční frekvence, ptóza a salivace). Pouze u potkaních albínů byla v dlouhodobé studii s podáváním vysokých dávek (50 mg/kg) pozorována degenerace sítnice, pravděpodobně související se zvýšenou expozicí světlu. Genotoxicita Genotoxicita nebyla v obvyklém souboru in vitro a in vivo testů pozorována. Karcinogenita Ve dvouletých studiích provedených na myších a potkanech v dávkách až 50 mg/kg/den nebyl u myší prokázán karcinogenní účinek ropinirolu. U potkanů byly jedinými lézemi souvisejícími s ropinirolem hyperplazie Leydigových buněk a testikulární adenom, které byly způsobeny hypoprolaktinemickým účinkem ropinirolu. Tyto léze se považují za druhově specifický jev a s ohledem na klinické používání ropinirolu nepředstavují nebezpečí. Reprodukční toxicita Podávání ropinirolu březím samicím potkana v dávkách toxických pro samici, vedlo ke snížení hmotnosti plodu po dávce 60 mg/kg/den (což přibližně odpovídá 15-ti násobku AUC při podání maximální humánní dávky), ke zvýšení četnosti úmrtí plodu po dávce 90 mg/kg/den (což přibližně odpovídá 25-ti násobku AUC při podání maximální humánní dávky) a k malformacím prstů po dávce 150 mg/kg/den (což přibližně odpovídá 40-ti násobku AUC při podání maximální humánní dávky). Po dávce 120 mg/kg/den (což přibližně odpovídá 30-ti násobku AUC při podání maximální humánní dávky) nebyl pozorován u potkanů žádný teratogenní účinek a u králíků se nezjistila žádná známka ovlivnění vývoje. Bezpečnostní farmakologie In vitro studie ukázala, že ropinirol inhibuje herg mediované proudy. IC50 dávka je nejméně 30-krát vyšší než nejvyšší očekávaná plazmatická koncentrace u pacientů, kteří byli léčeni nejvyšší doporučenou dávkou (4 mg/den), viz bod FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: laktósa monohydrát laktósy mikrokrystalická celulóza (E460) kyselina citrónová (E330) sodná sůl kroskarmelózy (E468) magnesium-stearát (E572) Potah tablety: 0,25 mg hypromelósa (E464), oxid titaničitý (E 171), makrogol 400, mastek (E553b) 0,50 mg hypromelósa (E464), oxid titaničitý (E 171), makrogol 400, mastek (E553b), žlutý oxid železitý (E172), hlinitý lak indigokarmínu (E132), červený oxid železitý (E172) 11

12 1,0 mg hypromelósa (E464), oxid titaničitý (E 171), makrogol 400, mastek (E553b), žlutý oxid železitý (E172), hlinitý lak indigokarmínu (E132), černý oxid železitý (E172) 2,0 mg hypromelósa (E464), oxid titaničitý (E 171), makrogol 400, mastek (E553b), červený oxid železitý (E172) 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 0.25mg: 21 měsíců 0.5mg, 1.0mg and 2.0 mg: 2 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. Blistry Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Lahvičky Uchovávejte lahvičky dobře uzavřené, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistry: Al/Al; bílé, matné Triplex (PVC/PE/Aclar)/Al blistry Lahvičky: bílé matné HDPE lahvičky s PP dětským bezpečnostním uzávěrem. Velikost balení: 0,25 mg potahované tablety: Blistr: 2, 12, 21, 30, 84, 126, 210 potahovaných tablet Lahvička: 84 a potahovaných tablet 0,5 mg potahované tablety: Blistr: 21, 28, 30 a 84 potahovaných tablet Lahvička: 84 a potahovaných tablet 1,0 mg potahované tablety: Blistr: 21, 28, 30 a 84 potahovaných tablet Lahvička: 84 a potahovaných tablet 2,0 mg potahované tablety: Blistr: 21, 28, 30 a 84 potahovaných tablet Lahvička: 84 a potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 12

13 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b Praha 4 Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 27/036/10-C 27/037/10-C 27/038/10-C 27/039/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU