STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn. SUKLS109799/2014 Vyřizuje/linka Datum: Č. j. sukl92240/2015 Mgr. Tatiana Kožuchová Vyvěšeno dne: R O Z H O D N U T Í Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g, 39h a 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 67, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Ústav ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky anagrelid (L01XX35), tj.: kód SUKL název léčivého přípravku doplněk názvu THROMBOREDUCTIN 0,5 MG POR CPS DUR 100X0.5MG 1. Stanovuje na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. f) a v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. a) v návaznosti na ustanovení 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky anagrelid základní úhradu ve výši 321,6319 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen ODTD ). Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu ustanovení 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem ke všem dalším výrokům uvedeným v tomto rozhodnutí, tj. k výroku č. 2, který je ve vztahu k tomuto výroku výrokem navazujícím. 2. na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek kód SUKL název léčivého přípravku doplněk názvu THROMBOREDUCTIN 0,5 MG POR CPS DUR 100X0.5MG do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) F-CAU N/ Strana 1 (celkem 19)

2 a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění mění dosavadní výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku tak, že nově činí 8 040,80 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 33 odst. 2 a 3 s 34 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ), mění dosavadní podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku tak, že je nově stanovuje takto: E/HEM,ONK P: Anagrelid je hrazen v léčbě esenciální trombocytemie a jiných myeloproliferativních chorob doprovázených trombocytémií (primární myelofibróza, polycythaemia vera, myelodysplastický syndrom) u pacientů: a) mladších 65 let věku s vysokým rizikem trombotických komplikací. Musí být přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: trombóza v anamnéze, přítomnost mutace JAK2 genu, přítomnost vrozeného či získaného trombofilního stavu, počet trombocytů > 1000 x 10 9 /l, přítomnost klinických symptomů vyplývajících z onemocnění a trombocytémie. Terapeutickým cílem je udržet hodnoty počtu trombocytů < 600 x 10 9 /l u nemocných, u kterých během léčby rizikové faktory pominuly, nebo < 400 x 10 9 /l tam, kde rizikové faktory přetrvávají, b) starších 65 let věku, u nichž selhala nebo je kontraindikována léčba hydroxyureou. Při intoleranci anagrelidu, při nespolupráci nemocného, při přechodu základního myeloproliferativního onemocnění do stadia bez trombocytémie nebo při nedosažení uvedených cílů terapie po 6 měsících jeho podávání v maximální dávce uvedené v platném souhrnu údajů o přípravku se doporučuje léčbu ukončit. Toto platí i pro léčivý přípravek kód SUKL název léčivého přípravku doplněk názvu THROMBOREDUCTIN 0,5 MG POR CPS DUR 100X0.5MG Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS109799/2014, s těmito účastníky řízení: AOP Orphan Pharmaceuticals AG, FN Wilhelminenstrasse 91/IIf, A-1160 Wien, Rakouská republika Zastoupena: Chicevičová Veronika, MUDr. Franty Kocourka 4a/2377, Praha 5 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika F-CAU N/ Strana 2 (celkem 19)

3 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zastoupena Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. F-CAU N/ Strana 3 (celkem 19)

4 Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odůvodnění: Dne Ústav z moci úřední v rámci revize systému úhrad ve smyslu ustanovení 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění zahájil správní řízení sp. zn. SUKLS109799/2014 o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky anagrelid. Správní řízení bylo zahájeno v souladu s ustanovením 39g odst. 7 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle ustanovení 144 odst. 2 správního řádu uplynutím lhůty v délce 15 dnů stanovené ve veřejné vyhlášce č. j. sukl109847/2014 vyvěšené na úřední desce Ústavu dne Správní řízení bylo zahájeno ve věci změny výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění těchto léčivých přípravků: kód SUKL název léčivého přípravku doplněk názvu THROMBOREDUCTION 0,5 MG POR CPS DUR 100X0.5MG Zároveň Ústav v souladu s ustanovením 144 odst. 6 správního řádu doručil všem účastníkům řízení oznámení o zahájení tohoto správního řízení. Správní řízení bylo vedeno podle ustanovení 140 správního řádu jako společné pro celou skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do výše uvedené skupiny léčivých přípravků. Podmínky pro vedení společného řízení byly v tomto případě dány, jednotlivá řízení spolu věcně souvisejí, neboť ustanovení 39c odst. 1 věty čtvrté zákona o veřejném zdravotním pojištění stanoví, že referenční skupiny jsou skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Samo toto ustanovení deklaruje, že na léčivé přípravky zařazené do jedné skupiny [ať již tato skupina odpovídá referenční skupině stanovené vyhláškou č. 384/2007 Sb. (dále též referenční skupina ), či jde o skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků, která ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. uvedena není (dále též skupina v zásadě zaměnitelných přípravků )], má být nahlíženo pro potřeby stanovování výší a podmínek úhrad obdobně. Skupině přípravků je ve správním řízení stanovena základní úhrada, která je pro všechny léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny či skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků shodná a je základem pro stanovení úhrady konkrétního léčivého přípravku. Stanovení základní úhrady je tak základním stavebním kamenem správních řízení o stanovování a změnách výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do této jedné konkrétní skupiny léčivých přípravků. Společnému řízení dále nebránila povaha věci, ani účel řízení anebo ochrana práv nebo oprávněných zájmů účastníků. Ústav ve správním řízení po shromáždění veškerých podkladů, shrnul výsledky zjišťování do návrhu hodnotící zprávy. Dne Ústav obdržel plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven výše uvedenému zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven, Ing. Marcele Malinové, narozené dne , bytem Polní 331, Hostouň, k zastupování a konání úkonů v rámci správních řízení vedených Ústavem, platné od na dobu neurčitou. Vzhledem k této skutečnosti byly úkony ve správním F-CAU N/ Strana 4 (celkem 19)

5 řízení činěny i nadále vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. V návaznosti na to byly uvedené plné moci vloženy do spisu. Dne byly do spisu vloženy cenové reference a podklady pro stanovení základní úhrady pod č. j. sukl123636/2014. Účastníci řízení byli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15 dnů ode dne zahájení řízení. Dne Ústav z důvodu pozdějšího vložení cenových referencí do spisu, usnesením č. j. sukl123924/2014 prodloužil účastníkům řízení zákonnou lhůtu pro navrhování důkazů a činění jiných návrhů, a to do Ústav ve stanovené lhůtě neobdržel žádná podání účastníků řízení. Dne Ústav vložil do spisu finální hodnotící zprávu, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl77599/2015 ze dne Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této době Ústav neobdržel žádná podání účastníků řízení. Dne bylo Ústavu doručeno podání České hematologické společnosti ČLS JEP. Ve svém podání odborná společnost pouze vyjadřuje svůj souhlas s hodnocením Ústavu a uvádí, že plně podporuje Ústavem navrhované podmínky úhrady které jsou v souladu se současnou klinickou praxí a doporučenými terapeutickými postupy léčby. Dne bylo Ústavu doručeno podání České onkologické společnosti ČLS JEP. Odborná společnost ve svém podání konstatuje, že k navrhovaným podmínkám úhrady nemá připomínky. Ústav vzal souhlasná vyjádření odborných společností na vědomí. Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1. SPC posuzovaných léčivých přípravků, viz databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ. Česká republika. Dostupná z WWW: < 2. Penka M, Schwarz K, Pytlík R et al. Doporučený postup diagnostiky a terapie esenciální trombocytémie a trombocytémie provázející myeloproliferativní choroby, Vnitř lék 2005; 51: Dostupné z www: 3. Minimální doporučená léčebná strategie u nejčastějších hematologických malignit, Česká hematologická společnost ČLS JEP Dostupné z www: 4. kol. autorů, Diagnostika a léčba BCR/ABL-negativních myeloproliferativních onemocnění - principy a východiska doporučení CZEMP, Vnitř Lék 2011; 57 (2): kol. autorů, Shrnutí doporučení České pracovní skupiny pro Ph-negativní myeloproliferativní onemocnění (CZEMP) České hematologické společnosti ČLS JEP pro diagnózu a terapii CR/ABLnegativních myeloproliferací, Vnitř Lék 2012; 58 (2): Penka M, Schwarz J, Pavlík T et. al. Výsledky léčby u nemocných s esenciální trombocytémií a dalšími myeloproliferacemi provázenými trombocytémií zpráva z registru pacientů léčených Thromboreductinem. Vnitř lék 2009 ; 59 (11): I-XII F-CAU N/ Strana 5 (celkem 19)

6 7. Penka M. et al. Anagrelid v léčbě esenciální trombocytemie a dalších myeloproliferací s trombocytemií sledovaných v registru pacientů v ČR. Vnitř lék 2006 ; 52 (5): Sterkers Y. et al, Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes following essential thrombocytemia treated with hydroxyurea:high proportion of cases with 17p deletion, Blood, Vol. 91, No.2, January 1998, Najean Y. et al, Treatment of polycytemia vera:the use of hydroxyurea and pipobroman in 292 patients under the age of 65 years, Blood, Vol.90, No.9, November Kiladjian J.J. et al, Long-term incidence of hematological evolution in three french rospectives studies of hydroxyurea and pipobroman in polycythemia vera and essential thrombocythemia, Seminars in Thrombosis and hemostasis, Vol.32, No 4, Spivak J.L., Hasselbalch H. Expert reviews: Hydroxycarbamide:a user s guide for chronic myeloproliferative disorders, Expert Rev Anticancer Ther 11(3), (2011) 12. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology; Complete ATC index [online]. Dostupný z WWW: Rozhodnutí ze dne vydané pod sp. zn. SUKLS130367/ Stanovisko České hematologické společnosti ČLS JEP ze dne zaslané Ústavu v rámci předchozího revizního řízení sp. zn. SUKLS130367/ Cenové reference a podklady pro stanovení základní úhrady vložené do spisu dne pod č. j. sukl123636/ Odhad_úspor_anagrelid_sukls109799_2014.pdf Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Charakteristiku léčivé látky Léčivá látka anagrelid (ATC kód L01XX35) není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. a není terapeuticky zaměnitelná se žádnou referenční skupinou uvedenou v této vyhlášce. Anagrelid je imidazochinolinový derivát, který je možné využít k selektivnímu snížení zvýšeného počtu trombocytů způsobeného vystupňováním destičkové krvetvorby. Na rozdíl od všech ostatních tromboreduktivních látek působí selektivně na megakaryocytopoézu a neovlivňuje tedy počet leukocytů a erytrocytů. Jde o nemutagenní látku necytostatické povahy, neboť ovlivňuje až postmitotickou fázi vývoje megakaryocytů, nebrání v proliferaci kmenovým buňkám pro megakaryocytopoézu, ale působí zástavu jejich maturace. Snižuje jejich ploidii a velikost, nikoliv počet. V důsledku těchto změn potom nedochází k odštěpování trombocytů. Kromě účinku na snížení počtu trombocytů vykazuje anagrelid také zřetelný antiagregační účinek (ne však v dávkách používaných ke snížení trombocytemie) a účinek pozitivně inotropní. Proto je třeba opatrnosti u nemocných se závažným kardiovaskulárním onemocněním, zejména se srdeční slabostí, dle SPC je kontraindikován u kardiovaskulárního onemocnění 3. stupně s negativním poměrem prospěchu k riziku nebo 4. stupně. Dalšími kontraindikacemi jsou závažná insuficience ledvin a středně těžká až těžká jaterní insuficience, anagrelid by rovněž neměl být podáván v graviditě. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří palpitace a bolesti hlavy spojené s vazodilatačním a pozitivně inotropním účinkem anagrelidu. 1,4,5 Anagrelid je dle platného SPC k přípravku THROMBOREDUCTIN indikován k léčbě esenciální trombocytémie (ET) u pacientů s vysokým rizikem, u nichž selhala nebo je neúčinná jiná cytoreduktivní terapie, či tuto terapii pacient netoleruje. Anagrelid může být podán alternativně pacientům s vysokým rizikem i jako lék první volby. Rozhodnutí k léčbě je u každého pacienta individuální, závislé na počtu F-CAU N/ Strana 6 (celkem 19)

7 krevních destiček, na věku, na klinických příznacích a anamnéze, na rychlosti růstu počtu krevních destiček po určení diagnózy, na průvodních nemocech a rizikových faktorech vzniku tromboembolie a na druhu současné léčby. Pacienti s esenciální trombocytémií s vysokým rizikem jsou charakterizováni splněním nejméně jednoho z následujících parametrů: věk nad 60 let nebo počet trombocytů nad 1500 x 10 9 /l nebo trombocytémie v rozmezí x 10 9 /l s klinickými příznaky nebo asymptomatická trombocytémie s rychlým nárůstem počtu trombocytů (nad 300 x 10 9 /l během 3 měsíců) či u pacientů s anamnézou tromboembolických či hemoragických komplikací. 1 Esenciální trombocytémie patří společně s pravou polycytémií (polycythaemia vera, PV) a primární (idiopatickou) myelofibrózou (PMF) do skupiny Ph negativních (Ph-) myeloproliferativní onemocnění (MPO), která nenesou, na rozdíl od chronické myeloidní leukemie, fúzní gen BCR/ABL, produkt tzv. filadelfského chromozomu (Ph). Tato onemocnění se vyznačují nadměrnou tvorbou krevních buněk v kostní dřeni, předpokladem k jejich vzniku je porucha na úrovni kmenové krvetvorné buňky. Jsou charakteristická autonomní proliferací pluripotentní kmenové buňky a megakaryocytárních prekurzorů a schopností těchto buněk vyzrávat do terminálních stádií maturace. Dalším společným znakem je možnost mutace genu V617F tyrozinové kinázy JAK2. Mezi hlavní rizika patří možnost krvácení a nebezpečí až fatální trombózy. 2,3,4,5 Esenciální trombocytémie (ET) je charakterizována jako stabilní zvýšení počtu krevních destiček, pro nějž nelze uplatnit kritéria platná pro jiná myeloproliferativní onemocnění a které nemá reaktivní charakter. Trombocytémie mohou dále doprovázet i choroby jako primární myelofibróza, pravá polycytémie nebo chronická myeloidní leukémie. Základem pro stanovení diagnózy je histopatologická diagnóza z kostní dřeně, hodnoty krevního obrazu, měření celkového erytrocytárního a plazmatického volumu a stanovení mutace JAK2. Pro diagnózu ET je rozhodující histopatologický obraz dle kritérií WHO 2001/ECP 2002 (kritéria WHO z roku 2001 a Evropská klinická a patologická kritéria z roku 2002). Jedná se zejména o počet trombocytů vyšší než 400 x 10 9 /l, ve speciálních případech může být i nižší (např. Buddův-Chiariho syndrom), počet leukocytů bývá normální či lehce zvýšený. Hodnoty červeného krevního obrazu nepřekračují normu, pacienti JAK2 pozitivní mohou mít tendenci k vyšším hodnotám, ale stále v rámci normy. V periferní krvi se nevyskytují erytroblasty ani nezralé granulocyty, nebývá splenomegalie. 2,4 Další diagnostická kritéria jsou uvedena v dokumentu Diagnostika a léčba BCR/ABLnegativních MPO. 4 Při hodnocení léčivé látky anagrelid Ústav vycházel především z tuzemských guidelines, neboť ty nejlépe vystihují zdejší klinickou praxi. Ústav měl k dispozici jednak starší doporučení České pracovní skupiny pro Ph negativní (Ph-) myeloproliferativní onemocnění (CZEMP) z roku , dále potom aktualizovanou verzi z roku , jejíž shrnutí bylo následně publikováno také v roce Dle těchto doporučení a souvisejících odborných článků lze anagrelid využít nejen k léčbě esenciální trombocytémie, ale také u dalších myeloproliferativních onemocnění, jsou-li doprovázena trombocytémií (MPO-T). Jedná se např. o již výše zmiňovanou pravou polycytémii (polycythaemia vera, PV) či primární (idiopatickou) myelofibrózu (PMF), ale také o chronickou myeloidní leukémii (CML). 4,5,7 Starší a novější doporučení se až na níže zmiňované aspekty výrazně neliší, léčebný postup je uváděn nikoliv jmenovitě pro ET, ale souhrnně pro MPO-T. Léčbu se doporučuje podávat dle individuálního rizika daného pacienta, a to jak ve smyslu rizika trombózy a krvácení, tak i ve smyslu biologického vývoje onemocnění, především možného přechodu do sekundární akutní myeloidní leukemie (s-aml). Význam má též přítomnost klinických symptomů onemocnění. Mezi posuzované rizikové faktory trombózy patří věk, předchozí trombóza, přídatné trombofilní stavy a počet krevních destiček (eventuelně rychlost nárůstu jejich počtu), ohled může být brán také na počet leukocytů či kardiovaskulární riziko pacienta. Nově je v doporučeních z roku 2011 uváděn jako zřejmě nejvýznamnější protrombotický faktor mutace V617F genu JAK2. Další změnou oproti doporučením z roku 2005 je zvýšení hranice rizikovosti pacientů F-CAU N/ Strana 7 (celkem 19)

8 z 60 na 65 let, a to v souladu s rostoucím mediánem přežití české populace. Ze stejného důvodu byla posunuta i hranice pro použití potenciálně leukemogenní hydroxyurey v první linii léčby, rovněž z 60 na 65 let. Vyhýbání se leukemogenním či potenciálně leukemogenním látkám (v současné praxi zejména hydroxyurea, blíže viz níže) je jedním ze základních principů terapie, uvedeným již ve starších doporučeních z roku ,4,5 Aby byl pacient považován za rizikového, stačí přítomnost pouze jediného z rizikových faktorů, jako nízkorizikoví jsou hodnoceni pouze asymptomatičtí nemocní s počtem trombocytů < 1000 x 10 9 /l mladší 65 let bez tromboembolické příhody v anamnéze, přídatného trombofilního rizika a JAK2 mutace. Jedná se o naprostou menšinu nemocných. U všech ostatních pacientů je zásadně doporučeno zahájení terapie tromboreduktivy. U pacientů mladších 65 let je jako léčba první linie uváděno podání anagrelidu, popřípadě interferonu alfa, u pacientů starších 65 let potom podání hydroxyurey. Uvedené látky je možno podávat i v kombinaci. Po zahájení tromboreduktivní terapie je obvykle nutné pokračovat v ní kontinuálně, výjimku mohou tvořit jinak nízkorizikoví pacienti s odeznělým rizikem (přechodného charakteru). Terapeutickým cílem je dosažení a udržování počtu trombocytů < 400 x 10 9 /l u vysokorizikových, respektive počtu trombocytů < 600 x 10 9 /l u nízkorizikových pacientů. Vedle tromboreduktivní terapie může být u nemocných s MPO-T použita rovněž antiagregační terapie, preferenčně kyselinou acetylsalicylovou. Její nasazení či vysazení závisí zejména na počtu trombocytů, dalšími hledisky jsou také věk a arteriální trombóza v anamnéze. Není-li vhodné podání acetylsalicylové kyseliny, lze použít i jiné antiagregans, např. klopidogrel, ticlopidin nebo indobufen. U pacientů s počty trombocytů > 3000 x 10 9 /l nebo pacientů s počty trombocytů > 2000 x 10 9 /l a současnými symptomy a krvácením je indikována trombocytaferéza (přístrojové odstranění trombocytů). Vždy by měla být kombinována s cytoreduktivní léčbou, preferenčně hydroxyureou. V léčbě pacientů s MPO-T může být použita též antikoagulační léčba. Při zjištění nedávné trombózy je indikován heparin (nefrakcionovaný nebo nízkomolekulární). V případě venózního tromboembolismu následuje celoživotní antikoagulační léčba kumarinovým derivátem, nejčastěji warfarinem. V případě arteriální trombózy se přechází na antiagregační léčbu nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové. 4,5 Ústav posoudil terapeutickou zaměnitelnost anagrelidu s ohledem na výše uvedené léčebné postupy, které odrážejí reálnou klinickou praxi v ČR. Z nich vyplývá, že vedle anagrelidu se jako tromboreduktivní látky v léčbě esenciální trombocytémie a dalších MPO-T používají také hydroxyurea a interferon alfa. Hydroxyurea je nealkylační cytostatikum, inhibitor ribonukleotid-reduktázy a tudíž i DNA syntézy. Její podání v indikaci léčby ET a jiných MPO-T je off-label. V obvyklých dávkách mají anagrelid a hydroxyurea srovnatelné tromboreduktivní účinky. Při krátkodobé terapii je hydroxyurea ze všech tromboreduktivních látek nejlépe tolerována, vedlejší účinky jsou výjimečné. Četné experimentální práce však ukazují na indukci genetické nestability a genotoxicity a není tudíž překvapením, že z řady klinických studií vyplývají údaje o leukemogenicitě a kancerogenitě hydroxyurey, významně narůstající po 10 letech léčby. Hydroxyurea může rovněž indukovat kožní karcinomy a působit i další dermatologické problémy (kvalitu života zhoršující dermopatie, vředy na končetinách). Údaje o leukemogenicitě hydroxyurey nejsou stále podle řady autorů z hlediska evidence-based medicine dostatečné, většina studií spadá do kategorie B. V doporučeních publikovaných CZEMP 4 či ve stanovisku České hematologické společnosti ČLS JEP z dubna 2012, zaslaného Ústavu v rámci předchozího revizního řízení, sp.zn. SUKLS130367/ , je odkazováno např. na následující práce týkající se této problematiky: Do studie provedené Sterkersem a publikované roku 1998 bylo zahrnuto 357 pacientů, kteří byli v letech diagnostikováni s ET a následně sledováni do roku z těchto pacientů bylo léčeno jedním nebo více léčivy, a to radioaktivním fosforem, busulfanem, pipobromanem nebo hydroxyureou. Byl sledován výskyt MDS (myelodysplastického syndromu) a AML (akutní myeloidní leukémie), které byly F-CAU N/ Strana 8 (celkem 19)

9 klasifikovány pomocí French-American-British kritérií. Medián sledování byl 98 měsíců. U 4,5% (17) pacientů se vyvinula AML nebo MDS, z nich 14 pacientů užívalo hydroxyureu, ostatní jiné látky. Medián doby mezi diagnózou ET a AML/MDS byl 84 měsíců. Autoři studie doporučují použití hydroxyurey v léčbě ET v některých situacích přehodnotit. 8 Studie dle Najeana z roku 1997 hodnotí použití hydroxyurey a pipobromanu v indikaci polycytemia vera u 292 pacientů, v době diagnózy mladších 65 let, a vliv těchto látek na riziko rozvoje leukemie. Pacienti byli sledováni v letech AML nebo MDS se vyvinuly u 13 pacientů, riziko leukémie činilo asi 10 % ve 13. roce léčby bez rozdílu v obou skupinách. U 26 pacientů ze skupiny léčené hydroxyureou došlo k rozvoji myelofibrózy (40% riziko v 16. roce), ve skupině léčené pipobromanem se jednalo pouze o 3 pacienty. 9 Kiladjian ve své práci z roku 2006 uvádí výsledky tří dlouhodobě probíhajících prospektivních studií prováděných ve Francii, dvě se týkají polycytemia vera a jedna ET. Ve studii týkající se ET bylo sledováno 108 pacientů užívajících hydroxyureu jako první terapii. Průměrná doba sledování byla 11,4 roku. U 10 pacientů se po průměrné době léčby 8 let vyvinula akutní leukemie. 10 V review Hydroxycarbamide a user s guide for chronic MPD z roku 2011 je rozebrán mechanismus mutagenního působení hydroxyurey. Review uzavírá, že i přes skutečnost, že hydroxyurea je ideálním chemoterapeutikem (ve vodě rozpustná, plně absorbovatelná z GIT, prostupující také do cerebrospinální tekutiny, je rychle metabolizována) a je široce používána k terapii pacientů s MPO, je také na základě svého mechanismu účinku genotoxická a neměla by být používána, pokud nebyla dříve vyzkoušena bezpečnější léčba. Dlouhotrvající podávání hydroxyurey u MPO je spojeno s pozdním nástupem akutní leukémie, hydroxyurea potencuje vliv UV záření a způsobuje solární hypersenzitivitu a rakovinu kůže. Hydroxyurea je klinicky prospěšná pro dočasnou úpravu krevního obrazu, ale žádná studie doposud nedemonstrovala vliv na přežití, omezení žilní trombózy nebo signifikantní snížení alelické zátěže genu JAK2 mutací V617F i přes hematologickou remisi, zatímco existují dostatečné důkazy o jejím mutagenním potenciálu. 11 V doporučeních CZEMP publikovaných v roce jsou uvedeny odkazy na řadu dalších studií. Je zde rovněž uvedeno, že v současnosti dostupné údaje o leukemogenicitě/kancerogenitě hydroxyurey při dlouhodobém podávání jsou pro CZEMP dostatečným důvodem, aby v indikaci léčba ET a jiných MPO-T u pacientů mladších 65 let dlouhodobé podání hydroxyurey nedoporučovala. V klinické praxi je proto hydroxyurea používána jako tromboreduktivní léčivo 1. volby pouze u pacientů starších 65 let, naproti tomu u pacientů mladších je z výše uvedených důvodů upřednostňován anagrelid nebo interferon alfa, a to i přesto, že platné SPC přípravku THROMBOREDUCTIN klade na první místo použití anagrelidu ve 2. linii léčby a možnost použití v 1. linii uvádí pouze jako alternativu. 1,4 Rutinní předřazování anagrelidu před hydroxyureu u nemocných mladších 65 let vyplývá nejen z publikovaných doporučených postupů, ale také z vyjádření České hematologické společnosti ČLS JEP z dubna 2012, zaslaného Ústavu v rámci předchozího revizního řízení, sp. zn. SUKLS130367/ S ohledem na klinickou praxi posoudil Ústav přípravky s obsahem hydroxyurey a přípravky s obsahem anagrelidu jako terapeuticky nezaměnitelné, protože jsou v 1. linii léčby používány u odlišných skupin pacientů. Interferon alfa je vedle anagrelidu další neleukemogenní a nekancerogenní tromboreduktivní látkou pro léčbu ET a jiných MPO-T používanou v 1. linii léčby u pacientů do 65 let. Jedná se o cytokin s imunomodulačním a antiproliferativním účinkem na myeloidní kmenové buňky, může mít i mírně vyjádřené proapoptotické účinky a lehce zkracovat dobu přežití trombocytů. Tento antiproliferativní efekt je nespecifický z hlediska vývojové řady v rámci myelopoezy, proto je třeba počítat s jeho vedlejšími hematologickými účinky, tj. s anémií a leukopenií, současně však dochází také k redukci splenomegalie. Na léčbu interferonem alfa odpovídá kolem 85 % nemocných s MPO-T. Ze všech F-CAU N/ Strana 9 (celkem 19)

10 používaných tromboreduktiv snižuje interferon alfa zřejmě nejvýrazněji nálož mutované alely JAK2 a v některých případech je schopen navodit i léčbou neudržovanou kompletní remisi. Nevýhodou podávání interferonu je nutnost injekční aplikace, léčba je rovněž spojena s řadou nežádoucích účinků. Interferon může vyvolávat vysokou horečku, častěji však subfebrilii, a celkovou nevolnost charakteru chřipkových příznaků s bolestmi svalů. S dobou podávání tyto příznaky většinou mizí, avšak někteří pacienti nemohou pro perzistující horečky a schvácenost pokračovat v terapii. Dlouhodobé podávání může vést k psychickým problémům, anxiózním či depresivním stavům a k anorexii. V různých studiích se uvádí nutnost vysazení z důvodu intolerance v průměru kolem % (v jednotlivých pracích %). V ČR jsou nejčastěji používány přípravky s obsahem rekombinantního nepegylovaného interferonu (INTRONA, ROFERON-A), jejich použití v indikaci MPO-T je off-label 4,5 a indikace léčby esenciální trombocytémie není součástí jejich stanoveného indikačního omezení. Jak již bylo uvedeno výše, je interferon alfa, stejně jako anagrelid, používán v 1. linii léčby u pacientů mladších 65 let. Dle doporučených postupů je volba mezi těmito dvěma látkami ponechána na rozhodnutí ošetřujícího hematologa, na jiném místě je však uvedeno, že lze doporučit spíše použití IFN u pacientů s leukocytózou, tj. počtem WBC nad normu, a ANG u pacientů s normálními počty leukocytů nebo dále že anagrelid je lékem první volby pro MPO-T u osob do 65 let, pakliže není přítomna výrazná leukocytóza či polycytemie (v tomto případě bychom dali spíše přednost IFN). Dále je interferon preferován také u pacientů se splenomegalií a je lékem volby u těhotných pacientek, které potřebují tromboredukci. Lze tedy shrnout, že i když pro použití interferonu versus anagrelidu nejsou v současných doporučeních vytyčené tak jasné hranice jako pro použití hydroxyurey versus neleukemogenních látek, přece jen je v praxi interferon alfa ponecháván zejména pro léčbu specifických případů, kde je jeho použití výhodné (pacienti s leukocytózou, splenomegalií, gravidní ženy), zatímco anagrelid bývá spíše indikován u všech ostatních nemocných mladších 65 let. 4,5 Aplikaci tohoto přístupu v praxi nepřímo potvrzuje také stanovisko České hematologické společnosti ČLS JEP z dubna 2012, zaslaného Ústavu v rámci předchozího revizního řízení, sp. zn. SUKLS130367/2009, kde se uvádí, že anagrelid je v současnosti používán jako lék první linie Ph-negativních myeloproliferativních onemocnění s trombocytemií (MPO-T) u naprosté většiny pacientů mladších 60 let - v současnosti byla tato hranice posunuta na 65 let. 14 S ohledem na výše uvedené posoudil Ústav přípravky s obsahem interferonu alfa a přípravky s obsahem anagrelidu jako terapeuticky nezaměnitelné, protože použití interferonu v klinické praxi není v souladu se zněním platných SPC léčivých přípravků s obsahem interferonu alfa, ani s jejich indikačním omezením, navíc jsou určeny pro odlišné skupiny pacientů. Za referenční indikaci zvolil Ústav v souladu se zněním SPC přípravku THROMBOREDUCTIN léčbu esenciální trombocytémie. Nebyla nalezena terapie v zásadě zaměnitelná, s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím. Stanovení ODTD Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) léčivé látky anagrelid vychází z dávkování anagrelidu v referenční indikaci léčba esenciální trombocytémie v klinické praxi. V předchozím revizním správním řízení sp. zn. SUKLS130367/2009 byla ODTD stanovena na základě dávkování uvedeného v SPC přípravku THROMBOREDUCTIN, a to ve výši 2 mg/den s frekvencí dávkování 2x denně s přihlédnutím ke klinické praxi. F-CAU N/ Strana 10 (celkem 19)

11 Dle ustanovení 15 odst. 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. se ODTD v rámci revize úhrad změní, je-li ve správním řízení prokázáno, že obvyklé dávkování v běžné klinické praxi je odlišné od ODTD stanovené v předchozí revizi úhrad. Ústav posoudil dávkování v běžné klinické praxi a konstatuje, že se od poslední revize úhrad nezměnilo. Ústav ponechává výši ODTD stanovenou v předchozí revizi. Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) DDD dle WHO anagrelid L01XX35 2,0000 nestanovena Doporučené dávkování dle SPC individuální, v rozmezí 0,5 5 mg denně Definovaná denní dávka (DDD) dle WHO pro léčivou látku anagrelid nebyla stanovena. 12 Dle SPC přípravku THROMBOREDUCTIN je dávkování individuální, počáteční dávka anagrelidu v referenční indikaci by měla být 0,5 mg/den po dobu 1 týdne, v týdenních intervalech by se pak měla zvyšovat o 0,5 mg/den, dokud není dosaženo žádaného léčebného efektu. Obvykle je terapeutická odpověď zřejmá během 2 týdnů léčby v rozmezí dávek 1-3 mg/den. Dle klinických studií je průměrná doba k dosažení terapeutické odpovědi 3 týdny, průměrná dávka dosažená v tomto období je kolem 1,72 mg. V případě nedostatečné terapeutické odpovědi po 3 týdnech terapie se dávka může dále zvyšovat o 0,5 mg/den týdně, maximální doporučená denní dávka je 5 mg. Pokud ani při této dávce není dosaženo uspokojivého terapeutického efektu, doporučuje se převést pacienta na jinou cytoreduktivní terapii. Celková denní dávka by měla být podávána ve 2 nebo 3 dílčích dávkách. 1 Dávkování uvedené v doporučeních CZEMP v zásadě odpovídá údajům uvedeným v SPC. Terapie se zahajuje dávkou do 1 mg, maximálně do 2 mg denně. Dle odpovědi pacienta je dávka dále titrována až do dosažení terapeutického cíle, maximální dávka je 5 mg denně. 4 Dle údajů z registru pacientů léčených v ČR přípravkem THROMBOREDUCTIN činí průměrná dávka anagrelidu po 24 měsících podávání 2 mg/den. 6 Jelikož nebylo prokázáno, že obvyklé dávkování v běžné klinické praxi je odlišné od ODTD stanovené v předchozí revizi úhrad, výše ODTD se v souladu s ustanovením 15 odst. 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nemění a zůstává stanovena ve výši 2 mg/den podaných ve dvou dílčích dávkách. Zařazení léčivých látek do skupin podle přílohy 2 Léčivá látka anagrelid není zařazena do žádné skupiny uvedené v příloze č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, jelikož svou povahou (imidazochinolinový derivát, tromboreduktans) neodpovídá žádné skupině přílohy č. 2 tak, jak jsou definovány svými názvy. Maximální cenu Ústav v tomto řízení neposuzuje změnu maximální ceny. Stanovení podmínek úhrady a) Stávající podmínky úhrady Podmínky úhrady léčivých přípravků s obsahem anagrelidu byly v minulém revizním správním řízení sp. zn. SUKLS130367/2009 pravomocně stanoveny v tomto znění: E/HEM,ONK P: Anagrelid je hrazen v léčbě esenciální trombocytemie a jiných myeloproliferativních chorob doprovázených trombocytémií (primární myelofibróza, polycythaemia vera, myelodysplastický syndrom) po schválení indikace centrem specializované či rozšířené hematologické péče u pacientů: F-CAU N/ Strana 11 (celkem 19)

12 a) mladších 65 let věku s vysokým rizikem trombotických komplikací. Musí být přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: trombóza v anamnéze, přítomnost mutace JAK2 genu, přítomnost vrozeného či získaného trombofilního stavu, počet trombocytů > 1000 x 10 9 /l, přítomnost klinických symptomů vyplývajících z onemocnění a trombocytémie. Terapeutickým cílem je udržet hodnoty počtu trombocytů < 600 x 10 9 /l u nemocných, u kterých během léčby rizikové faktory pominuly, nebo < 400 x 10 9 /l tam, kde rizikové faktory přetrvávají, b) starších 65 let věku, u nichž selhala nebo je kontraindikována léčba hydroxyureou. Při intoleranci anagrelidu, při nespolupráci nemocného, při přechodu základního myeloproliferativního onemocnění do stadia bez trombocytémie nebo při nedosažení uvedených cílů terapie po 6 měsících jeho podávání v maximální dávce uvedené v platném souhrnu údajů o přípravku se doporučuje léčbu ukončit. b) Stanovené podmínky úhrady Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivých přípravků s obsahem léčivé látky anagrelid v souladu s ustanovením 39b odst. 10 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti posuzovaného léčivého přípravku vyžadují aplikaci ustanovení 39b odst. 10 písm. b) téhož zákona, proto jim Ústav stanovuje následující podmínky úhrady: E/HEM,ONK P: Anagrelid je hrazen v léčbě esenciální trombocytemie a jiných myeloproliferativních chorob doprovázených trombocytémií (primární myelofibróza, polycythaemia vera, myelodysplastický syndrom) u pacientů: a) mladších 65 let věku s vysokým rizikem trombotických komplikací. Musí být přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: trombóza v anamnéze, přítomnost mutace JAK2 genu, přítomnost vrozeného či získaného trombofilního stavu, počet trombocytů > 1000 x 10 9 /l, přítomnost klinických symptomů vyplývajících z onemocnění a trombocytémie. Terapeutickým cílem je udržet hodnoty počtu trombocytů < 600 x 10 9 /l u nemocných, u kterých během léčby rizikové faktory pominuly, nebo < 400 x 10 9 /l tam, kde rizikové faktory přetrvávají, b) starších 65 let věku, u nichž selhala nebo je kontraindikována léčba hydroxyureou. Při intoleranci anagrelidu, při nespolupráci nemocného, při přechodu základního myeloproliferativního onemocnění do stadia bez trombocytémie nebo při nedosažení uvedených cílů terapie po 6 měsících jeho podávání v maximální dávce uvedené v platném souhrnu údajů o přípravku se doporučuje léčbu ukončit. Odůvodnění: V současné době je předmětný léčivý přípravek předepisován specialisty z oboru HEM (hematologie a transfúzní lékařství, dětská onkologie a hematologie) a ONK (klinická onkologie, dětská onkologie a hematologie, radiační onkologie a onkogynekologie) a je hrazen bez možnosti přenositelnosti preskripce na jiného lékaře (E). Tento stav Ústav navrhuje zachovat, neboť vzhledem k závažnosti indikací je účelné, aby tuto terapii předepisoval příslušný specialista (ONK, HEM). Léčivý přípravek bude s ohledem na účinnost a bezpečnost v registrovaných indikacích i nadále předepisován uvedenými specialisty bez možnosti přenositelnosti preskripce na jiné lékařské odbornosti. Léčivý přípravek je dle stávajících podmínek úhrady hrazen pro použití po schválení indikace centrem specializované či rozšíření hematologické péče. Ústav má za to, že se nejedná o specializovaná pracoviště dle ustanovení 15 odst. 10 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Tvrzení Ústavu v této věci se opírá např. o skutečnost, že léčivé přípravky s obsahem anagrelidu (ATC kód L01XX35) nejsou uvedeny v Seznamu specializovaných pracovišť - center se zvláštní smlouvou na webových stránkách Všeobecné zdravotní pojišťovny (dostupné z Z tohoto důvodu Ústav navrhuje F-CAU N/ Strana 12 (celkem 19)

13 nestanovit předmětným léčivým přípravkům podmínku úhrady S podmiňující úhradu přípravku právě pro použití ve specializovaných pracovištích. Ústav dále navrhuje z indikačního omezení vypustit slovní spojení po schválení indikace centrem specializované či rozšířené hematologické péče neboť toto slovní spojení považuje nadbytečné a případně i zavádějící. Jelikož se tímto nezmění okruh pacientů, u kterých je stále nutné (jak je podloženo i zněním terapeutických doporučení 4,5 ) kvalifikovaným specialistou potvrdit diagnózu esenciální trombocytemie nebo jiných myeloproliferativních chorob doprovázených trombocytémií (viz zachované nepřenositelné preskripční omezení na hematologa a onkologa), je tato úprava pouze formální a nepovede k navýšení počtu léčených pacientů. Ústavem stanovené podmínky úhrady jsou v souladu s ustanovením 33 odst. 2 a 3 a 34 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. K výroku 1. Ústav stanovil pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky anagrelid základní úhradu ve výši 321,6319 Kč za ODTD na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. f) a dle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Léčivé přípravky s obsahem léčivé látky anagrelid jsou v zásadě terapeuticky zaměnitelné s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Základní úhrada léčivé látky byla stanovena v souladu s ustanovením 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že přípravky s obsahem předmětné léčivé látky nelze zařadit do žádné z referenčních skupin dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., stanovil Ústav základní úhradu léčivé látce v těchto přípravcích obsažené. Při stanovení základní úhrady léčivé látky postupoval Ústav v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Do cenového srovnání v rámci této léčivé látky byly zařazeny všechny přípravky s obsahem léčivé látky anagrelid dostupné v ČR ve smyslu ustanovení 39c odstavce 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tedy takové, jejichž podíl na celkovém objemu prodeje na trhu v ČR dosáhl v ukončeném kalendářním čtvrtletí předcházejícím rozhodnému období dle ustanovení 13 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. (2. čtvrtletí 2014) alespoň 3 % denních terapeutických dávek přípravků s obsahem stejné léčivé látky. Údaje o spotřebách přípravků získává Ústav z pravidelného hlášení distributorů podle ustanovení 77 odst. 1 písm. f) zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech. Posouzení dostupnosti se provádí přepočtem podle definovaných denních dávek (dále jen DDD ). Vzhledem k tomu, že je přepočet proveden v rámci jedné léčivé látky, je výsledek stejný, jako by byl při použití přepočtu přes obvyklé denní terapeutické dávky. Nejsou-li DDD stanoveny nebo jsou-li pro tutéž ATC skupinu stanoveny různé ODTD např. v závislosti na lékové formě, jsou pro posouzení dostupnosti použity ODTD. Do cenového srovnání byly dále zařazeny i přípravky s platnou dohodnutou nejvyšší cenou (dále jen DNC ) nebo s dohodou o úhradě bez ohledu na jejich tržní podíl a dále první až třetí podobný přípravek k léčivé látce rovněž bez ohledu na tržní podíl. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Obvyklé denní terapeutické dávky byly stanoveny způsobem popsaným v části stanovení ODTD. F-CAU N/ Strana 13 (celkem 19)

14 Ceny výrobce léčivých přípravků o síle v rámci intervalu (tj. polovina až dvojnásobek síly výchozí pro ODTD) byly vyděleny počtem ODTD v balení. V případě sil určených výhradně k titraci, u přípravků dávkovaných podle tělesných parametrů, u PZLÚ, přípravků s flat price a u parenterálních lékových forem, u kterých se k aplikaci nespotřebuje celý obsah léčivé látky v balení nebo je k aplikaci využito vyššího počtu balení přípravku, byly počtem ODTD v balení vyděleny všechny zjištěné ceny. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou připadající na obvyklou denní terapeutickou dávku (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) referenční přípravek. Referenčním přípravkem je THROMBOREDUCTIN 0,5 MG POR CPS DUR 100X0.5MG obchodovaný v Maďarsku. Léčivá látka ODTD LP Síla Velikost balení Cena výrobce* anagrelid 2 mg THROMBOREDUCTIN 0,5 mg 100 kapslí 8040, ,5 MG POR Kč CPS DUR 100X0.5MG Počet ODTD/balení 25, * cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou Základní úhrada za jednotku lékové formy anagrelid (ODTD 2 mg) Frekvence dávkování: 2-3x denně (dávka výchozí pro ODTD je 0,50 mg) Interval: od 0,25 mg do 1 mg 2,0 mg (ODTD) 321,6319 Kč (8040, Kč/25, ) 0,5 mg 80,4080 Kč (321,6319 Kč/2*0,5) Úhrada byla stanovena aritmeticky pro síly v intervalu podle 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Při stanovení úhrady na základě nejnižší ceny za ODTD zjištěné v EU nebude zajištěna plná úhrada alespoň jednoho přípravku náležejícího do předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků. Ústav posoudil možnost navýšení základní úhrady ve veřejném zájmu s ohledem především na zajištění kvality a dostupnosti poskytování přípravků a shledal, že zákonné podmínky pro navýšení úhrady s ohledem na veřejný zájem (ustanovení 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb.) nejsou splněny. Ústav porovnal nejnižší cenu v přepočtu na ODTD zjištěnou v kterékoli zemi EU oproti průměru druhé a třetí nejnižší ceny téhož léčivého přípravku (referenčního přípravku). Nejnižší cena výrobce zjištěná v Maďarsku je o 2,26 % nižší od průměru druhé a třetí nejnižší ceny výrobce téhož přípravku zjištěných v ostatních zemích EU. Podmínka pro navýšení úhrady uvedená v ustanovení 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nebyla splněna a Ústav nenavyšuje základní úhradu předmětné skupiny. Jelikož Ústav neobdržel souhlas všech zdravotních pojišťoven se zvýšením úhrady ve veřejném zájmu, Ústav základní úhradu podle ustanovení 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. neupravil. Léčivá látka anagrelid není zařazena do žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. F-CAU N/ Strana 14 (celkem 19)

15 Proto Ústav nepostupoval podle ustanovení 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Základní úhrada: 321,6319 Kč za ODTD Základní úhrada vychází z ceny výrobce přípravku THROMBOREDUCTIN 0,5 MG POR CPS DUR 100X0.5MG (cena výrobce 8040, Kč) obchodovaného v Maďarsku. V Maďarsku (HUF) byla nalezena cena výrobce. Výsledná cena výrobce (HUF) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (04/ /2014). Rozhodné období je vztaženo k datu zahájení správního řízení. Základní úhrada byla stanovena podle ustanovení 39c odstavce 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odstavce 2 písm. b) téhož zákona, protože nebyla nalezena jiná srovnatelně účinná a nákladově efektivní terapie. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odstavce 2 písm. c) téhož zákona, protože nebyla dohodnuta nejvyšší cena léčivého přípravku náležejícího do posuzované skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků ve veřejném zájmu. Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odstavce 2 písm. d) téhož zákona, protože nebyla uzavřena dohoda o úhradě. Informativní přepočet na maximální úhradu pro konečného spotřebitele publikovanou v Seznamu cen a úhrad léčiv: Kód Název léčivého přípravku Doplněk názvu Výše úhrady na hodnotu SÚKL publikovanou v Seznamu cen a úhrad THROMBOREDUCTIN 0,5 MG POR CPS DUR 100X0.5MG 9 989,37 Kč Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění Na základě výše úhrady předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků odhaduje Ústav dopad na prostředky veřejného zdravotního pojištění následovně: úspora výdajů z veřejného zdravotního pojištění o cca 6,8 mil. Kč ročně. Odhad byl zpracován na základě spotřeb přípravků za rok 2013 a porovnání s úhradou platnou k Vzhledem k tomu, že 2. revizi úhrad Ústav zahájil v roce 2014, je jako srovnávací úhrada před začátkem revize brána úhrada uvedená v Seznamu cen a úhrad k Tento postup Ústav uplatňuje konzistentně na všechna správní řízení a tím je zajištěna vzájemná porovnatelnost výstupů Ústavu. F-CAU N/ Strana 15 (celkem 19)

16 Ústav při posouzení dopadu změny úhrady na prostředky veřejného zdravotního pojištění zohledňuje situaci, kdy je cena pro konečného spotřebitele (MFC) nižší než úhrada. Pro situaci, kdy je přípravek reálně obchodován za cenu nižší než je jeho úhrada, počítá Ústav s tím, že pojišťovna takový přípravek reálně uhradí pouze do výše jeho reálné ceny pro konečného spotřebitele. Úprava úhrady oproti základní úhradě včetně stanovení další zvýšené úhrady Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb. nebyla provedena. Na základě hodnocení posuzovaných přípravků nebyla nalezena specifická indikace ani určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. K výroku 2. Ústav na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek kód SUKL název léčivého přípravku doplněk názvu THROMBOREDUCTIN 0,5 MG POR CPS DUR 100X0.5MG do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav mění dosavadní výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že nově činí 8 040,80 Kč. Jak je uvedeno ve výroku č. 1 tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených v odůvodnění tohoto výroku, byla změněna výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústav mění dosavadní podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 33 odst. 2 a 3 s 34 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tak, že je nově stanovuje takto: E/HEM,ONK P: Anagrelid je hrazen v léčbě esenciální trombocytemie a jiných myeloproliferativních chorob doprovázených trombocytémií (primární myelofibróza, polycythaemia vera, myelodysplastický syndrom) u pacientů: a) mladších 65 let věku s vysokým rizikem trombotických komplikací. Musí být přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: trombóza v anamnéze, přítomnost mutace JAK2 genu, přítomnost vrozeného či získaného trombofilního stavu, počet trombocytů > 1000 x 10 9 /l, přítomnost klinických symptomů vyplývajících z onemocnění a trombocytémie. Terapeutickým cílem je udržet hodnoty počtu trombocytů < 600 x 10 9 /l u nemocných, u kterých během léčby rizikové faktory pominuly, nebo < 400 x 10 9 /l tam, kde rizikové faktory přetrvávají, b) starších 65 let věku, u nichž selhala nebo je kontraindikována léčba hydroxyureou. F-CAU N/ Strana 16 (celkem 19)