LABAG NOVINKY A ZAJÍMAVOSTI Z LABORATOŘE AGEL a.s. č

Transkript

1 NOVINKY A ZAJÍMAVOSTI Z LABORATOŘE AGEL a.s. č ATLAS LABORATORNÍCH VYŠETŘENÍ str. 2 BIOCHEMICKÉ MARKERY KOSTNÍHO METABOLIZMU str. 4-6 GENETICKÝ POHLED NA KOST str. 6-9

2 Vážená paní doktorko, vážený pane doktore, milé kolegyně a milí kolegové! Právě držíte v ruce druhé číslo laboratorních novin Laboratoře AGEL a.s. V tomto čísle jsme se zaměřili na kost a související onemocnění. Uvádíme zde biochemické markery kostního metabolizmu, které Vám mohou napomáhat při diagnostice, sledování průběhu onemocnění a jeho léčbě. Genetický pohled na kost popisuje možnosti odhalení etiologie onemocnění na úrovni dědičného materiálu. Molekulárně genetické vyšetření má obrovský význam při diferenciálně diagnostickém uvažování a ve spolupráci s klinickým genetikem lze rozhodnout i o riziku pro potomky v rodině postiženého. Věříme, že multidisciplinární přístup k pacientovi zkrátí dobu stanovení diagnózy a zefektivní terapii. Rádi bychom Vás upozornili na Výzvu genetiků lékařům o prohloubení spolupráce a na naše pravidelné semináře, jejichž seznam naleznete uvnitř novin. Doporučujeme naši konferenci Laboratoře AGEL a.s. v roce 2015, která se koná , kde kromě přednášek a kazuistik získáte i čerstvé informace o nově zavedených vyšetřeních. Přejeme Vám hezký zbytek léta, Arpád Bóday a spol. ATLAS LABORATORNÍCH VYŠETŘENÍ Vážení zákazníci, kolegové, v rámci současné revize Laboratorních příruček jsme pro Vás připravili tzv. ATLAS LABORATORNÍCH VYŠETŘENÍ, ve kterém naleznete podrobné informace o službách, které v naší multioborové laboratoři nabízíme. Doufáme, že Vám náš ATLAS pomůže rychle najít požadovanou informaci. Za kolektiv Laboratoře AGEL a.s. Ing. Dagmar Mrocková manažer kvality V ATLASU NALEZNETE informace obecné: představení společnosti Laboratoře AGEL a.s., seznámení s jednotlivými laboratořemi a jejich vedoucími, upřesnění provozní doby a kontakty informace odborné: k žádankám (požadavkovým listům), k odběrovým soustavám a způsobu odběru materiálu, transportu biologického materiálu, vydávání a distribuci výsledkových zpráv aktualizované seznamy laboratorních vyšetření, abecedně řazená vyšetření a podrobné informace ke konkrétnímu vyšetření typ vyšetřovaného materiálu, způsob odběru vzorku, vyšetřovací metody, jednotky, dobu odezvy aj. Nabídka laboratorních vyšetření je rozdělena dle jednotlivých odborností. Na konci textu naleznete abecedně řazený Rejstřík pro snadnější vyhledání konkrétní informace. ATLAS naleznete na webových stránkách Laboratoří AGEL a.s. laboratore.agel.cz. 2

3 ZÁKLADNÍ VYŠETŘENÍ KOSTERNÍHO METABOLIZMU stanovení celkového vápníku a vápenatých iontů v séru/plazmě/moči stanovení anorganických fosfátů v séru/moči VYŠETŘENÍ OSTEOTROPNÍCH HORMONŮ LABAG BIOCHEMICKÉ VYŠETŘENÍ TÝKAJÍCÍ SE METABOLIZMU KOSTÍ Laboratoř klinické biochemie, Laboratoře AGEL a.s. Revoluční 2214/ Nový Jičín Tel.: stanovení parathyrinu (parathormon, PTH) v séru/plazmě stanovení celkového vitamínu D a jeho metabolitů v séru stanovení kalcitoninu v séru VYŠETŘENÍ BIOCHEMICKÝCH MARKERŮ ODBOURÁVÁNÍ KOSTÍ A KOSTNÍ NOVOTVORBY stanovení osteokalcinu v séru (srážlivá krev) stanovení kostních izoenzymů alkalické fosfatázy v séru stanovení propeptidu prokolagenu typu 1 (P1NP) v séru stanovení telopeptidu kolagenu typu 1 (ICTP) v séru Informace k vyšetřením naleznete v textu biochemické markery kostního metabolizmu MOLEKULÁRNĚ GENETICKÉ VYŠETŘENÍ KOSTNÍCH ABNORMALIT Laboratoř lékařské genetiky - Úsek molekulární biologie, Laboratoře AGEL a.s. Revoluční 2214/ Nový Jičín Tel.: Seznam kostních dysplázií, jejichž molekulárně genetické vyšetření provádíme, naleznete v textu GENETICKÝ POHLED NA KOST (viz. Tabulka 1.). OSTEOPORÓZA Osteoporóza je chronické onemocnění skeletu charakteristické úbytkem kostní tkáně. Testování vybraných polymorfizmů kandidátních genů má za cíl předcházet a včas zachytit riziko vzniku osteoporózy. Vyšetřované geny: VDR, ESR1, OPG, SOST a LRP5 KONFERENCE A SEMINÁŘE Září / 15:00 - Laboratoře AGEL a.s. v roce Beskydské divadlo Nový Jičín Říjen / 14:30 - Autoimunní onemocnění Etiologie, klinická a laboratorní diagnostika MUDr. Lasota Zenon, Mgr. Krišáková Vladimíra, kol. Laboratoře Imunologie a serologie, kol. Laboratoře lékařské genetiky Listopad / 8:00 Ischemické choroby Etiologie, klinická a laboratorní diagnostika, sledování léčby, prognostika MUDr. Brejcha Martin Ph.D., Mgr. Kneiflová Michaela, Mgr. Vaníčková Pavla, Ing. Bóday Arpád, kol. Biochemické laboratoře Prosinec / 14:30 Hospodská a nehospodská filozofie o genetice Historie oboru, co je jisté a co ne, geny a prostředí, Mgr. Váhala Dalibor a kol. Laboratoře lékařské genetiky 3 3

4 BIOCHEMICKÉ MARKERY KOSTNÍHO METABOLIZMU Kost je metabolicky aktivní tkáň, která neustále podléhá procesu remodelace, kdy osteoklasty odbourávají původní matrix a osteoblasty tvoří kostní matrix novou. Za normálních podmínek jsou tyto protichůdné procesy vyrovnané. Jejich rovnováha je zajištěna souhrou systémových hormonů a lokálních mediátorů. Na druhé straně se většina kostních metabolických poruch vyznačuje tím, že procesy kostní formace a resorpce nejsou vyvážené nebo dochází k nesprávné inkorporaci a maturaci jednotlivých anorganických či organických složek kostní hmoty. Výsledkem je narušená architektura kostní hmoty a její funkce. Tyto poruchy lze diagnostikovat pomocí celé řady zobrazovacích technik, efektivnější je použití biochemických vyšetření: základní vyšetření při poruchách kostního metabolizmu, vyšetření osteotropních hormonů, biochemických markerů kostní novotvorby a biochemických markerů odbourávání kostí. 1. ZÁKLADNÍ VYŠETŘENÍ PŘI PORUCHÁCH KOSTNÍHO METABOLIZMU 1.1. Celkový a ionizovaný vápník v séru (plazmě) Vyšetření vápníku v séru patří mezi základní vyšetření při onemocnění kostí, i když samotný vápník nemá přímý vztah ke stupni kostní remodelace. Hladina celkového kalcia nemusí být ještě změněna a hladina biologicky aktivní formy ionizovaného Ca2+ je již abnormální. Vyšší hodnoty vápníku nalezneme u Pagetovy choroby a metastáz do kostí. U senilní osteoporózy je hodnota vápníku snížená Vápník v moči Vylučování vápníku močí nemá přímý vztah ke stupni kostní remodelace. Glomerulární filtrace se zvyšuje při hyperkalcemii a naopak se snižuje při hypokalcemii a zhoršené funkci ledvin Vyšetření anorganických fosfátů v séru a moči Anorganické fosfáty v séru nemají přímý vztah ke stupni kostní remodelace. Vyšetření fosfátů v séru slouží především ke zjištění poruch příjmu fosforu potravou, ke zjištění nadbytečné nebo nedostatečné sekrece parathyrinu (parathormonu) a ke zjištění retence fosfátů při poruchách funkce ledvin. Vylučování fosforu močí vypovídá především o příjmu fosforu potravou a proto je vyšetření bez větší klinické výpovědi. 2. VYŠETŘENÍ OSTEOTROPNÍCH HORMONŮ 2.1. Parathyrin Parathyrin (parathormon, PTH) produkovaný příštítnými tělísky pomáhá organizmu udržovat stabilní hladinu kalcia v krvi. Je součástí zpětnovazebného mechanizmu zahrnujícího kalcium, PTH, vitamín D a v určité míře fosfáty a magnezium. PTH reguluje plazmatickou hladinu kalcia a fosfátů tím, že stimuluje kostní resorpci a následným uvolněním Ca a P z kostí aktivuje renální 25(OH)D-1α-hydroxylázu. Tím se zvyšuje produkce 1,25(OH)2D3 (aktivní forma vitamínu D), který zvyšuje střevní absorpci kalcia a fosfátů, zvyšuje exkreci fosfátů močí a zvyšuje renální resorpci kalcia Vitamín D a jeho metabolity Vitamín D pochází ze dvou zdrojů: exogenního (potrava) a endogenního (biosyntéza řízená expozicí ultrafialovému záření). Vitamín D nevykazuje vlastní aktivitu. Do krevního oběhu vstupuje alimentární nebo fotochemickou cestou. Biologickou účinnost získá po řadě komplexních metabolických kroků. V současné době je známo, že metabolická aktivace vitamínu D je složitě řízeným procesem, který podléhá výrazným výkyvům v důsledku proměnlivosti faktorů, jako je příjem vápníku a fosforu ve stravě, míra nedostatku vitamínu D, genetické poruchy, koncentrace parathormonu, expozice ultrafialovému záření a renální funkce. Biosyntéza dihydroxylových forem vitamínu D3 začíná účinkem slunečního ultrafialového světla na 7-dehydrocholesterol, ze kterého v kůži vitamín D3 vzniká. 4

5 Po vstupu do krevního oběhu je vitamín D3 rychle vychytáván játry, kde je metabolizován na 25(OH)D3, játra rovněž hydroxylují vitamín D2 z potravy na 25(OH)D2. Po hydroxylaci v játrech je 25(OH)D3 spolu s proteinem, který váže vitamín D, transportován do ledvin, kde je dále hydroxylován. Po adici hydroxylu na pozici 1 vzniká 1,25(OH)2D3. Jeho tvorba je přesně řízena koncentracemi vápníku, fosforu a parathormonu v séru. Koncentrace 25(OH)D3 nás informuje o příjmu vitamínu D potravou a jeho syntéze z provitamínů v kůži působením UV. 1,25(OH)2D3 kalcitriol je biologicky nejaktivnější metabolit vitamínu D, jeho vyšetření se doporučuje jen vzácně, např. při diferenciální diagnostice hyperkalcemického syndromu (při sarkoidóze, tuberkulóze nebo jiných granulomatózních onemocněních) Kalcitonin Kalcitonin je do oběhu produkován parafolikulárními C buňkami štítné žlázy. Vzniká z prokalcitoninu. Jeho biologický poločas je nižší než 10 minut. Receptory pro kalcitonin jsou v kostech a ledvinách. Jeho hlavním účinkem je snižování Ca v krvi. Kalcitonin je první linií ochrany organizmu před hyperkalcemií. V ledvinách zvyšuje sekreci Ca, fosfátů, v menší míře Na+ a Cl- v proximálním tubulu a stimuluje 1α-hydroxylázu. V kostech inhibuje osteoklastickou resorpci a podporuje mineralizaci kostní tkáně. Stanovení kalcitoninu v séru nemá v diagnostice ani diferenciální diagnostice kostních onemocnění uplatnění. Klinicky významnou výpovědní hodnotu má při diagnostice a monitorování medulárních karcinomů štítné žlázy. 3. BIOCHEMICKÉ MARKERY KOSTNÍ NOVOTVORBY 3.1. Osteokalcin Osteokalcin je v kosti syntetizován převážně osteoblasty a ze 70 % přechází do krve. Exprese osteokalcinu je závislá na přítomnosti 1,25(OH)2D3. Osteokalcin je markerem funkce osteoblastů a specifickým markerem kostní novotvorby. Má význam zvláště tam, kde není možné použít jako marker kostní novotvorby alkalickou fosfatázu (hepatobiliární poruchy). Jeho výpovědní hodnota není spolehlivá při poruše funkce ledvin a u Pagetovy kostní choroby Kostní izoenzym alkalické fosfatázy Alkalická fosfatáza (ALP) je tvořena čtyřmi izoenzymy: placentárním, karcinoplacentárním, střevním a skupinou jaterních, renálních a kostních izoenzymů. Tyto enzymy se liší ve své struktuře a jsou kódovány různými geny. Jaterní izoforma stoupá u hepatobiliárních onemocnění, střevní izoforma u zánětlivých stavů střev, jaterní při cirhóze a intrahepatální cholestáze. Placentární izoforma se objevuje v graviditě od 1. trimestru. Kostní izoforma je markerem novotvorby kosti a je proto zvýšena u poruch kostního metabolizmu se zvýšeným kostním obratem. Její vyšetření se indikuje ke zhodnocení stupně kostní novotvorby, kostní ALP je markerem první volby při zvýšené novotvorbě kosti (růst kostí u dětí a dospívajících, Pagetova choroba, primární hyperparathyreóza a metabolické postižení skeletu osteoplastickými nádory). Kostní izoenzym je degradován v játrech a má krátký poločas. Z toho důvodu (není vylučován ledvinami) spolehlivě vypovídá o stupni kostní novotvorby i při nevratném selhání ledvin Propeptidy prokolagenu typu 1 P1NP a PICP Kolagen je hlavní organickou složkou kostní matrix. Kolagen typu I tvoří přes 90 % všech bílkovin kostí, je obsažen i v jiných tkáních jako je kůže, rohovka, chrupavka, cévní stěny a šlachy. V osteoblastech vzniká prokolagen, jehož složkou jsou krátké peptidy a vlastní vlákno kolagenu. Po sekreci do extracelulárního prostoru se enzymaticky odštěpí oba trimerní lobulární propeptidy a uvolní se do oběhu. Kost je jejich hlavním zdrojem. Odštěpení C-terminálního konce prokolagenu typu I za vzniku C-terminálního propeptidu (PICP) je předpokladem správné tvorby fibril, odráží rychlost syntézy kolagenu typu I, hladina v séru je stabilní. Je to produkt proliferujících osteoblastů a fibroblastů, není však specifický pro kost. Jeho koncentrace není ovlivněna funkcí ledvin, dobře koreluje se stupněm novotvorby kosti a s aktivitou ALP, klinická výpověď je však oproti P1NP omezená. N-terminální propeptid P1NP má větší dynamiku při sledování poruch kostního metabolizmu i při léčbě, odráží novotvorbu kostní tkáně a osteoresorpce jeho hladinu neovlivňuje. Je vhodný pro hodnocení funkce osteoblast u nemocných s poruchami ledvin. Zvýšené hodnoty jsou zvláště u osteoporózy, karcinomu prostaty a revmatoidní arthritidy Telopeptid kolagenu typu 1 ICTP Během zrání kolagenu jsou vlákna navzájem propojována příčnými spojkami, zejména v N a C-terminálních úsecích. Pokud je kostní matrix degradovaná, kolagenní molekula je štěpena specifickými enzymy tak, že jsou z obou konců odštěpeny krátké peptidy (telopeptidy), které přecházejí do krevního oběhu a jsou vylučovány ledvinami. Koncentrace telopeptidů v krvi a v moči nezávisí na obsahu kolagenu v potravě. C-terminální telopeptid (β-crosslaps) je specifický pro kolagen typu I, jeho hlavním zdrojem je kost. 5

6 BIOCHEMICKÉ MARKERY KOSTNÍHO METABOLIZMU Zvýšená koncentrace C-terminálního telopeptidu kolagenu typu I v séru je typická pro pacienty se zvýšenou resorpcí kostí. Karboxyterminální telopeptid CTX-MMP (telopeptid ICTP) vzniká jako produkt patologické kostní degradace kolagenu. Vzniklé fragmenty jsou větší oproti normálnímu kostnímu obratu. Hladina ICTP v séru není ovlivněna, na rozdíl od ostatních kostních markerů, hormonálními změnami v menopauze nebo chemoterapií. Vyšetření je indikováno při monitorování léčby osteoporózy a revmatoidní arthritidy. Zvýšené hodnoty ICTP v séru se objevují u mnohočetného myelomu a metastáz do kostí. GENETICKÝ POHLED NA KOST Krišáková Vladimíra Laboratoř klinické biochemie, Laboratoře AGEL a.s., Nový Jičín Kostní tkáň je specializovaným typem podpůrného pojiva s mineralizovanou mezibuněčnou hmotou. Patří mezi pojivové tkáně a skládá se z buněk osteoblastů, osteocytů, osteoklastů a amorfní a vláknité mezibuněčné hmoty. Kost vzniká procesem zvaným osifikace. Vytvářena je činností osteoblastů buněk produkujících kostní matrix. Po jejich zabudování do kostní tkáně jsou nazývány osteocyty. Všechny kosti dohromady vytváří skelet, který je základem pasivního lokomočního aparátu. Na kostru se upínají svaly a vazy. Kostra dospělého člověka je složená přibližně z 206 kostí, představuje přibližně 16 % hmotnosti těla a obsahuje pětinu vody celého organizmu. Přibližně 65 % kostní hmoty tvoří minerální složka, submikroskopické krystalky fosforečnanu vápenatého a hydroxyapatitu vázaného na kolagenní vlákna. V dětství a adolescenci převažuje novotvorba nad odbouráváním kosti. Vrcholu kostní hmoty (peak bone mass, PBM) se dosáhne v období mezi 25. a 35. rokem života a po krátkém období, 3 7 let rovnovážného stavu, nastává převaha osteoresorpce nad osteoformací s následným poklesem kostní denzity a možným rizikem vzniku osteoporózy. Skeletogenezi můžeme rozdělit do dvou fází. V první fázi dochází k agregaci mezenchymálních buněk na místa budoucích kostí (tzv. skeletal patterning). V druhé fázi probíhá proliferace a diferenciace tří typů buněk, chondrocytů, osteoblastů a osteoklastů. Tvorba kostí během ontogeneze člověka je fylogeneticky ukotvená a zachovává desmogenní i chondrogenní osifikaci. Geny řídící tvorbu a metabolizmus kostí jsou evolučně silně konzervované v celé živočišné říši. Jakákoliv mutace v těchto genech způsobuje narušení exprese a funkčnosti kódovaných regulačních a strukturálních proteinů a vede ke vzniku skeletálních dysplázií. Skeletální dysplázie jsou genetická onemocnění asociovaná s generalizovanými abnormalitami skeletu ve smyslu struktury, tvaru a často s disproporcionalitami postavy. V současné době je popsaných více než 350 skeletálních dysplázií, které jsou klasifikovány na základě klinických, radiografických a molekulárně genetických kritérií. Jedná se o vzácná onemocnění, která vykazují široké spektrum symptomů postihujících nejenom skelet, ale i nervový, vylučovací, dýchací a kardiovaskulární systém a ovlivňují i mentální vývoj jedince. V Tabulce 1 uvádíme onemocnění, jejichž molekulárně genetickou diagnostiku provádíme. 6

7 Onemocnění Frekvence Dědičnost Gen(y) Achondroplázie 1 : AD FGFR3 Hypochondroplázie 1 : AD FGFR3 Muenke syndrom 1 : AD FGFR3 Crouzon syndrom 16 : AD FGFR2 Crouzon syndrom s acanthosis nigricans 1 : AD FGFR3 Apert syndrom 1 : AD FGFR2 Pfeiffer syndrom 1 AD FGFR1 Pfeiffer syndrom 2 1 : AD FGFR2 Pfeiffer syndrom 3 AD FGFR2 Beare-Stevenson syndrom vzácný výskyt AD FGFR2 Izolovaná koronální synostóza 1 : AD FGFR2 Jackson-Weiss syndrom vzácný výskyt AD FGFR2 Osteoglofonická dysplázie vzácný výskyt AD FGFR1 Thanatoforická dysplázie typ 1 AD FGFR3 1 : Thanatoforická dysplázie typ 2 AD FGFR3 Osteogenesis imperfecta 1, 2, 3, 4 1 : AD COL1A1, COL1A2 Osteogenesis imperfecta 7 1 : AR CRTAP Osteogenesis imperfecta recesivní vzácný výskyt AR CRTAP, LEPRE, PP1B Saethre-Chotzen syndrom 1 : AD TWIST1 Weill-Marchesani syndrom 1 : AD FBN1 Osteopetroóza AD formy 1 : AD LRP5 Osteopetroóza AR formy 1 : AR CA2, RANKL, OSTM1, CLCN7, TCIRG1 Osteopetroóza X-vázaná forma 1 : XR IKBKG (NEMO) Tabulka 1: Seznam kostních dyplázií, jejichž molekulárně genetické vyšetření provádíme. Molekulárně genetická analýza vychází z klinických, radiografických a genetických vyšetření. Odhalí přesnou etiologii onemocnění pacienta a na základě detekované kauzální mutace umožňuje cílenou prenatální diagnostiku v dalším těhotenství. Genetické pozadí organizmu, ve smyslu polymorfizmů v jednotlivých genech (a jejich kombinace a vzájemné působení) zodpovědných za tvorbu a remodelaci kostí, do značné míry předurčuje kvalitu a kvantitu kostní tkáně. Udává se, že podíl genetiky (heritabilita) na vzniku a vývoji kostí se pohybuje mezi 50 a 70 %. Podíl prostředí u některých onemocnění kostí je značný a zahrnuje výživu, pohyb a vliv léků používaných v jednotlivých obdobích života (Obrázek 1 na straně 8). 7

8 GENETICKÝ POHLED NA KOST pokračování ze strany 7 Obrázek 1: Vliv genetiky a prostředí na vznik, vývoj a udržení rovnováhy remodelace kosti. Heritabilita (dědivost) je míra uplatnění genotypu na kvalitativním nebo kvantitativním znaku. Na obrázku je schematicky ukázán vliv genetiky (červené šipky) a prostředí (zelené šipky) v jednotlivých dekádách života jedince na vznik, vývoj a udržení rovnováhy remodelace kosti. Syndromy způsobené mutacemi v major genech (geny s velkým účinkem) mají 100 % heritabilitu a jsou odhalitelné již perinatálně, nebo se objeví v dětství a během dalšího vývoje. U osteoporózy je heritabilita nižší (v rozmezí % podle měření BMD v různých definovaných místech kostí, v určitém věku a v různých etnických skupinách). Na rozvoji onemocnění se kromě genetického pozadí organizmu (kombinace polymorfizmů v jednotlivých genech např.: VDR, ESR, LRP5, OPG, SOST a další) a fyziologického stavu organizmu (celková kondice, menopauza, další onemocnění) značně podílí prostředí (výživa, používané léky). 8

9 Většina kostních dysplázií má autozomálně dominantní charakter a v rodinách se vyskytují sporadicky. Mutace vznikají de novo v zárodečných buňkách rodičů nebo časně postzygoticky. Rekurentní riziko se obecně pohybuje kolem jednoho procenta a je dáno germinálním mozaicizmem. U některých typů autozomálně dominantních skeletálních dysplázií (např.: hypochondroplázie, achondroplázie aj.) je možnost sledovat familiální výskyt díky tomu, že lidé s podobným fenotypem (postižením) tvoří páry a pokud onemocnění neomezuje reprodukční schopnost jedince, lze v těchto rodinách podle Mendelových zákonů očekávat manifestaci onemocnění u dalších generací (Obrázek 2). Obrázek 2: Familiální výskyt achondroplázie. Onemocnění je autozomálně dominantní. Oba rodiče jsou postižení (na jedné alele FGFR3 genu nesou mutaci mutovaná alela je označena a, nemutovaná je označená A ) a mají genotyp Aa. Na základě Mendelových zákonů v další generaci očekáváme 25 % zdravých jedinců s genotypem AA, 50 % potomků heterozygotů (genotyp Aa), kteří jsou postižení, a 25 % mutovaných homozygotů (genotyp aa). Vzhledem k AD dědičnosti tohoto onemocnění je kombinace alel aa letální. Vzhledem k výraznému vlivu genetického pozadí na tvorbu a maturaci kostí je k diagnostice vhodné využití nejen laboratorních a zobrazovacích technik, ale také úzká spolupráce osteologa s klinickým genetikem a dalšími obory. 9

10 VĚDĚLI JSTE ŽE......významný postimpresionistický malíř a grafik Henri de Toulouse-Lautrec trpěl pyknodysostózou? Celým jménem Henri Marie Raymond de Toulouse-Lautrec-Monfa se narodil v rodině významného šlechtického rodu v paláci Le Bosc v Albi. Rodiče, hrabě Alphonse Charles Jean Marie de Toulouse-Lautrec a komtesa Adéle Zoe Marie Marquette Tapié de Céleyran de Monfa byli příbuzní (viz rodokmen) Henri de Toulouse-Lautrec se narodil z příbuzenského sňatku (Alphonse a Adéle rodiče jsou bratranec a sestřenice). Jeho bratr Richard zemřel v prvním roce života. V rodokmenu můžeme vidět ještě další případ konsanguinity, mezi Alix (sestra Alphonse) a Amédée (bratr Adéle). Z tohoto manželství se narodilo 12 dětí, z nichž Madeleine ( ) trpěla stejnou chorobou jako Henri, což potvrzuje autozomálně recesivní přenos onemocnění. Rodokmen Toulouse-Lautreca je krásným příkladem konsanguinního sňatku, který zvyšuje riziko výskytu vzácných recesivních onemocnění. Podle tehdejších záznamů byl mladý Henri veselé, bystré dítě a dobře a rychle se učil. Vychovávala ho despotická maminka, což na toto období, ve šlechtických rodech, nebylo obvyklé. Henriho zdravotní problémy začaly již v dětství. Od deseti let, kdy ještě měřil 126 cm, začal zaostávat v růstu. Byly u něj popsány drobné deformity obličeje, převislý ret, mikrognacie, mohutné nosní dírky a šilhání. Kromě toho prodělal spalničky, žloutenku a trpěl častými respiračními infekty. V pubertě trpěl velkými bolestmi nohou. Ve čtrnácti letech ( ) si na rodinném statku při pádu z poníka zlomil levou stehenní kost a o rok později (v létě 1879), při pobytu v lázních Baréges, pravou. Jeho tělesný růst se zastavil přibližně v tomto období a Henri měřil pouze 152 cm. V roce 1873 se celá rodina přestěhovala do Paříže. Lautrecova výjimečného talentu si všimnul jeho umělecky založený strýc Charles de Toulouse-Lautrec a od roku 1880 ho začal učit. Henri v roce 1882 zahájil studia u pařížského malíře Leona Bonnata. O dva roky později si založil vlastní ateliér a seznámil se s Vincentem van Goghem. 10

11 V roce 1889 začíná jeho nejproduktivnější éra. V tomtéž roce byl v Paříži otevřen kabaret Moulin Rouge a Lautrec objevil dekadentní svět umělců, spisovatelů, básníků a prostitutek, kam se svým fenotypem dokonale zapadl. V nevěstincích se setkával s fascinujícími modely. Maloval prostitutky jako lidské bytosti, bez ironie, sentimentality a odsuzování. Toto prostředí ho pohltilo a zároveň ho mělo rádo a tolerovalo jeho tělesnou vadu. V tomto období o sobě začíná, se svým ironickým humorem, mluvit jako o kávové konvici, což vystihuje poměr jeho mužství k jeho tělesné výšce a vzhledu. Henri de Toulouse-Lautrec zdroj: wiki/file:photolautrec.jpg Vlastní karikatura z roku 1882 zdroj: wiki/file:lautrec_karikatura2.jpg V letech 1894 a 1895 Lautrec několikrát navštívil Brusel, Lisabon, Madrid a Londýn. Po návratu z cest byl již méně produktivní, zhoršovalo se mu zdraví a byl zcela závislý na alkoholu. V únoru 1898 dostal nervový záchvat a byl léčen v sanatoriu do 20. května Protialkoholické terapie nebyly úspěšné, závislost na alkoholu ovlivňovala jeho psychiku, byl nepředvídatelný, spal s klackem pro případ, že na něho ve spánku někdo zaútočí. Podlahu svého bytu měl denně mytou parafínem, měl totiž pocit, že je zaplavena mikroby. Zimu 1900 trávil v Bordeaux a na jaře se vrátil do Paříže, kde dokončil všechny svoje nedokončené obrazy. V polovině srpna 1901 na letním sídle v Taussat prodělal mrtvici. Nemohl chodit, téměř ohluchl a trpěl záchvaty deliria, halucinacemi a nakonec upadl do komatu. Zemřel ve věku nedožitých 37 let, 9. září 1901, v domě své matky v Malrome poblíž Bordeaux. Při odhalení Henriho nemoci odborníci vycházeli z tehdejších lékařských záznamů, z dostupných fotografií, autoportrétů a karikatur (např.: Obrázek 2). Kromě skeletální dysplázie přicházely v úvahu i endokrinní onemocnění (i z důvodu diskrepance tělesné výšky a velikosti penisu a jeho sexuální aktivity) a vrozený syfilis. Prvně se uvažovalo o osteogenesis imperfecta. Tato diagnóza byla ale rychle zamítnuta, protože symptomy neodpovídaly Lautrec neměl modré oči a nebyl hluchý, hluchotu získal později a jeho páteř nevykazovala odpovídající postižení. Další diagnóza, achondroplázie, byla také vyloučena. Navíc achondroplázie je děděna autozomálně dominantně a pokud se podíváme na rodokmen, tento přenos můžeme vyloučit. V roce 1962 byla popsána paralelně francouzskými genetiky (Maroteaux P. a Lamy M.) a švédskou skupinou (vedenou Andrenem L.) nová entita, která odpovídala fenotypu Toulouse-Lautreca a byla nazvaná pyknodysostóza. Přestože je v literatuře jenom několik desítek případů tohoto syndromu (celosvětově asi 150), je známo, že nezkracuje život. Toulouse-Lautrecův případ to nepodloží, zemřel ve věku 37 let. K jeho předčasné smrti napomáhaly deprese plynoucí z fyziognomie, vliv despotické matky, která ho finančně podporovala, vztah s otcem a životní styl. To vše dále bylo podpořeno útěkem k alkoholu i dalšími nemocemi jako tuberkulóza, syfilis, malnutrice a deficit vitaminu B1. Předpokládá se, že i neurosyfilis přispěl k jeho cerebrovaskulární patologii. Jednou řekl: Přemýšlím o tom, pokud bych měl delší nohy, asi bych nemaloval. Pyknodysostóza je velmi vzácné autozomálně recesivní onemocnění, způsobené deficitem cathepsinu K patřícího do skupiny lyzozomálních enzymů cysteinproteáz. Gen CTSK je lokalizován na chromozomu 1, v oblasti 1q21. Exprimuje se v osteoklastech a je esenciální pro osteoklastickou resorpci kosti odbouráváním kolagenů a dalších matrix proteinů. Jeho absence zvyšuje denzitu a tím i fragilitu zejména dlouhých kostí. Literatura: Albury W.R., Weisz G.M.: Toulouse-Lautrec and medicine: a triumph over infirmity, Hektoen International, 2013, 5, 3. Czeizel E.: The Toulouse-Lautrec syndrome., Orvosi Hetilap, 1974, 115, 36. Autoři: Bóday Arpád 1, Farkaš Erika 2 1) Laboratoř lékařské genetiky - Úsek molekulární biologie, Laboratoře Agel a.s., 2) Ambulance klinické genetiky, Dětské oddělení, Nemocnice Nový Jičín a.s. 11

12 VÝZVA LÉKAŘŮM Genetika je rychle se rozvíjející obor, který přináší každý týden nové informace spojené s různými onemocněními. Usnadňuje rozhodování u složitých klinických případů, umožňuje časnou diagnostiku a následný specializovaný přístup k pacientovi. Zasílejte nám dotazy spojené s genetickou problematikou jak klinického, tak laboratorního charakteru na genetika-konzultace@lag.agel.cz. (Bezplatně a nezávazně) Na Vaše dotazy a připomínky bude průběžně reagovat klinický genetik a odborní pracovníci z Laboratoře lékařské genetiky, případně Vás odkážeme na konkrétního specialistu. Těšíme se na Vaše dotazy, tým Laboratoře lékařské genetiky MUDr. Erika Farkaš, Ing. Arpád Bóday, RNDr. Jana Pospíšilová, Ph.D. Mgr., Spiros Tavandzis Laboratoře AGEL a.s. Revoluční 2214/ Nový Jičín Tel.: sekretariat@lag.agel.cz Redakční rada: Ing. Arpád Bóday RNDr. Lenka Kulíšková Roman Kyselý