Pohled genetika na racionální vyšetřování v preventivní kardiologii

Transkript

1 Pohled genetika na racionální vyšetřování v preventivní kardiologii Tomáš Freiberger Genetická laboratoř, Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno, ČR

2 Osnova Genetické faktory vzniku KV onem. Kauzální versus modifikující geny Monogenní versus polygenní choroby Genetická diagnostika monogenních onemocnění FH jako příklad Genetická diagnostika polygenních onemocnění DTC testing

3 RIZIKOVÉ FAKTORY VZNIKU ICHS

4 Postavení genetických faktorů v procesu vzniku ICHS Epigenetic factors

5 Genetická determinace chorob Kauzální geny defekty genu vedou ke vzniku (monogenních) onemocnění jedna vzácná varianta (mutace) velkého účinku Geny modifikující průběh onemocnění varianty genů ovlivňují klinickou manifestaci (monogenních i komplexních) onemocnění více běžných variant malého účinku

6 Frekvence alely a její efekt na fenotyp Manolio et al. Nature (7265):

7 Monogenní vs. polygenní dědičnost Vzácnější Penetrance Fenotypová variabilita Fenotyp zpravidla od narození Vliv vnějších faktorů Častější Penetrance Fenotypová variabilita Fenotyp v průběhu života Vliv vnějších faktorů

8 Geneticky determinované riziko ICHS mutace velkého účinku n variant malého účinku zvýš. LDL-cholesterol zvýš. LDL-cholesterol ICHS ICHS monogenní onem. polygenní onem.

9 Stanovení genetického rizika hypercholesterolémie monogenní riziko monogenní choroby (FH, sitosterolémie, def. LAL ) vzácnější identifikuje menší počet jedinců ve velkém riziku 1/několik genů u řady onemocnění známé polygenní riziko polygenní choroby (FKH, PHC )/ modifikace rizika monogenních chorob časté velký počet jedinců v nízkém až středním riziku mnoho genů - složitý výběr relevantních variant

10 Stanovení genetického rizika ICHS monogenní riziko monogenní choroby vzácnější 1/několik genů u řady onemocnění známé polygenní riziko polygenní choroby/ modifikace rizika monogenních chorob časté varianty mnoho genů - složitý výběr relevantních variant prostředky rodinná anamnéza!! (typ dědičnosti, fenotyp) molekulárně genetické vyšetření

11 Stanovení monogenního rizika hypercholesterolémie

12 Familiární hypercholesterolémie primární monogenní porucha, AD dědičnost, frekvence výskytu 1:500-1:200 zvýšené hladiny celkového a LDL cholesterolu předčasná klinická manifestace aterosklerózy šlachové xanthomy

13 FH AD dědičné onemocnění Heterozygotní FH

14 T.P v péči ordinace od XI/1998 dědeček ICHS ve 47 letech, 2 x CABG Dg.: FDB: heterozygot pro mutaci apo B 3500Q ICHS CMP ,5 2xCABG ve , ,8 AH,obezita ,0 AH,obezita 1938 Ci hep CMP , ,0 (9,0 apan) , ,7 5,2 9,0 8,7 5, , , , , , , , , ,4 Proband + 14 vyšetřených příbuzných, 7 z nich FDB J. Mraček, Trutnov

15 Molekulárně genetická kritéria Průkaz kauzální mutace v zodpovědných genech Familiární hypercholesterolémie (FH) gen pro LDL receptor Familiární defekt apolipoproteinu B-100 (FDB) gen pro apob NonFH/nonFDB AD hypercholesterolémie gen PCSK9 (FH3) pro NARC-I gen STAP1

16 Molekulárně genetická diagnostika FH praktický přínos Průkaz kauzální mutace v zodpovědných genech Upřesnění diagnózy Cenné zejména při atypické klinické manifestaci, hraničních hodnotách biochemických parametrů apod. Vliv na stanovení rizika a léčebnou strategii ALE NELÉČÍME MUTACI!! Kaskádovitý screening v rodinách doporučeno v guidelines preferenčně vyšetření rodičů, následně dětí Genetické poradenství

17 Stanovení polygenního rizika hypercholesterolémie

18 FH fenotypová variabilita Velká variabilita koncentrací LDL-C a prevalence ICHS, dokonce u nositelů stejné kauzální mutace Jiné genetické faktory, gen-gen interakce, epigenetické faktory, vnější faktory, gen-environment interakce Určení těchto faktorů význam pro prognózu a cílenou (individualizovanou) léčbu

19 Fenotypová variabilita FH pátrání po jiných genetických faktorech pacientů s FH v Holandsku GWAS na vzorku 249 velmi mladých pacientů s ICHS 217 seniorů >65 u mužů a >70 u žen bez známek ICHS Žádný polymorfizmus (SNP) nedosáhl statistické významnosti!! po zkombinování výsledků originálního a replikačního souboru, s použitím příslušných statistických korekcí Versmissen J et al. Eur J Hum Genet (3):

20 LDL skóre 12 SNPs Talmud PJ et al.; Lancet 2013; 381:

21 LDL skóre 12 SNPs U kontrolní populace průměrně 12,7 rizikových alel, každá riziková alela + 0,12 mmol/l LDL-C. Pacienti s klinickou diagnózou FH bez detekované kauzální mutace významně vyšší LDL skóre než zdravé kontroly i než pacienti s FH s detekovanou kauzální mutací. Pacienti s klinickou diagnózou FH bez detekované kauzální mutace spíše polygenní hypercholesterolémie. Talmud PJ et al.; Lancet 2013; 381:

22 Genetické rizikové skóre ICHS mnoho genových variant (SNPs) s různou váhou vlivu na celkové skóre GRS12 > GRS27 > GRS 50

23

24 Framinghamské a genetické rizikové skóre jsou nezávislé RR 1. x 5. kvintil 3,2 (muži), 4,3 ženy RR 1. x 5. kvintil 1,7 Ripatti S et al. The Lancet ,

25 Stanovení genetického rizika hypercholesterolémie RACIONÁLNÍ PŘÍSTUP monogenní riziko ANO FH (AD) geny APOB, LDLR, (PCSK9) Familiární dysbetalipoproteinémie (AR+polygen) gen APOE Ostatní monogenní poruchy příslušný kauzální gen Upřesnění dg, vyšetření příbuzných! polygenní riziko zatím NE chybí dostatečně validované údaje

26 Direct-to-consumer genetic testing Komerční nástroj s velkou mediální reklamou Jednotlivé genové varianty - obtížně interpretovatelné Velké riziko misinterpretace, pokud není v rukou odborníka Nepřináší individuální benefit proti stanovení tradičních rizikových faktorů V současné době nelze doporučit ( vyhozené peníze)

27 ZÁVĚR Molekulárně genetická diagnostika určení kauzální mutace důležitý nástroj pro zpřesnění diagnózy a pro kaskádovitý screening v rodinách v klinické praxi určení genetických faktorů zodpovědných za vznik polygenních onemocnění nebo modifikujících průběh monogenních chorob zatím předmětem výzkumu