Genetické aspekty vrozených vad metabolismu

HTML
DOWNLOAD

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Genetické aspekty vrozených vad metabolismu"

Iva Dušková
před 8 lety
Počet zobrazení:

1 Genetické aspekty vrozených vad metabolismu Doc. MUDr. Alena Šantavá, CSc. Ústav lékařské genetiky a fetální medicíny FN a LF UP Olomouc

2 Johann Gregor Mendel ( )

3 Sir Archibald Garrod britský pediatr 1908 Aplikace mendelových zákonů Odhalení prvních vrozených vad metabolismu Albinismus Alkaptonurie

4 George Beadle a Edward Tatum 1940 Koncepce: jeden gen jeden enzym

5 Dědičnost vrozených vad metabolismu Autozomálně recesivní Autozomálně dominantní Recesivní s vazbou na X chromozom Mitochondriální dědičnost

6 Převážná většina vrozených metabolických vad jeví autozomálně recesivní dědičnost Riziko pro sourozence postiženého je 25% Rodiče jsou heterozygoté Častý výskyt u příbuzenských vztahů

7 Dědičnost s vazbou na X chromozom Postiženi jen chlapci, ženy jsou přenašečkami onemocnění

8 Dědičnost autozomálně dominantní u vrozených vad metabolismu výjimečná Familiární hypercholesterolemie - deficit LDL receptoru Hepatické porfyrie

9 Mitochondriální dědičnost Mitochondriálně dědičná onemocnění jsou předávána matkami na syny a dcery - dědičnost označována jako maternální Polypeptidy, kodované mitochondriální DNA jsou podjednotkami respiračních řetězců Mutace mitochondriální DNA způsobují myopatie, kardiomyopatie a encephalopatie

10 Prenatální diagnostika vrozených vad metabolismu U mnoha vrozených vad metabolismu, u nichž je možno abnormální nebo deficitní genový produkt identifikovat, je prenatální diagnostika možná na podkladě: 1) Biochemické analýzy abnormálních metabolitů v plodové vodě 2) Enzymové analýzy z kultivovaných amniocytů z plodové vody 3) Přímou nebo nepřímou DNA analýzou příčinné mutace z buněk choriových klků

11 Peroxisomové poruchy Peroxisomy - buněčné organely, které jsou přítomny v buňkách jater, ledvin, kůře nadledvin, v buňkách myelinu. Hlavní funkce peroxisomů: oxidace mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem, biosyntesa žlučových kyselin, oxidace prostaglandinů Známo je okolo 40 peroxisomových enzymů, vytváří se na volných ribosomech a do peroxisomů jsou druhotně inkorporovány

12 Peroxisomové choroby 1) Mnohočetný enzymatický defekt se sníženým počtem peroxizomů Zellwegerův syndrom Infantilní Refsumova choroba Neonatální adrenoleukodystrofie Hyperpopipecolická acidemie

13 Klinická charakteristika Zellwegerova syndromu Kraniofaciální dvsmorfie: vysoké čelo, široce otevřená VF, epicantus, deformity ušních boltců, gotické patro Neurologické projevy: psychomotorická retardace, hypotonie, hyporeflexie, křeče, poruchy sluchu Abnormity oční: katarakta, chorioretinopatie, dysplázie optického nervu Jaterní abnormality: fibróza (cirhóza), hepatomegalie, chybění nebo snížení počtu peroxisomů Ostatní změny: renální cysty

14 Zellwegerův syndrom

15 2. Deficit aktivity několika peroxisomových enzymů s variabilním počtem peroxizomů v játrech Rhizomelická chondrodysplázie punctata

16 3) Onemocnění způsobená deficitem pouze jednoho z peroxizomových enzymů, počet peroxizomů je normální a) X-linked adrenoleukodystrofie b) adultní Refsumova choroba c) primární hyperoxalurie d) Zellweger- like syndrom

17 Klinické projevy X-linked adrenoleukodystrofie Začátek onemocnění v prepubertálním období Změna chování, zhoršení intelektových funkcí Postupný rozvoj spastické kvadruparesy demyelinizace Centrální hluchota Zhoršování zraku Snížení funkce nadledvin

18 Laboratorní diagnostika peroxizomálních onemocnění 1) Vyšetření mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem v plasmě - u peroxisomálních metabolických vad abnormálně vysoké 2) Vyšetření kyseliny fytanové a pristanové v plasmě (možno u Refsumovy choroby) 3) Vyšetření enzymových aktivit acyl Co A v trombocytech, případně amiocytech nebo fibroblastech choriových klků 4) DNA analýza mutace peroxisomového enzymu

19 Kasuistika X-linked recesivní adrenoleukodystrofie Proband N.M. nar. 1982, z I. nekomplikované gravidity, v 5-ti letech projevy adrenální krize, diagnostikována adrenální insuficience, léčen mineralokortikoidy a glukokortikoidy. Pro lehký mentální defekt od II. tř. ve zvláštní škole. Od 12-ti let v péči endokrinolog. poradny dětské kliniky FN Olomouc, vysloveno podezření na adrenoleukodystrofii.

20 Laboratorní diagnostika X-linked adrenoleukodystrofie Vysoké hodnoty mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (VLCFA) v plasmě Genealogické vyšetření U matky zvýšení VLCFA v plasmě heterozygot X-linked adrenoleukodystrofie Úmrtí bratra v 10-ti letech na postupující mentální degradaci, gliosa mozku, difusní sklerosa

21 Současný stav probanda Výška 165 cm, hm. 53 kg, astenický, mentální schopnosti na dolní hranici, nedochází ke zhoršování stavu, sexuální vývoj normální MR mozku: zvýšení intensity bílé hmoty, postižení pyramidové dráhy v oblasti mozkového kmene Léčba: Lorenzo oil, snížené množství tuků v potravě

Podobné dokumenty

Význam genetického vyšetření u pacientů s mentální retardací

Význam genetického vyšetření u pacientů s mentální retardací Šantavá, A., Hyjánek, J., Čapková, P., Adamová, K., Vrtěl, R. Ústav lékařské genetiky a fetální medicíny FN a LF UP Olomouc Mentální retardace