Dědičné poruchy metabolismu sacharidů

Transkript

1 Dědičné poruchy metabolismu sacharidů

2 Poruchy metabolismu monosacharidů ( malé molekuly ) Fruktosa Galaktosa Poruchy metabolismu polysacharidů ( velké molekuly ) Glykogenosy (též deficit produktu) Poruchy glykosylace proteinů (a lipidů) deficit produktu

3 Dědičné poruchy metabolismu fruktosy

4 Fruktosa Fruktosa, fruktóza (β-d-fruktofuranosa) Med, ovoce, zelenina Součást disacharidu sacharosy Fruktosa je hlavní cukr seminální tekutiny rafinosa, stachyosa, inulin nehrají žádnou roli v lidské výživě sorbitol: cukerný alkoho, běžný v ovoci, díky sorbitol dehydrogenase je zdrojem fruktosy GLUT5 isoforma glukosového transportéru je zodpovědná za transport fruktosy v tenském střevě Fruktosa je do jater importována stejným transportním systémem jako glukosa and galaktosa

5 Dědičné poruchy metabolismu fruktosy Denní příjem fruktosy v západní stravě : 100 g Fruktosa je metabolizována v játrech, ledvinách, tenkém střevě Intravenózní fruktosa ve velkých dávkách je toxická: hyperuurikémie, hyperlaktacidémie, ultrastrukturální změny v játrech Esenciální fruktosurie Hereditární intolerance fruktosy (deficit aldolasy B) Deficit fruktoso 1,6-bisfosfatasy Autosomálně recesivní onemocnění

6

7 Toxicita fruktosy Rychlá akumulace fruktosa-1-fosfátu Utilizaci F-1-P limituje triokinasa Deplece ATP ATP Hyperurikémie Hyperurikemický účinek fruktosy je důsledkem odbourávání adeninových nukleotidů (ATP). Adeninové nukleotidy kyselina močová Vzestup koncentrace laktátu

8 Hereditární intolerance fruktosy Deficit fruktoaldolasy B v játrech, kůře ledvin (jeden z izoenzymů A,B,C) Těžká hypoglykemie po požití fruktosy Při prolongované přívodu fruktosy: zvracení, hepatomegalie, hepatopatie, žloutenka, krvácení, proximální tubulární renální porucha, jaterní selhání, může končit smrtí Pacienti mají silný odpor vůči pokrmům obsahujícím fruktosu Fruktosa -1- fosfát inhibuje glukoneogenesu: fosforylasu a aldolasu Na bezfruktosové dietě jsou pacienti bez zdravotních potíží Diagnostika: (dříve i.v. Fruktosový toleranční test). Vyšetření DNA, enzymologie

9 Hereditární deficit fruktosa-1,6-bisfosfatasy Fruktosa-1,6-bisfosfatasa katalyzuje ireverzibilní štěpení fruktosa 1,6-bisfosfátu na fruktosa 6-fosfát a anorganický fosfát (P) Autozomálně recesivní nemocnění Těžná poruch aglukoneogeneze, u pacientů se po depleci glykogenu se akumulují prekurzory glukoneogeneze (aminokyseliny, laktát, ketolátky) Epizody hyperventilace, apnoe, hypoglykémie, ketózy a laktátové acidemie, mohou mít letální průběh Epizody často spouští hladovění a infekce Pacienti nemají odpor k jídlům obsahujícím fruktosu, tolerance vůči hladovění se zlepšuje s věkem

10 Esenciální fruktosurie Deficie fruktokinázy Benigní metabolická anomálie Pacienti mají hyperfruktosemii a hyperfruktosurii diferenciálně diagnostický význam při odlišení ostatních poruch metabolismu fruktosy

11 Dědičné poruchy metabolismu galaktosy

12 Dědičné poruchy metabolismu galaktosy Hlavními zdroji galaktosy v potravě jsou mléko a mléčné výrobky. Galaktosa je přítomna v disacharidu laktose (β-d-galaktopyranosyl-(1 4)-D-glucose) Dědičné deficity enzymů: Galaktokináza Galaktosa-1-fosfát uridyltranferáza Uridindifosfát galaktoso 4-epimeráza

13

14 Klasická galaktosemie: deficit galaktosa-1fosfát uridyltransferázy V prvních týdnech života: úbytek na váze, zvracení průjem, letargie a hypotonie. Těžká hepatopatie, hepatomegalie, ikterus, sklon ke krvácivosti, sepse, renální tubulární porucha Katarakty Zvýšená koncentrace galaktosy, galaktitolu, galaktosa-1-fosfátu Dieta s omezením galaktosy Dlouhodobé komplikace i při dobré dietní kontrole Kognitivní poruchy Ovariální selhání u žen Neurologické onemocnění s ataxií AR, incidence 1: , V některých zemích neonatální screening galaktosemie Varianty (Duarte)

15

16 Brit. J. Ophthal. (1953) 37, 655. Katarakty u klasické galaktosemie Galaktitol způsobuje osmotický edém vláken čočky

17 Deficit galaktokinázy Katarakty - obvykle bilaterální a detekovatelné v prvních týdnech života Pseudotumor cerebri Galaktitol osmotický edém čočky Onemocnění je léčitelné dietou s omezením galaktosy, katarakty mohou vymizet Autosomálně recesivní, vzácné onemocnění (cca 1: )

18 Deficit galaktokinázy Katarakty - obvykle bilaterální a detekovatelné v prvních týdnech života Pseudotumor cerebri Galaktitol osmotický edém čočky Onemocnění je léčitelné dietou s omezením galaktosy, katarakty mohou vymizet Autosomálně recesivní, vzácné onemocnění (cca 1: )

19 Deficit uridindifosfát 4-epimerázy Těžká forma: Těžký deficit epimerázové aktivity Novorozenci se zvracením, neprospíváním, hepatopatií připomínající klasickou galaktosemii. Mentální retardace Mírná forma: Částeční deficit epimerázové aktivity U většiny pacientů se jedná o benigní stav Autozomálně recesivní

20 Dědičné poruchy metabolismu glykogenu

21 Glykogenosy wikipedia Glukosa: primární zdroj energie pro eukaryotní buňky Glykogen: makromolekulární zásobní forma glukosy Ve svalu: β glykogen do cca glukosových zbytků V játrech: α glykogen - agregáty β zrn glykogenu, glykosomy Syntéza glykogenu začíná na proteinovém primeru - glykogeninu Glykogenosy: dědičné enzymopatie jejichž důsledkem je střádání abnormálního množství a/nebo forem glykogenu

22

23 Glykogenosy - přehled Jaterní glykogenosy Hypoglykemie nalačno, hepatomegalie, porucha růstu 5 typů, nejběžnější je GSG I (von Gierkeho choroba, deficit glukosa-6fosfatázy) Svalové glykogenosy (bez postižení srdce) Intolerance fyzické zátěže, křeče po svalové námaze, rhabdomyolýza 7 typů Generalizovaná glykogenóza a GSD s postižením srdečního a kosterního svalu Typ II (Pompeho choroba): deficit lysosomální α-1,4-glukosidázy - lysosomální střádání normálního glykogenu (deficit LAMP2 - Danonova choroba) Deficit AMP-aktivované protein kinasy - arytmie - W-P-W syndrom Mozkové glykogenózy Adulní nemoc s polyglukosanovými tělísky - neurodegenerativní onemocnění Laforova nemoc - závažná myoklonická epilepsie

24 Glycogen metabolism and glycogen storage disorders

25

26 Jaterní glykogenózy hypoglykemie na lačno, hepatomegalie, porucha růstu nebo hepatomegalie bez sklonu k hypoglykemiím Typická GSD: GSD I - von Gierkeova choroba - deficit glukosa-6fosfatázy, incidence cca. 1: běžná GSD: GSD IX: deficit kinázy fosforylázy: incidence cca. 1:

27 Glykogenosa I typu (deficit glukosa-6-fosfatázy, von Gierkova nemoc) Excesivní akumulace glykogenu v játrech, ledvině a střevní mukose První projevy bývají v kojeneckém věku s hepatomegalií a hypoglykemiemi, hyperlaktacidemií po krátkém lačnění Dna, hyperlipidemie (hypertriglyceridemie), kožní xanthomy Panence podobná tvář, hubené končetiny, malý vzrůst, velké břicho (hepatomegalie), zánětlivé střevní onemocnění Jaterní fobrosa, jaterní adenomy (cave: maligní zvrat) Aterosklerosa Tolerance lačnění se zlepšuje s věkem, pozdní komplikace Léčba: časté krmení, v kojeneckém věku noční nasogastrická sondou, nevařený kukuřičný škrob, transplantace jater Autosomálně receivní dědičnost, celosvětově incidence cca 1:100000, častější v Aškenázské populaci Diagnosa je založena na klinických projevech, abnormálních koncentracích glukosy, laktátu, triglyceridů, kyseliny močové a ověřena molekulárně genetickým testováním (příp. enzymologií).

28 Glukosa-6-fosfatázový systém Katalytická podjednotka je na luminální straně ER GSD Ia : defici aktivity fosfatázy GSD Ib : deficit mikrosomálního membránového systému pro glukosa-6-fosfát GSD Ic : deficit transportéru pro fosfát a pyrofosfát Typy b a c jsou asociovány s neutropenií

29 Metabolické důsledky GSD I

30

31 Glykogenosa III typu (Debrancher Deficiency; deficit amylo 1 6 glukosidasy; Limitní dextrinosa; Coriho nebo Forbesova choroba) Postižena jsou jak játra, tak kosterní svaly: častou komplikací je cirhosa, myopatie. Typická ketotická hypoglykemie na lačno asi 15% pacientů má jen příznaky postižení jater, v dospělosti svalová forma Abnormální glykogen: limitní dextrin Glykogenosa IV typu (Branching Enzyme Deficiency, deficit amylo transglukosidasy; amylopektinosa, Andersenova choroba) Abnormální glykogen podobný amylopektinu s méně rozvětveními začátek v kojeneckém věku s jaterním selháním vedoucím k cirhose, vzácně hypoglykemie, kardiomyopatie, smrt ve 4-5 letech (bez jaterní transplantace)

32 GSD III

33 Glykogenoza typu IX ( deficit kinázy fosforylázy (PhK) a jejích podjednotek) Odbourávání glykogenu je regulováno metabolickou kaskádou, která vede k aktivaci fosforylázy glykogenu účinkem kinázy fosforylázy Fosforylázová kináza má čtyřikrát čtyři podjednotky - komplex obsahuje čtyři kopie každé z podjenotek - α, β, γ, δ. Podjednotka γ je katalytická, α a β jsou regulační, δ je kalmodulin. Nejčastější formou (90%) je deficit jaterní PhK (X-vázaná jaterní glykogenosa) způsobená deficitem podjednotky α deficit svalové formy α podjednotky: X - vázaná svalová glykogenoza deficit podjednotky β: autosomálně recesivní deficit PhK ve svalu a v játrech deficit podjednotky γ: autosomálně recesivní deficit jaterní PhK

34

35 Deficit AMP-aktivovaná proteinové kinázy (AMPK) AMPK aktivuje fosforylázovou kinázu AMPK funguje jako senzor energie. Je aktivovaný svalovou zátěží a zvýšením poměru AMP/ATP. Heterotrimer: katalytická podjednotka (α) a dvě regulační podjednotky (γ). Mutace v genu kodujícím podjednotku γ (PRKAG2) způsobují syndrom komorové pre-excitace (syndrom Wolf-Parkinson-White), který vede k predisposici k supraventrikulárním arytmiím. Plně penetrantní autosomálně dominantní onemocnění. šipka : delta vlna u W-P-W syndromu

36 Mozkové glykogenosy Dospělá forma polyglucosan body disease (adult polyglucosan body disease) Deficit větvícího enzymu v astrocytech (GSD IV) vede k pomalu progredujícímu neurodegenerativnímu onemocnění Pomalu progredující porucha chůze, močová inkontinence, ztráta citlivosti na dolních končetinách, později progredující kognitivní deficit wikimedia commons V periferních nervech a v CNS jsou amylopektinu podobná polyglukosanová tělíska Vzácná choroba, téměř výhradně Aškenázské populaci, AR Laforova choroba Těžká progresivní myoklonická epilepsie se začátkem v adolescenci, progredující demence, afázie, apraxie, vedoucí k vegetativnímu stavu a smrti cca 10 let od začátku onemocnění Laforova tělíska - ukládání abnormálního glykogenu Mutace v laforinu - fosfatáze vážicí sacharidy a v malinu - E3 ligáze ubiqitinu Enzymový deficit?

37 Svalové glykogenozy (bez srdečního postižení ) Intolerance svalové zátěže, často rabdomyolýza typické onemocnění: GSD V, McArdrleova choroba, deficit myofosforylázy bolest a ztuhlost cvičícího svalu, klid přínáší úlevu, po cvičení často rhabdomyolýza, později atrofie svalů AR dědičnost není farmakologická léčba

38 Generalizovaná glykogenoza - Morbus Pompe

39 M.Pompe Deficit kyselé alfa-glukosidázy (kyselé maltázy) Lysosomální střádání glykogenu normální struktury Infantilní typ: V prvních měsících života : kardiomegalie, svalová slabost, makroglossie Progresivní zhoršení, smrt kardiorespiračním selkáním v prvních dvou letech života Adultní typ Pomalu progredující myopatie nebo pomalu progredující respirační selhání Intermediarní fenotypy Diagnostika: Nález střádání glykogenu ve tkáních stanovení enzymové aktivity Léčba enzymová substituční terapie (Myozyme)

40

41

42

43 Kongenitální poruchy glykosylace Congenital disorders of glycosylation (CDG)

44 Glykoproteiny N-glykosylace O-glykosylace Poruchy glykosylace : CDGs (dříve známé jako carbohydrate-deficient glycoprotein syndromes) N-glykosylace Asn-X-Ser/Thr O-glykosylace Thr, Ser

45 Glykoproteiny N-glykosylace O-glykosylace Poruchy glykosylace : CDGs (dříve známé jako carbohydrate-deficient glycoprotein syndromes) N-glykosylace Asn-X-Ser/Thr O-glykosylace Thr, Ser

46 Většina proteinů syntetizovaných v ER je glykosylována přidáním společného Nvázaného oligosacharidu (Common N-linked Oligosaccharide) Prekursorový oligosacharid je vázán na membránu ER dolicholem

47 GDP-mannosa Man5GlcNac2 Glc3Man9GlcNac2

48 Procesování oligosacharidových řetězců po přenesení na proteiny

49 Dědičné poruchy N-glykosylace CGD I: >16 poruch asemblace N-glykanů včetně poruch syntézy dolichol fosfátu (nejčastější : CDGIa : deficit fosfomannomutázy 2) CDGII: >8 poruch procesování N-glykanů Dědičné poruchy O-glykosylace > 6 onemocnění Poruchy glykosylace glykolipidů 3 onemocnění: deficit GM3 synthasy,... Velmi variabilní fenotyp Většina jsou autosomálně recesivně dědičná onemocnění Autosomálně dominantní : 1 onemocnění (syndrom hereditárních mnohočetných exostos) Jaak Jaeken

50 Dědičné poruchy glykosylace Aberantní glykosylace proteinů Diagnostické paradiagma: Analýza glykanů molekulární defekt Screening: U defektů N-glykosylace: isoelektrická fokusace sialyltransferinu U defektů o-glykosylace: isoelektrická fokusace Apo CIII Strukturální analýza glykanů (různé techniky: MS) Měření enzymové aktivity Mutační analýza CDG-x : poruchy glykosylace s neznámým molekulárním defektem

51 Isoelektrická fokusace sérového sialotransferinu A, G controls, B to F : type-i pattern B phosphomannomutase def., C phosphomannose isomerase (PMI) deficiency D, hypoglucosylation defect; E, F unidentifed H to J : type-ii pattern H, N-acetylglucosaminyltransferase (GnT II) def; I, J unidentifed

52 Glycoproteins Reported to Be Abnormal in Phosphomannomutase Deficiency and Showing an Abnormal Pattern on Isoelectrofocusing, Two-dimensional Electrophoresis, Western Blotting, and/or Decreased or Increased Concentration or Enzymatic Activity Serum Transport Proteins Apoprotein B, apoprotein CII, apoprotein E, ceruloplasminhaptoglobin, α2-macroglobulin, retinolbinding protein, sehormone-binding globulin, thyroxine-binding globulin, transcobalamin II, transcortin, transferrin, vitamin D-binding globulin Coagulation and Anticoagulation Factors Antithrombin, α2-antiplasmin, coagulation factors II, V, VI, VIIIIX, X, XI, and XII, heparin cofactor II, plasminogen, protein C, protein S Hormones Follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, prolactinthyroid-stimulating hormone Lysosomal Enzymes Arylsulphatase A, α-fucosidase, β-galactosidase, β-glucuronidase, β-hexosaminidase Other Enzymes N-Acetylglucosaminidase, carboxypeptidase, cholinesterase Other Glycoproteins Amyloid P α1-acid glycoprotein, a1-antichymotrypsin, α1-antitrypsin, α1-b glycoprotein, clusterin, complement C3a, complement C4a, complement C1 esterase inhibitor, α2-hsglycoprotein, immunoglobulin G, orosomucoid, peptide PLS:29peptide PLS:34, Zn-a2-glycoprotein Cerebrospinal Fluid β-trace protein, transferrin Leukocytes Lysosomal Enzymes α-fucosidase, β-glucuronidase, α-iduronidase, α-mannosidase, β-mannosidase Sialoglycoproteins on B lymphocytes Fibroblasts Biglycan, decorin Liver α1-acid glycoprotein, α1-antitrypsin, haptoglobin, transferrin CDG vedou k abnormálním glykoproteinům, které normálně mají velmi různé funkce

53 Grunenwald 2002

54 Grünewald 2007

55 Dnes je známo váce než 70 dědičných poruch glykosylace... a stále je ještě neznáme všechny review: Understanding Human Glycosylation Disorders: Biochemistry Leads the Charge. Hudson H. Freeze. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 288, NO. 10, pp , March 8,

56 Neurologie : axiální hypotonie, hyporeflexie, vývojové opoždění, křeče, epizody podobné cévní mozkové příhodě, mikro- i makrocefalie, myopatie Gastroenterologie: neprospívání, zvracení, enteropatie se ztrátami proteinů, jaterní dysfunkce, hepatomegalie, cholangitida, chronické průjmy Neonatologie: hydrops, ascites, multiorgánové selhání, neprospívání, floppy baby Hematologie: trombocytosa, trombocytopenie, koagulopatie, trombosa,, anemie, leukocytosa, Endokrinologie: hyperinsulinemická hypoglykemie, hypothyreosa,, hyporgonadotropní hypogonadismus, růstové opoždění Klinická genetika : dysmorfické rysy Ortopedie: osteopenie, svalové kontraktury, kyfosa, skoliosa, krátké končetiny, arthrogryposa Oftalmologie: abnormální oční pohyby, šilhání, katarakty, pigmentová retinitida, S pacienty s CDG senystagmus, kolobomy iris, kortikální slepota mohou setkat specialisté Radiologie: hypoplasie mozečku, kalcifikace bílé hmoty, opožděná myelinizace, polymikrogyria, v řadě oborů renalní hyperechogenicita Histologie: jaterní fibrosa, jaterní cirhosa, lamelární inkluse v hepatocytech, atrofie střevních klků Dermatologie: Ichtyosa, abnormální distribuce tuku Nefrologie: nefrotický syndrom, tubulopatie, renální cysty Imunologie: hypogamaglobulinemie, rekurentní infekce Kardiologie: kardiomyopatie, perikardiální výpotek Biochemie: hypoalbuminemie, zvýšené aktivity transaminas, nízký cholesterol a triglyceridy, snížený antitrombin III, snížený faktor VIII a XI, snížený protein C a S, zvýšené FSH, LH a prolaktin, zvýšené TSH, snížený volný T4 Podle Grunewald 2006

57 Vybrané poruchy N-glykosylace bílkovin CDG-Ia, deficit fosfomanomutasy 2 Invertované bradavky, abnormální podkožní tuk (lipodystrofie), strabismus, hypoplasie mozečku, faciální dysmorfie, křeče a psychomotorická retardace. Episody podobné cévní mozkové příhodě, periferní enuropatie, abnormality skeletu. Klinický průběh ve třech stadiích 1.multisystémové onemocnění kojeneckém věku, 2.ataxie a mentální retardace v pozdním kojeneckém věku a dětství, 3.stabilní postižení v dospělosti CDG-Ib, deficit fosfomanoso isomerasy Fosfomanosoisomerasa : krok v syntéze GDP-manosy: fruktosa-6-p manosa-6-fosfát Opakované zvracení, závažné hypoglykemie, neprospívání, jaterní fibrosa, enteropatie se ztrátami proteinu, nekonstantně poruchy koagulace. Bez neurologického postižení. LÉČBA!: mannosa 1g/kg/den (hexokinasa: manosa manosa-6-fosfát) CDG-Ic. Mírné až středně těžké neurologické postižení s hypotonií, vývojovým opožděním, ataxií, strabismem a křečemi. Průběh bývá mírnější než u CDG Ia

58 Deficit fosfomanomutasy 2 (obr: OMMBMD)

59 Léčba deficitu fosfomannosa isomerasy suplementací manosy

60 Poruchy O-glykosylace Početná skupina vzácných onemocnění s velmi variabilním klinickým obrazem Příklady: α-dystroglykanoptie skupin a nemocí způsobených deficity enzymů v cestě, která přidává sacharidové zbytky k α-dystroglykanu Klinicky se jedná o kongenitální svalové dystrofie X -vázaná paroxysmální noční hemoglobinuerie Defekt v syntéze GPI-kotvy (gen PIG-A) Walker-Warburgův syndrom malformace oka a mozku, svalová dystrofie porucha syntézy manosylovaných O-vázaných oligosacharidů Mnohočetné hereditární dysostosy Dominantní onemocnění deficit glukosyltransferas podílejících se na syntéze heparan sulfátu