NEUROGENETICKÁ DIAGNOSTIKA NERVOSVALOVÝCH ONEMOCNĚNÍ

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "NEUROGENETICKÁ DIAGNOSTIKA NERVOSVALOVÝCH ONEMOCNĚNÍ"

Dagmar Vávrová
před 8 lety
Počet zobrazení:

1 NEUROGENETICKÁ DIAGNOSTIKA NERVOSVALOVÝCH ONEMOCNĚNÍ Doc. MUDr. A. Šantavá, CSc. Ústav lékařské genetiky a fetální medicíny LF a UP Olomouc

2 Význam genetiky v diagnostice neuromuskulárních onemocnění Podílí se na diagnostice a komplexní péči o pacienty s hereditárními neuromuskulárními chorobami Určuje genetická rizika V indikovaných případech provádí prediktivní testování s následným zajištěním preventivní péče Objasňuje podstatu onemocnění na podkladě odhalení funkcí jednotlivých genů

rizika V indikovaných případech provádí prediktivní testování s následným zajištěním

3 Diagnostika neuromuskulárních onemocnění Neurologické vyšetření Komplex biochemických vyšetření Radiodiagnostická vyšetření EMG Biopsie svalová EM vyšetření imunohistochemické vyšetření Genetické vyšetření genealogie DNA analýza

Radiodiagnostická vyšetření EMG Biopsie svalová EM

4 NEUROMUSKULÁRNÍ CHOROBY hereditární nebo získané Genové mutace zděděné nebo nové mutace Získané neuromuskulární choroby Autoimunní onemocnění Virové infekce Metabolická onemocnění Drogy a otravy Úrazy mozku Neznámé příčiny

choroby Autoimunní onemocnění Virové infekce

5 Dědičnost nervosvalových onemocnění Mendelovská dědičnost AD, AR, XR, XD Mitochondriálně dědičná onemocnění Dynamické nestabilní genové mutace na podkladě tripletových repetic

6 Geneticky podmíněné neuromuskulární choroby Svalové dystrofie Duchennova muskulární dystrofie Beckerova muskulární dystrofie limb-girdle muskulární dystrofie facioscapulární muskulární dystrofie Svalové atrofie poruchy funkce míšních neuronů SMA Periferní neuropatie postižení periferního nervového systému CH-M-T Friedreichova ataxie

facioscapulární muskulární dystrofie Svalové atrofie poruchy funkce míšních neuronů

7 Neuromuskulární choroby další příčiny Poruchy neuromuskulárního převodu myastenie Mitochondriální myopatie deficit mitochondriálních enzymů Myotonická dystrofie

8 Vrozené metabolické vady s dominujícími projevy svalové dystrofie Glykogenosy Deficit phospohorylasy (McArdle's Disease) Deficit kyselé maltasy ( Pompe's Disease) Deficit odvětvovacích enzymů (Cori's or Forbes' Disease) Deficit carnitinu Deficit fosfoglycerátkinasy

kyselé maltasy ( Pompe's Disease) Deficit odvětvovacích enzymů

9 Geneticky podmíněné myopatie rozdělení dle Waltona z r ) Svalové dystrofie rozdělení dle typu dědičnosti a predominantního postižení svalových skupin 2) Kongenitální myopatie 3) Myotonie a myotonické dystrofie

dědičnosti a predominantního postižení svalových

10 Svalové dystrofie Svalové dystrofie jsou extrémně heterogenní skupinou onemocnění. Rozdělení před obdobím molekulární biologie bylo založeno : na věku manifestace na průběhu a progresi choroby na distribuci postižených svalů na typu dědičnosti na histopatologických změnách

Rozdělení před obdobím molekulární biologie bylo založeno : na věku

11 Svalové dystrofie podle typu dědičnosti a predominantního postižení klasifikace z r typ dědičnost postižení sval. skupin Duchennova dystr. XR proximální Beckerova dystr. XR proximální pletencová AR proximální AD proximální distální AR distální AD distální okulární AD okulární okulofaryngeální AD okulofaryngeální

12 Dystrofinový glykoproteinový komplex (DGG) DGG skupina proteinů, nezbytných pro udržení stability svalové membrány Komponenty DGG dystrofin syntrofiny dystroglykany sarkoglykany Jednou z funkcí DGG v kosterním svalu je vazba k extracelulární matrix prostřednictvím merosinu k aktivovanému cytoskeletu pomocí dystrofinu

dystroglykany sarkoglykany Jednou z funkcí DGG v kosterním svalu je vazba k

13 Současná klasifikace, založená na proteinovém defektu Lokalizace proteinu Protein Fenotyp Plasmat. membrána Sarkoglyk LGMD Dysferlin LGMD Kaveolin LGMD Dystrofin DMD/BMD Extracelulární matrix Merosin CMD (AR) Jaderná membrána Lamin A/C EDMD dilat. kardiomyopatie

membrána Sarkoglyk LGMD Dysferlin LGMD Kaveolin LGMD Dystrofin

14 Duchennova muskulární dystrophie Guillaume-Benjamin Duchenne de Boulogne Podepsaná kopie: De la Paralysie Musculaire Pseudohypertrophique

15 Duchennova dystrofie Nejobvyklejší letální XR 1 : mužů Mutace dystrofinového genu na Xp21-90 % je nyní detekovatelných Obvyklý počátek projevu: 3-5 let - pomalá progrese Nemožnost ambulantní léčby kolem 12. roku života Bez terapie: smrt kolem 20. roku - plicní selhání Duchennova muskulární dystrofie je jedinou z musk. dystrofií, u nichž se terapie prednizonem a deflazacortem ukázala být v kontrolovaných randomizovaných studiích efektivní.

roku života Bez terapie: smrt kolem 20. roku - plicní selhání Duchennova muskulární dystrofie je jedinou z musk.

16 Duchennova muskul. dystrofie Dystrofinový glykoproteinový Komplex je skupina proteinů, nezbytných pro stabilitu svalové membrány. Zahrnuje dystrofin, syntrofiny, dystroglykany a sarkoglykany.

17 Duchennova muskulární dystrofie Nekrotická svalová vlákna s invazí makrofágů

18 Beckerova muskulární dystrofie Klinický obraz Začátek ve věku nad 7 let Predominantní postižení svalů pletenců pažního a pánevního Pomalá progrese Svalová hypertrofie specielně lýtek Poruchy chůze od 15 r. Hypertrofie lýtek

pletenců pažního a pánevního Pomalá progrese Svalová

19 Beckerova muskulární dystrofie Genotyp: mutace dystrofinu 70 % pacientů - genové delece 16 % pacientů má posunovou mutaci 6 % genové duplikace 8 % bodové mutace Postižení pletenc. svalů a pseudohypertrofie lýtek Manifestace v r. věku, případně dekáda Kloubní kontraktury Kardiomyopatie Dilatace žaludku Paralytický ileus Paralýza močového měchýře

svalů a pseudohypertrofie lýtek Manifestace v 5. -15. r. věku, případně 3. - 4.

20 Beckerova muskulární dystrofie Barvení dystrofinu Normální dystrophin Redukce dystrophinu

21 Duchennova a Beckerova svalová dystrofie využití Western blot Western blot dystrofinu u dystrofinopatií Řádek 1: Beckerova dystrofie; Dystrofin má zredukované množství, ale normální velikost. Řádek 2: Beckerova dystrofie; Dystrofin má zredukovanou velikost a množství. Řádek 3: Normální; Dystrofin má normální velikost i množství. Řádek 4: Duchennova dystrofie; Není přítomen téměř žádný protein. Řádek 5: Duchenne - okolí; Dystrofin má výrazně zredukované množství.

22 Pletencové muskulární dystrofie Termín limb-girdle muscular dystrophy (LGMD) zahrnuje skupinu onemocnění, u nichž jsou postiženy především proximální svalové skupiny Identifikováno 15 typů se specifickými genovými mutacemi 5 dominantních a 10 recessivních

23 Pletencová svalová dystrofie Skupina dg. vedoucích k involuci proximálních svalů - s výjimkou LGMD 2B Prevalence cca /10 6 Různý věk příznaků, závažnosti, progrese Postižení srdce, plic Přesná dg. pouze v asi 50 % 5ti letý s LGMD 1B Neexistuje přímá terapie, pouze symptomatická

24 Pletencová svalová dystrofie Genetická klasifikace Autozomálně recesivní

25 Facioscapulohumerální dystrofie Jde o třetí nejčastější svalovou dystrofii s prevalencí 1 : 20 tis. Z genetického pohledu je příčinou over-expresse různých genů spíše než chybění nebo nízká genová dávka, jak je tomu u většiny svalových dystrofií. Mechanismus toxického vlivu na svalové buňky ale není dosud objasněn.

26 Facio-scapulo-humerální dystrofie AD; prevalence 1 : Symptomy před 20. rokem 20 % asymptomatických Variabilní delece kolem 3.3 kb repetitivní sekvence v 4q35 Neexistuje dosud přímá terapie

27 Myotonické dystrofie Myotonická dystrofie je multisystémové onemocnění, charakterizované povšechnou svalovou slabostí, myotonií, kataraktou, poruchami funkcí endokrinních žláz, GIT traktu, poruchami srdečního rytmu. Dědičnost autozomálně dominantní, genová lokalizace v oblasti 19q13.2 -q % pacientů má amplifikaci CTG trinukleotidu DM1 genu. Předpokládaný mechanismus choroby: snížená produkce myotonin protein-kinázy, způsobující poruchu fosforylace vnitřní svalové membrány.

28 Kongenitální myotonická dystrofie Projevy genového imprintingu děti matek s mírnými projevy myotonické dystrofie jsou těžce postiženy Klinické projevy hypotonie mentální retardace faciální diplegie Od 10-ti let věku myotonie a další projevy

29 Genetické aspekty myotonické dystrofie Zdravá populace 5-35 kopií CTG trinukleotidu Premutace: kopií CTG Mírně postižení: kopií CTG Klasická forma MD: kopií CTG Kong. myotonie: více než 4000 kopií CTG Amplifikace CTG repetic způsobuje hypermetylaci s vlivem na expresi okolních genů

30 Myotonická dystrofie Nejčastější MD v dospělosti 2 případy/ AD. Objevuje se před 50.rokem - různá závažnost - multisystémová diagnostika Expandovaná repetice na 19q13.3 genu DMPK (98 %) Neexistuje dosud přímá terapie

31 Spinální muskulární atrofie (SMA) Proximální SMA typ 1 (Werdnig-Hoffmann) infaustní AR dědičná, lokalizace SMA genu v oblasti 5q Proximální SMA typ 2 - AR dědičnost, delece genu SMA a NAIP (protein, inhibující neuronální apoptosu) v oblasti 5q11-13 Proximální SMA typ 3 Kugelberg - Welanderové AR dědičnost, delece 5q 11.2

32 X-linked spinobulbární muskulární atrofie Kennedyho choroba Genová lokalizace v oblasti Xq11-q12 Příčinou repetice CAG tripletu v androgen receptorovém genu u mužů projevy androgen insensivity Korelace mezi počtem opakování CAG a tíží klinických projevů U žen nositelek mutace mírné neurol. projevy fascikul./tremor

33 Hereditární motorické a senzorické neuropatie (HMSN) Rozsáhlá skupina onemocnění, která se liší klinickým průběhem i typem gen. mutace. Nejčastěji se vyskytuje HMNS Ch - M T Typ 1 A - AD, duplikace 17p11.2 Typ 1B AD, bodové mutace v oblasti 1q22 Další HMNS jsou vzácné, jeví různý typ dědičnosti a mohou být spojeny s orgánovými komplikacemi katarakta, hluchota, kardiomyopatie

34 Hereditární neuropatie s projevy ataxie Friedrichova ataxie Dědičnost autozomálně recesivní Expanze GAA tripletu v intronu genu, který kóduje protein FRATAXIN Lokalizace v oblasti 9p Normální počet repetic 34, u postižených více než 100 repetic

35 Současné možnosti genetického vyšetření u neuromuskulárních chorob na Ústavu lék. genetiky FN Olomouc Genealogický rozbor Provedení odběru krevního vzorku k DNA analýze (se souhlasem pacienta) Izolace DNA a vyšetření příčinné mutace - prováděno na ÚLG FNOL nebo v dalších specializovaných DNA laboratořích Indikace neurologického a genetického vyšetření u dalších členů rodiny, kteří mají riziko stejného onemocnění s návrhem dispensární péče

Podobné dokumenty

Duchenneova/Beckerova svalová dystrofie a Parent Project

Duchenneova/Beckerova svalová dystrofie a Parent Project Oddělení lékařské genetiky FN Brno Renata Gaillyová Vzácné nemoci V EU se nemoc považuje za vzácnou, jestliže postihuje méně než 5 osob z každých