STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 1 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 1 Fax: Web: Sp. zn. SUKLS220730/2015 Vyřizuje/linka Mgr. Eva Forgáčová Datum Č. j. sukl399383/2017 Vyvěšeno dne: ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 68, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl takto: Ústav na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu KEYTRUDA 50MG INF PLV CSL 1 doručené dne společností: Merck Sharp & Dohme Limited IČ: Hertford Road, EN11 9BU Hoddesdon, Hertfordshire, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Merck Sharp & Dohme s.r.o., IČ: Na Valentince 3336/4, Praha 5 po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39a, 39b a 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a dle ustanovení 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovuje léčivému přípravku F-CAU N/ Strana 1 (celkem 60)

2 Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu KEYTRUDA 50MG INF PLV CSL 1 maximální cenu ve výši ,87 Kč. 2. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu KEYTRUDA 50MG INF PLV CSL 1 do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku ve výši ,31 Kč a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. a) a c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 a ustanovení 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku takto: S P: Pembrolizumab je v monoterapii hrazen k léčbě lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastatického melanomu u dospělých pacientů, kteří doposud nebyli léčeni systémovou protinádorovou léčbou pro inoperabilní, pokročilé či metastatické onemocnění za kumulativního splnění následujících podmínek: a) pacient má výkonnostní stav 0-1 dle ECOG; b) pacient nevykazuje přítomnost symptomatických mozkových metastáz, primárního okulárního melanomu nebo primárního melanomu CNS; c) pacient není dlouhodobě léčen systémovými kortikosteroidy v dávce prednisonu nad 10 mg denně (či odpovídajícím ekvivalentem) nebo jinou imunosupresivní léčbou; d) pacient nemá diagnostikované závažné aktivní systémové autoimunitní onemocnění s výjimkou následujících onemocnění: diabetes mellitus I. typu, autoimunitní zánět štítné žlázy, kožní autoimunitní onemocnění (např. psoriáza, atopický ekzém, ložisková alopecie, vitiligo); e) pacient má přijatelnou funkci ledvin a jater (hladina kreatininu je menší nebo rovna 1,5x ULN, hladina bilirubinu menší nebo rovna 1,5 ULN, u pacientů s Gilbertovým syndromem menší nebo rovna 3x ULN, hladina AST a ALT menší nebo rovna 3x ULN, v případě přítomnosti jaterních metastáz menší nebo rovna 5x ULN), a současně uspokojivé hodnoty krevního obrazu (hladina hemoglobinu větší nebo rovna 90 g/l, F-CAU N/ Strana 2 (celkem 60)

3 počet leukocytů větší nebo roven 2,5x 10 na devátou/l, počet neutrofilů větší nebo roven 1,5x 10 na devátou/l, počet trombocytů větší nebo roven 100x 10 na devátou /l). Léčba je hrazena do potvrzení progrese onemocnění, verifikované opakovaným radiologickým vyšetřením v odstupu 4 8 týdnů z důvodu odlišného mechanismu účinku imuno-onkologické terapie. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS220730/2015, s těmito účastníky řízení: Merck Sharp & Dohme Limited IČ: Hertford Road, EN11 9BU Hoddesdon, Hertfordshire, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Merck Sharp & Dohme s.r.o., IČ: Na Valentince 3336/4, Praha 5 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Zastoupena: F-CAU N/ Strana 3 (celkem 60)

4 Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: Vinohradská 2577/178, Praha 3 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, Hostouň Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odůvodnění: Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti Merck Sharp & Dohme Limited IČ: Hertford Road, EN11 9BU Hoddesdon, Hertfordshire, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Merck Sharp & Dohme s.r.o., IČ: Na Valentince 3336/4, Praha 5 F-CAU N/ Strana 4 (celkem 60)

5 (dále též žadatel nebo Merck ) o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu KEYTRUDA 50MG INF PLV CSL 1 Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS220730/2015. Žadatel původně žádal o stanovení maximální ceny a výše a podmínek dočasné úhrady (VILP) z veřejného zdravotního pojištění v indikaci léčba pokročilého melanomu u dospělých pacientů (u pacientů předléčených ipilimumabem nebo inhibitory BRAF i u pacientů dosud neléčených pro pokročilé onemocnění). Předmětem tohoto správního řízení je nyní na základě žádosti žadatele o změnu obsahu podání ze dne stanovení maximální ceny a výše a podmínek trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění pro indikaci léčba pokročilého melanomu u dospělých pacientů dosud neléčených systémovou terapií pro pokročilé onemocnění. Účastníci řízení byli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15 dnů ode dne zahájení řízení. Dne Ústav obdržel podání žadatele spočívající v doplnění žádosti o další podklady pro rozhodnutí. Dne Ústav vložil do spisu cenové reference a další podklady pro stanovení maximální ceny a výše úhrady pod č. j. sukl229177/2015. Dne Ústav obdržel podání žadatele obsahující smlouvu o závazku k zajištění povinností v souvislosti s dočasnou úhradou vysoce inovativního léčivého přípravku uzavřenou mezi žadatelem a Svazem zdravotních pojišťoven ze dne (Totožné podání žadatele obdržel Ústav rovněž dne ). Dne Ústav obdržel podání žadatele obsahující smlouvu o zajištění závazku v souvislosti s dočasnou úhradou vysoce inovativního léčivého přípravku uzavřenou mezi žadatelem a Všeobecnou zdravotní pojišťovnou, sídlem Orlická 4/2020, Praha 3 (dále též VZP ) ze dne Dne Ústav vložil do spisu v souladu s ustanovením 4 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. cenové reference pro stanovení maximální ceny pod č. j. sukl185187/2016. Dne Ústav vydal první hodnotící zprávu (ve které navrhl stanovit léčivému přípravku KEYTRUDA maximální cenu a výše a podmínky dočasné úhrady), ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl227051/2016 ze dne F-CAU N/ Strana 5 (celkem 60)

6 Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě obdržel Ústav níže uvedená podání účastníků řízení. Dne Ústav obdržel podání účastníka řízení VZP, ve kterém VZP uvedla, že odstoupila od výše uvedené smlouvy o zajištění závazku ze dne , neboť stanovení dočasné úhrady předmětnému léčivému přípravku není pro plátce hospodařícího s prostředky veřejného zdravotního pojištění v souladu s veřejným zájmem ve smyslu ustanovení 17 odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, zvláště vzhledem k nejistému dopadu do rozpočtu režimu vysoce inovativního přípravku ( VILP ) KEYTRUDA a postavení ostatních léčivých přípravků v diagnostické skupině v právě probíhajících správních řízeních. (Samotné odstoupení od výše uvedené smlouvy doručené držiteli rozhodnutí o registraci je přílohou tohoto podání.) Ústav vzal výše uvedené vyjádření VZP na vědomí. Dne Ústav obdržel podání žadatele obsahující jednostranný závazek ve smyslu ustanovení 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dále vyjádření, že uzavřel s účastníkem Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: , Jeremenkova 11, Ostrava Vítkovice, Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: , Roškotova 1225/1, Praha 4, Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: , Michálkovická 967/108, Ostrava, Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: , Drahobejlova 1404/4, Praha, Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: , Husova 302, Mladá Boleslav a Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: , Vinohradská 2577/178, Praha 3 - Vinohrady, všichni zastoupeni Ing. Marcelou Malinovou, Polní 331, Hostouň (dále též Svaz ZP ) smlouvu o limitaci rizik spojených s hrazením léčivého přípravku KEYTRUDA, na základě které dojde ke snížení nákladů vynaložených na léčbu uvedeným přípravkem. Ústav vzal výše uvedené vyjádření žadatele na vědomí a uvádí, že se k závazku žadatele vyjadřuje níže. Dne Ústav obdržel podání účastníka řízení Svaz ZP, který uvedl, že nesouhlasí s posouzením předmětného léčivého přípravku jako vysoce inovativního a zároveň nesouhlasí se stanovením dočasné úhrady pro pembrolizumab. Dle názoru Svazu ZP je současná znalost účinnosti a bezpečnosti pembrolizumabu dostatečná a ani Ústav neuvádí nejistotu ohledně účinnosti nebo bezpečnosti terapie. Ústav však identifikoval nedostatky v předložené analýze nákladové efektivity a nehodnotil všechny relevantní skutečnosti, které je potřeba při stanovení výše a podmínek úhrady hodnotit. Účastník řízení Svaz ZP se proto domnívá, že Ústav nevyužil všech procesních možností ke zjištění skutkového stavu a nepostupoval stejně jako v jiných případech stanovení výše a podmínek úhrady. Svaz ZP dále podotýká, že fakt, že Ústav hodnotí předmětný léčivý přípravek jako vysoce inovativní z hlediska vyšší účinnosti, nemůže znamenat, že nebude řádně shromažďovat všechny dostupné údaje, tedy i kompletní údaje o nákladové efektivitě a dopadu na rozpočet. Vzhledem k nedostatkům v analýze hodnocení nákladové efektivity popsaným Ústavem v hodnotící zprávě, dále faktu, že existuje léčebný postup hrazený ze zdravotního pojištění, a situaci, kdy mají do systému ve stejné indikaci vstoupit další léčiva v trvalé úhradě, Svaz ZP žádá Ústav o řádné hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet i u pembrolizumabu. F-CAU N/ Strana 6 (celkem 60)

7 Ústav k tomu uvádí, že na základě nových skutečností - stanovení trvalé úhrady léčivým přípravkům s obsahem vemurafenibu (ZELBORAF) a nivolumabu (OPDIVO) ve stejné indikaci léčby maligního melanomu, ke kterým došlo až po vydání 1. hodnotící zprávy, a rovněž s odkazem na skutečnost, že v předloženém jednostranném závazku nebyly kumulativně splněny všechny podmínky uvedené v jednotlivých písmenech ustanovení 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění (jak je uvedeno níže) již přípravek KEYTRUDA nelze nadále považovat za vysoce inovativní a stanovit mu tak dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění. Podrobněji se k tomu Ústav vyjadřuje v části Posouzení inovativnosti tohoto dokumentu. Dne Ústav obdržel odborné stanovisko České onkologické společnosti ČLS JEP (ČOS), která má výhradu k bodu f) indikačního omezení, neboť tato podmínka (pokud bude striktně aplikovaná) může výrazně omezit populaci nemocných léčených imunoterapii. ČOS navrhuje formulaci této podmínky následovně: "závažné aktivní autoimunitní onemocnění, nebo autoimunitní onemocnění, jehož reaktivace by mohla ohrozit život pacienta". Ústav k tomu uvádí, že tuto připomínku vzal do úvahy a promítl ji do znění textu indikačního omezení, jak je uvedeno dále v části Stanovení podmínek úhrady tohoto dokumentu. Dne a dne byly do spisu vloženy nové cenové reference pro stanovení maximální ceny a pro stanovení úhrady pod č. j. sukl256632/2016 a pod č. j. sukl257667/2016. Dne Ústav vyzval žadatele k součinnosti při opatřování podkladů pro rozhodnutí spočívající v konkretizaci závazku podle ustanovení 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění předloženého Ústavu dne Zároveň Ústav usnesením č. j. sukl263380/2016 stanovil lhůtu k poskytnutí podkladů uvedených ve výzvě k součinnosti v délce 10 dní ode dne doručení usnesení. Dne Ústav obdržel podání žadatele obsahující odpověď na výzvu k součinnosti ze dne Žadatel uvádí, že doplnil svůj závazek podle ustanovení 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění a domnívá se, že nově doplněný komplexní jednostranný závazek splňuje všechny nároky a odpovídá na veškeré Ústavem položené otázky ve výzvě k součinnosti. Zároveň si žadatel dovoluje upozornit, že vážnost jeho vůle splnit své závazky dokládá i fakt, že již uzavřel dvoustranný závazek a také smlouvu o sdílení rizik se Svazem ZP. Dále žadatel uvádí, že tímto jednostranným závazkem deklaruje, že je připraven uzavřít potřebné dohody rovněž se zdravotnou pojišťovnou VZP, a to v rozsahu opatření navržených a detailně popsaných v tomto závazku. Podání obsahuje další přílohy. Žadatel označil přílohu č. 3 jako obchodní tajemství, z tohoto důvodu nebyla tato příloha zveřejněna. K jednotlivým bodům uvedeným ve výzvě k součinnosti žadatel uvádí následující: Ad 1) K požadavku Ústavu na předložení projektové dokumentace s obsahem konkrétních dat žadatel uvádí, že po vydání rozhodnutí v předmětném správním řízení bude ihned zřízen registr pacientů VILP KEYTRUDA- F-CAU N/ Strana 7 (celkem 60)

8 MELANOM (pembrolizumab) vedený a spravovaný Národním referenčním centrem a Institutem biostatistiky a analýz Lékařské a Přírodovědné fakulty Masarykovy univerzity. Jak vyplývá z příloh k tomuto závazku, uvedený registr pacientů je připraven a Institut biostatistiky a analýz Lékařské a Přírodovědné fakulty Masarykovy univerzity již připravil protokol se stanovením rozsahu dat, která budou sbírána a vyhodnocována. Sběr dat započne ihned po vydání rozhodnutí Ústavu a bude průběžně prováděno vyhodnocení léčby předmětným léčivým přípravkem a kompletní analýza bude provedena nejpozději po 18 měsících od zahájení sledování pacientů. Jak je uvedeno v příloze CRF, pro vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti a nákladové efektivity léčivého přípravku KEYTRUDA budou zaznamenávány zejména tyto parametry: dosažená odpověď dle kritérií RECIST doba do progrese onemocnění výskyt nežádoucích příhod, jejich závažnost a řešení používané dávkování. Získaná data budou statisticky zpracována Institutem biostatistiky a analýz Lékařské a Přírodovědné fakulty Masarykovy univerzity. Podrobný popis sběru dat, odůvodnění jejich struktury a popis jejich statistického zpracování je dále uveden v příloze VILP-Keytrude-melanom_statistická_rozvaha_2016OCT10, přičemž sledovány a hodnoceny budou tyto cílové parametry: 1. Primární Přežití bez progrese onemocnění (PFS), definované jako čas od zahájení léčby do progrese onemocnění dle RECIST kritérií nebo úmrtí. 2. Sekundární Celkové přežití (OS), definované jako čas od zahájení léčby do úmrtí z jakékoli příčiny. Míra objektivní odpovědi u pacientů s měřitelným onemocněním dle kritérií RECIST hodnocená lékařem (definovaná jako kompletní nebo parciální odpověď trvající alespoň 4 týdny). Délka objektivní odpovědi. Bezpečnost léčby zahrnující četnost a závažnost nežádoucích příhod, příhody vedoucí k přerušení nebo ukončení léčby. Data budou sbírána a hodnocena odděleně ve skupině pacientů léčených v 1. linii léčby melanomu a ve skupině pacientů léčených ve 2. linii léčby melanomu u pacientů, kteří již byli léčeni ipilimumabem. Cílové parametry shromážděné v registru pacientů monitorujícím reálnou terapeutickou praxi v České republice budou statisticky zpracovány a porovnány s publikovanými výsledky klinických hodnocení KEYNOTE 006 a KEYNOTE 002. Sběr dat bude zajištěn na základě Smlouvy o zajištění sběru dat pro účely držitele rozhodnutí o registraci uzavřené mezi žadatelem a Národní radou VILP Kanceláře zdravotního pojištění z.s. Veškeré náklady spojené s vytvořením registru, sběrem a vyhodnocením dat budou hrazeny žadatelem. Data budou sbírána na všech specializovaných pracovištích (Komplexní onkologická centra) oprávněných k poskytování předmětného léčivého přípravku zvláštní smlouvou se zdravotní pojišťovnou. Výstupem z registru bude analytický report obsahující data zpracovaná podle metodiky popsané v příloze VILP-Keytrude-melanom_statistická_rozvaha_2016OCT10 s důrazem na vyhodnocení primárního a F-CAU N/ Strana 8 (celkem 60)

9 sekundárních cílových parametrů hodnocení. Statistické analýzy budou vypracovány jak odděleně pro obě definované skupiny pacientů, tak i pro celý soubor pacientů léčených předmětným léčivým přípravkem. Analytický report a další data získaná z registru budou předložena Ústavu a použita jako vstupy do analýzy nákladové efektivity, která bude předložena spolu s žádostí o prodloužení dočasné úhrady, resp. o stanovení trvalé úhrady, jak je uvedeno také v bodě 3 tohoto závazku. Zároveň bude hodnocen předpokládaný počet pacientů, který žadatel předpokládá v analýze dopadu do rozpočtu, tak aby v případě další žádosti o úhradu mohl vycházet z dat, která přímo odpovídají terapeutické praxi v České republice. Ústav k tomu uvádí, že posoudil jednostranný závazek žadatele a dospěl k závěru, že závazek je v tomto bodě nedostačující, neboť žadatel nedoplnil všechny Ústavem požadované informace. Žadatel uvedl, jaké údaje pří hodnocení účinnosti, bezpečnosti a nákladové efektivity léčivého přípravku KEYTRUDA bude sledovat. Dále žadatel uvedl, že má uzavřenou smlouvu s Národní radou VILP Kanceláře zdravotního pojištění z.s. ohledně zajištění sběru dat, přičemž sběr dat bude zajišťovat Národní rada VILP Kanceláře zdravotního pojištění z.s. a všechny náklady s tím spojené budou hrazeny žadatelem. Žadatel rovněž uvedl, jakým způsobem bude probíhat sběr a hodnocení dat. Nicméně Ústav uvádí, že z předloženého dokumentu CRF není zřejmé, jakým způsobem bude zajištěno vyhodnocení analýzy účinnosti dle jednotlivých skupin pacientů předléčenosti (tj. předcházející léčby pro pokročilé onemocnění před podáním pembrolizumabu). S ohledem na různorodost populace (dle předcházející léčby) léčené v registračních studiích KEYNOTE uvedl Ústav v hodnotící zprávě (v části Hodnocení nákladové efektivity ), že pro stanovení trvalé úhrady budou pro účely vyhodnocení nákladové efektivity mj. požadovaná účinnostní data rovněž v podskupinách dle předléčnosti pacientů. V dokumentu CRF chybí možnost záznamů předcházející léčby pacienta před podáním pembrolizumabu. Dle tohoto dokumentu budou zaznamenány pouze údaje o adjuvantní léčbě, nikoli ale údaje o předcházející léčbě pro metastatické nebo inoperabilní onemocnění, tj. o paliativní léčbě pokročilého onemocnění. Bez zaznamenání těchto údajů by tak nebylo možné potřebnou analýzu dle předléčenosti (pro pokročilé onemocnění) provést. Ad 2) Žadatel k požadavku Ústavu týkající se specifikace limitace dopadu dočasné úhrady na finanční prostředky zdravotního pojištění opakovaně uvádí, že při současné znalosti klinické praxe, odhadované incidenci a prevalenci vycházející z doporučených postupů a odborné literatury předpokládá, že počet pacientů by měl odpovídat údajům uvedeným v analýze dopadu do rozpočtu přiložené k žádosti o dočasnou úhradu v předmětném správním řízení, ke kterému se váže tento závazek a že limitace dopadu dočasné úhrady na finanční prostředky zdravotního pojištění bude zajištěna cenou výrobce, která bude činit maximálně ,46 Kč za balení, přičemž se k nepřekračování této výše žadatel tímto zavazuje. Žadatel se dále zavazuje uzavřít smlouvu o sdílení rizik se všemi zdravotními pojišťovnami a je připraven navrhnout opatření limitující dopad dočasné úhrady na finanční prostředky systému veřejného zdravotního pojištění, která jsou specifikována v příloze č. 3 k tomuto závazku (příloha č. 3 je předmětem obchodního tajemství). Ústav k tomu uvádí, že žadatel se zavazuje uzavřít smlouvu ohledně limitace dopadu na finanční prostředky zdravotního pojištění se zdravotními pojišťovnami, přičemž žadatel v příloze č. 3 navrhl opatření, jakým způsobem tuto limitaci zajistí (přílohu č. 3 označil žadatel za obchodní tajemství, proto ji Ústav nezveřejnil a blíže se k ní nevyjadřuje). Ústav však musí konstatovat, že závazek je v tomto bodě F-CAU N/ Strana 9 (celkem 60)

10 zcela nejistý, a to vzhledem k vyjádření zdravotních pojišťoven, kdy VZP od smlouvy o zajištění závazku ze dne odstoupila a Svaz ZP (se kterým žadatel má sice uzavřenou smlouvu o limitaci rizik spojených s hrazením léčivého přípravku KEYTRUDA) ve svém podání ze dne vyjádřil svůj nesouhlas s posouzením předmětného léčivého přípravku jako vysoce inovativního a následně i se stanovením dočasné úhrady, neboť nebyla řádně zhodnocena nákladová efektivita a dopad do rozpočtu a případným stanovením dočasné úhrady by mohly být prostředky veřejného zdravotního pojištění vynakládány neúčelně. Ústav tedy uzavírá, že stanovení dočasné úhrady léčivému přípravku KEYTRUDA, za stavu, kdy není dostatečně zajištěna limitace dopadu na rozpočet zdravotního pojištění, by rovněž nebylo v souladu s veřejným zájem na zajištění kvality a dostupnosti hrazených služeb, fungování systému zdravotnictví a jeho stability v rámci finančních možností systému veřejného zdravotního pojištění. Ad 3) V předložené analýze Ústav identifikoval několik nejistot, které musí společnost Merck v případě podání žádosti o trvalou úhradu odstranit, neboť průkaz nákladové efektivity je nutnou podmínkou stanovení trvalé úhrady ze zdravotního pojištění. Pro zajištění úplnosti závazku dle ustanovení 39d odst. 3 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění je dále zapotřebí, aby účastník řízení v souladu s bodem 1 této výzvy specifikoval konkrétní údaje, které budou budoucím provozovatelem registru sledovány. Žadatel k tomu uvádí, že v rámci české klinické praxe budou sledovány parametry, které budou vstupními daty pro další farmakoekonomické hodnocení. Analýza nákladové efektivity bude přepočítána s použitím dat získaných z registru. K bližším podrobnostem o rozsahu dat použitých jako vstupy do analýzy nákladové efektivity žadatel odkazuje na údaje uvedené v bodu Ad 1). Ústav k tomu uvádí, že žadatel navrhuje po skončení dočasné úhrady doplnit analýzu nákladové efektivity o údaje uvedené v bodu Ad 1). Ústav k tomu uvádí, že z dokumentu CRF, ani z dalších přiložených dokumentů není zřejmé, jakým způsobem budou zaznamenány údaje o předcházející léčbě pro pokročilé onemocnění tak, aby následně data o účinnosti jednotlivých podskupin pacientů dle předcházející podané terapie mohly být použity pro analýzu nákladové efektivity pro případnou následující žádost o trvalou úhradu ze zdravotního pojištění. Ústav tak k tomuto bodu uvádí, že ho nepovažuje za dostatečně objasněný. Ad 4) K požadavku Ústavu, jakým způsobem bude hrazení nákladů na doléčení pacienta zajištěno, žadatel uvádí, že se zavazuje tento závazek splnit buď formou přímého dodávání léčivých přípravků do specializovaných center (legálními distribučními kanály splňujícími podmínky zákona o léčivech) zdarma (tj. z 0 Kč) nebo alternativně, zejména v případě, že dojde ke změně právních předpisů v oblasti distribuce léčiv (např. projednávaná vládní novela zákona o léčivech), formou plné kompenzace ceny pro konečného spotřebitele na základě smluvního vztahu mezi žadatelem a poskytovatelem. Plnou kompenzací je myšlena zpětná platba každému poskytovateli zdravotních služeb, který bude předmětný léčivý přípravek poskytovat pacientovi, kterému byl předmětný léčivý přípravek indikován a hrazen v průběhu dočasné F-CAU N/ Strana 10 (celkem 60)

11 úhrady, a to v plné výši ceny pro konečného spotřebitele, tak aby ani poskytovatel, ani pacient nenesl žádné náklady související s používáním předmětného léčivého přípravku. Ústav k tomu uvádí, že závazek žadatele týkající se tohoto požadavku je vyhovující, neboť žadatel uvedl, jakým způsobem zajistí hrazení nákladů na doléčení pacienta vysoce inovativním přípravkem po uplynutí dočasné úhrady. Na závěr Ústav uvádí, že po posouzení jednotlivých požadavků dle ustanovení 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění hodnotil tyto požadavky společně a dospěl závěru, že jednostranný závazek předložen a následně doplněn žadatelem, je jako celek nevyhovující. Ustanovení 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění totiž vyžaduje, aby jednotlivá kritéria byla splněna kumulativně. Stačí, když není splněno pouze jedno z nich, již nelze závazek shledat dostačujícím. Ústav má za to, že žadatel neprokázal dostatečně skutečnost uvedenou ve výše uvedeném ustanovení. Ústav dále dodává, že s ohledem na skutečnost, že žadatel nově navrhuje stanovit léčivému přípravku KEYTRUDA v indikaci léčba pokročilého melanomu u dospělých pacientů trvalou úhradu (žádost o změnu obsahu podání ze dne , kterou Ústav usnesením ze dne povolil), je otázka posouzení závazku dle ustanovení 39d odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění již bezpředmětná. Dne Ústav vydal druhou hodnotící zprávu, ve které navrhl žádost o stanovení dočasné úhrady zamítnout. Zároveň Ústav dne ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl279452/2016 ze dne Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě obdržel Ústav níže uvedené podání účastníka řízení. Dne Ústav obdržel podání žadatele obsahující žádost o přerušení předmětného správního řízení do s odůvodněním, že v současné době vede jednání se zástupci zdravotních pojišťoven ve věci cenových ujednání spojených s hrazením uvedeného léčivého přípravku a zajištění souhlasného vyjádření zdravotních pojišťoven, a tyto úkony nebude možno dokončit ve lhůtě k vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí stanovené Ústavem. Dne Ústav výše uvedené žádosti žadatele vyhověl a usnesením č. j. sukl287330/2016 řízení přerušil do Dne Ústav obdržel podání žadatele obsahující žádost o povolení změny obsahu podání spočívající ve změně žádosti o stanovení dočasné úhrady na žádost o stanovení trvalé úhrady a současně změně podmínek úhrady. Tuto změnu podmínek úhrady žadatel navrhl na základě Ústavem navržených podmínek úhrady ve druhé finální hodnotící zprávě ve znění reflektujícím podmínky úhrady stanovené Ústavem léčivým přípravkům, se kterými bude léčivý přípravek KEYTRUDA komparován. Žadatel zároveň vyčíslil výši vážné újmy, která by mu v případě nepovolení změny obsahu podání hrozila. F-CAU N/ Strana 11 (celkem 60)

12 Dne Ústav výše uvedené žádosti žadatele vyhověl a usnesením č. j. sukl297632/2016 změnu povolil. Zároveň Ústav vyrozuměl účastníky řízení, že ode dne pokračoval ve správním řízení, které bylo na základě žádosti žadatele přerušeno. Dne Ústav v souladu s ustanovením 4 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. založil do spisu cenové reference pro stanovení maximální ceny pod č. j. sukl19960/2017. Dne Ústav obdržel podání žadatele obsahující další podklady pro rozhodnutí, včetně farmakoekonomických analýz, které jsou předmětem obchodního tajemství. Dne Ústav obdržel podání žadatele obsahující farmakoekonomické analýzy, které jsou předmětem obchodního tajemství a které zohledňují dohodu o sdílení rizik uzavřenou s plátci. Ústav vzal výše uvedená podání žadatele na vědomí a k farmakoekonomickým analýzám přípravku KEYTRUDA se podrobněji vyjadřuje v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Dne Ústav v souladu s ustanovením 4 odst. 3 a 12 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. vložil do spisu nové cenové reference pro stanovení maximální ceny a výše úhrady pod č. j. sukl185203/2017. Dne Ústav vydal třetí hodnotící zprávu, ve které navrhl léčivému přípravku KEYTRUDA trvalou úhradu ze zdravotního pojištění nepřiznat. Zároveň Ústav ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl205019/2017 ze dne Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě obdržel Ústav níže uvedená podání účastníků řízení. Dne Ústav obdržel stanovisko ČOS, která nesouhlasí s nepřiznáním úhrady léčivému přípravku KEYTRUDA (pembrolizumab) v indikaci maligního melanomu. ČOS považuje pembrolizumab za účinný lék pro nemocné s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem. ČOS nesouhlasí hlavně se zdůvodněním nepřiznání úhrady (tj. existence cenových ujednání s držiteli rozhodnutí o registraci podobných léčivých přípravků, jejichž konkrétní znění a charakter Ústavu není znám), a proto vyzývá Ústav, aby navrhl systémové řešení problému, který brzdí přiznávání úhrady a dále vede k nedostupnosti nových léků pacientům. Ústav k tomu uvádí, že vzal výše uvedené stanovisko ČOS na vědomí. Dne Ústav obdržel podání účastníka řízení VZP, ve kterém VZP sděluje Ústavu, že s držitelem rozhodnutí o registraci uzavřela smluvní ujednání, které Ústav obdržel v režimu obchodního tajemství a které se vztahuje na všechny hrazené indikace léčivých přípravků OPDIVO, tedy i na indikace léčba pokročilého maligního melanomu. Dle názoru VZP má Ústav k dispozici dostatek informací k tomu, aby F-CAU N/ Strana 12 (celkem 60)

13 mohl porovnat náklady pembrolizumabu a nivolumabu a vyhodnotit, zda je léčba pembrolizumabem nákladově efektivní. Dne Ústav obdržel podání účastníka řízení Svaz ZP, který uvádí, že s držitelem rozhodnutí o registraci zahájil jednání za účelem uzavření dohody o limitaci nákladů vynaložených na léčivý přípravek KEYTRUDA, která by zajistila snížení nákladů veřejného zdravotního pojištění na úroveň akceptovatelnou pro plátce. Ústav vzal výše uvedené vyjádření účastníka řízení Svaz ZP na vědomí. Dne Ústav obdržel další podání účastníka řízení Svaz ZP, který ve svém podání (včetně přílohy) sděluje informaci ohledně nákladů na komparátora, resp. informaci o aktuálních cenách uvedených ve správním řízení s léčivými přípravky OPDIVO, sp. zn. SUKLS218683/2015. Držitel rozhodnutí o registraci léčivých přípravků OPDIVO uvádí, že pro předmětné léčivé přípravky garantuje a uplatňuje dohodnutou cenu pro konečného spotřebitele ve stejné výši pro všechny indikace, ve kterých jsou hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav k výše uvedeným podáním účastníků řízení VZP a Svaz ZP uvádí, že podklad, na který účastníci řízení odkazují, je vedený v rámci správního řízení sp. zn. SUKLS184898/2015 v režimu obchodního tajemství a Ústav má zákonnou povinnost nakládat s tímto podkladem v souladu s charakterem obchodního tajemství ve smyslu ustanovení 504 zákona č. 89/2012 Sb., ve znění pozdějších předpisů. Zároveň je Ústav povinen v rámci zachování veškerých procesních práv a povinností vycházet z takových podkladů, ke kterým se každý účastník řízení může vyjádřit a případně je i rozporovat dle ustanovení 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V případě, že by Ústav vycházel z podkladů v režimu obchodního tajemství, které jsou mu známy z jeho úřední činnosti a účastnici řízení by se nemohli s těmito podklady seznámit, zatížil by Ústav správní řízení takovou vadou, která by způsobovala jeho nezákonnost. Vzhledem k tomu tak Ústav dne usnesením č. j. sukl263565/2017 uložil společnosti Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, UB8 1DH Uxbridge, Spojené království Velké Británie a Severního Irska, zastoupené společností Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., Budějovická 778/3, Praha 4, Česká republika (dále jen Bristol-Myers Squibb ), která je držitelem rozhodnutí o registraci léčivých přípravků OPDIVO, aby ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení usnesení předložila Ústavu cenové ujednání uzavřené se zdravotními pojišťovnami snižující náklady na léčivý přípravek OPDIVO. Dne Ústav obdržel podání žadatele. Žadatel v úvodu svého podání uvádí, že vstoupil do jednání s plátci o výši úhrady léčivých přípravků KEYTRUDA, která snižuje nákladnost tohoto léčivého přípravku. Konkrétní výše úhrady, která je předmětem jednání, již byla Ústavu předložena v režimu obchodního tajemství dne a dne Ústav uvádí, že výše uvedenou skutečnost vzal na vědomí. Žadatel, v návaznosti na vyjádření Ústavu ke způsobu extrapolace přežití bez progrese a celkového přežití, jež bylo vyhodnoceno jako jedna z limitací analýzy nákladové efektivity, diskutoval Ústavem namítané F-CAU N/ Strana 13 (celkem 60)

14 skutečnosti a předložil doplňující data. Žadatel dále předložil výsledky analýzy senzitivity. V režimu obchodního tajemství (OT) bylo doloženo rovněž Ústavem požadované plné znění meta-analýz klinických studií, ze kterých byla čerpaná data pro účely analýzy nákladové efektivity. Žadatel uvádí, že nedisponuje údaji o nákladech na léčbu nivolumabem, vemurafenibem dabrafenibem a ipilimumabem, které vyplývají z cenových ujednání či ujednání o limitaci nákladů na léčbu uzavřených s plátci. Jako součást svého vyjádření předložil výsledky základních scénářů s náklady na komparátora na úrovni 50%, 75% a 90% nákladů vycházejících z aktuálního seznamu hrazených LP; se sníženými náklady na komparátory žadatel předložil rovněž výsledky analýzy dopadu na rozpočet. Výsledky, počítající se slevou LP KEYTRUDA, navrhovanou žadatelem, byly označeny jako OT. Žadatel závěrem, v návaznosti na konstatování Ústavu, že účinnost a bezpečnost pembrolizumabu shledává obdobnou jako nivolumabu, a dosažením srovnatelných nákladů na obě intervence by byly popsané nejistoty ve farmakoekonomických analýzách minimalizovány uvádí, že zahájil jednání se všemi zdravotními pojišťovnami. O jejich výsledku bude po ukončení jednání Ústav informovat. Žadatel tak žádá Ústav, aby vyčkal na stanovisko všech zdravotních pojišťoven a následně vydal novou hodnotící zprávu. Ústav se k tomu vyjadřuje dále v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet tohoto dokumentu. Dne Ústav vydal usnesení č. j. sukl263565/2017, kterým uložil společnosti Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, IČ: GE000087, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, UB8 1DH UXbridge, Spojené království Velké Británie a Severního Irska, zastoupené společností Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., IČ: , Budějovická 778/3, Praha 4, Česká republika (dále jen Bristol-Myers Squibb ), aby ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení tohoto usnesení předložila Ústavu listinu potřebnou k provedení důkazu - ujednání uzavřené ve veřejném zájmu se zdravotními pojišťovnami v rámci správního řízení sp. zn. SUKLS218683/2015, k léčivým přípravkům OPDIVO. Požadovaná listina, tj. cenové ujednání týkající se léčivých přípravků OPDIVO, limitující náklady na léčbu předmětným léčivými přípravky bylo nezbytné pro náležité zjištění skutkového stavu věci v řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku KEYTRUDA vedeném pod sp. zn. SUKLS220730/2015. Společnost Bristol-Myers Squibb se k uvedenému usnesení Ústavu vyjádřila svým podáním ze dne , viz níže. Dne Ústav vydal čtvrtou hodnotící zprávu, ve které navrhl léčivému přípravku KEYTRUDA trvalou úhradu ze zdravotního pojištění nepřiznat. Zároveň Ústav ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl263919/2017 ze dne Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě obdržel Ústav níže uvedená podání účastníků řízení. Dne obdržel Ústav podání žadatele, ve kterém uvádí cenu, která byla navržena v rámci jednání o uzavření dohody o limitaci nákladů na léčbu přípravkem KEYTRUDA v indikaci léčby pokročilého maligního melanomu. Podání bylo předloženo v režimu obchodního tajemství, proto nebylo zveřejněno. F-CAU N/ Strana 14 (celkem 60)

15 Dne obdržel Ústav podání žadatele obsahující žádost o zpřístupnění části spisu vedeného v režimu obchodního tajemství žadatele účastníku řízení VZP. Jedná se o 2 přílohy k farmakoekonomickým analýzám, předložené jako součást vyjádření žadatele ze dne a dále pak podání ze dne Ústav vzal výše uvedené na vědomí a předmětnou část spisu účastníku řízení VZP zpřístupnil, jak je uvedeno níže. Dne Ústav vložil do spisu protokol o nahlédnutí do spisové dokumentace sp. zn. SUKLS220730/2015 účastníka řízení VZP. Zároveň Ústav poučil účastníka řízení VZP o tom, že předmětný spis obsahuje písemnosti označené žadatelem jako předmět obchodního tajemství, a že na takto zpřístupněné informace se vztahuje povinnost zachovávat mlčenlivost. Dne Ústav obdržel podání společnosti Bristol-Myers Squibb, obsahující odpověď na usnesení Ústavu č. j. sukl263565/2017, kterým bylo společnosti Bristol-Myers Squibb uloženo, aby předložila listinu potřebnou k provedení důkazu, tj. ujednání uzavřené ve veřejném zájmu se zdravotním pojišťovnami v rámci správního řízení sp. zn. SUKLS218683/2015. Společnost Bristol-Myers Squibb uvádí, že je obecně povinna dodržovat veškerá smluvní ujednání a závazky, které z takového ujednání vyplývají. Společnost Bristol-Myers Squibb se domnívá, že v případě poskytnutí požadovaného smluvního ujednání do správního řízení sp. zn. SUKLS220730/2015 by došlo k porušení smluvních závazků, včetně porušení povinnosti mlčenlivosti, neboť společnost Bristol-Myers Squibb považuje obsah ujednání za předmět obchodního tajemství. Na základě výše uvedeného společnost Bristol-Myers Squibb konstatuje, že předmětné smluvní ujednání není oprávněna Ústavu poskytnout. Ústav vzal výše uvedené vyjádření společnosti Bristol-Myers Squibb na vědomí. Dne obdržel Ústav vyjádření účastníka Svaz ZP, který uvádí, že přijal cenovou nabídku držitele rozhodnutí o registraci, která zajistí snížení nákladů veřejného zdravotního pojištění na úroveň akceptovatelnou pro plátce. Dne obdržel Ústav vyjádření účastníka VZP, který informuje Ústav, že s držitelem rozhodnutí o registraci bylo uzavřeno takové smluvní ujednání, které činí náklady na LP KEYTRUDA v indikaci lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastatického melanomu u dospělých pacientů dosud neléčených systémovou protinádorovou léčbou srovnatelné s uplatňovanými náklady na nivolumab, tedy na úrovni akceptovatelné pro plátce. Dne obdržel Ústav doplňující vyjádření účastníka Svaz ZP, který uvádí, že výše uvedená cenová nabídka držitele rozhodnutí o registraci, kterou Svaz ZP přijal, zajistí náklady na LP KEYTRUDA v indikaci lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastatického melanomu u dospělých pacientů dosud neléčených systémovou protinádorovou léčbou srovnatelné s uplatňovanými náklady na nivolumab, tedy v úrovni akceptovatelné pro plátce. F-CAU N/ Strana 15 (celkem 60)

16 Dne Ústav vydal pátou hodnotící zprávu, ve které, s ohledem na výše uvedená vyjádření zdravotních pojišťoven navrhl stanovit léčivému přípravku KEYTRUDA trvalou úhradu ze zdravotního pojištění. Zároveň Ústav ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl365090/2017 ze dne Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě obdržel Ústav níže uvedená podání účastníků řízení. Dne Ústav obdržel podání žadatele, ve kterém žadatel sděluje Ústavu, že v plném rozsahu souhlasí s obsahem páté hodnotící zprávy ze dne a zároveň se vzdává práva na vyjádření k uvedené hodnotící zprávě. Ústav vzal výše uvedené vyjádření žadatele na vědomí. Dne Ústav obdržel podání účastníka VZP, ve kterém sděluje Ústavu, že se vzdává práva na vyjádření k uvedené hodnotící zprávě ze dne Ústav vzal výše uvedené vyjádření žadatele na vědomí. S ohledem na výše uvedené Ústav stanovuje léčivým přípravkům výši a podmínky úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Podrobněji viz část Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1. SPC. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL [cit ]. Dostupná z WWW: < 2. WHO Collaborating Centre for Drug Statics Methodology; Complete ATC index [online]. WHO Collaborating Centre for Drug Statics Methodology [cit ]. Dostupné z WWW: < 3. Krajsová I.: Pembrolizumab v léčbě metastazujícího melanomu, Farmakoterapie, 2016;12(2): , dostupné z: 4. Arenberger P. et al.: Maligní melanom: Standardy a inovace v diagnostice a terapii, Časopis lékařů českých 2009; 148 (4) 5. Arenbergerová M. et al.: Ipilimumab v léčbě melanomu; Remedia 5/ Zhoubné novotvary kůže, Modrá kniha onkologické společnosti, 23. vydání, platné od NCCN Clinical practice guidelines in oncology Melanoma, Version ESMO Clinical practice guidelines Cutaneous melanoma, Ribas A. et al.: Pembrolizumab versus investigator choice chemotherapy for ipilimumab refraktory melanoma (KEYNOTE-002): a randomized, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; 16:908 18; založeno do spisu dne F-CAU N/ Strana 16 (celkem 60)

17 10. Robert C. et al.: Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015; 372: (KEYNOTE-006); založeno do spisu dne ČSÚ, Úmrtnostní tabulky za ČR 2012, dostupné na: Robert C. et al.: Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumabrefractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial, Lancet Sep 20; 384(9948): ; založeno do spisu dne Long-term efficacy of pembrolizumab (pembro; MK-3475) in a pooled analysis of 655 patients with advanced melanoma enrolled in KEYNOTE-001; 2015 ASCO Annual Meeting, abstract number Lakomý R, Poprach A, Vyzula R.. Novinky v léčbě pacientů s pokročilým maligním melanomem, Remedia, suplementum Stanovisko České onkologické společnosti ČLS JEP ze dne ke správnímu řízení, vedeném pod sp. zn. SUKLS261987/ Stanovisko České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP ze dne ke správnímu řízení, vedeném pod sp. zn. SUKLS261987/ National institute for health and care excellence (NICE): Technology appraisal guidance - Pembrolizumab for advanced melanoma not previously treated with ipilimumab; November National institute for health and care excellence (NICE): Technology appraisal guidance - Pembrolizumab for treating advanced melanoma after disease progression with ipilimumab; October Stanovisko České onkologické společnosti ke správnímu řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivému přípravku Zelboraf s obsahem vemurafenibu, vedenému pod sp. zn. sukls228073/2012 ze dne Dokument FU_KEYTRUDA_2q2017_SUKLS220730_2015, založeno do spisu dne pod č. j. sukl185203/ Dokument P2_117_2q2017_SCAU170701_SUKLS220730_2015, založeno do spisu dne pod č. j. sukl185203/ Rozhodnutí ve správním řízení o stanovení výše a podmínek léčivému přípravku s obsahem vemurafenibu (ZELBORAF) (SUKLS474/2016), ze dne , s nabytím právní moci dne Rozhodnutí ve správním řízení o stanovení výše a podmínek léčivým přípravkům s obsahem nivolumabu (OPDIVO) (SUKLS218683/2015), ze dne , s nabytím právní moci dne Dokument FMC_KEYTRUDA_SUKLS220730_2015, založeno do spisu dne pod č. j. sukl185203/ Rozhodnutí ve správním řízení o stanovení výše a podmínek léčivým přípravkům s obsahem dabrafenibu (TAFINLAR) (SUKLS178298/2016), ze dne , s nabytím právní moci dne Rozhodnutí ve správním řízení o stanovení výše a podmínek léčivým přípravkům s obsahem ipilimumabu (YERVOY) (SUKLS180419/2014), ze dne , s nabytím právní moci dne F-CAU N/ Strana 17 (celkem 60)

18 27. Robert C et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015; 372(4): Larkin J, Hodi FS, Wolchok JD. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med. 2015;373(13): Hauschild, A., et al., Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet, (9839): p Chapman, P.B., et al., Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med, (26): p Modrá kniha České onkologické společnosti. Dostupná online na Accessed: November 23rd, Melichar B, et al. Mapování epidemiologické situace zhoubného melanomu a obraz léčebné péče v ČR s důrazem na léčbu pokročilého melanomu v letech , dostupné online na Expert mítink z panel expertů ve složení prof. Ryška (FNHK), prof. Melichar (FNOL), prim. Krajsová (VFN), prof. Fínek (FN PLzeň), prof. Vyzula (MOÚ Brno), MUDr. Lakomý (MOÚ Brno), Dr. Dvořák (TN Praha), Doc. Dušek (IBA MU Brno), Dr. Šulc (KZ a.s. Ústí nad Labem) 34. Hodi FS, et al. Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol Nov;17(11): Schadendorf, D., et al., Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in metastatic or locally advanced, unresectable melanoma. Eur J Cancer, (24LBA), založeno do spisu dne Protocol for: Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015;372: DOI: /NEJMoa Vyjádření České onkologické společnosti ČLS JEP ke správnímu řízení s léčivým přípravkem ZELBORAF, vedeném pod sp. zn. SUKLS228073/2012 Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých. Stanovisko Ústavu: Uvedené indikace odpovídají SPC předmětného léčivého přípravku KEYTRUDA. 1 Přípravek KEYTRUDA je dle SPC rovněž indikován v monoterapii k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 se skóre nádorového podílu (tumour proportion score) TPS 1 %, a kteří již byli léčeni nejméně jedním F-CAU N/ Strana 18 (celkem 60)

19 chemoterapeutickým režimem. Pacienti s pozitivními nádorovými mutacemi EGFR nebo ALK musí předtím, než dostanou přípravek KEYTRUDA, být rovněž léčeni terapií schválenou při těchto mutacích. Ve stejné indikaci (NSCLC) je léčivý přípravek KEYTRUDA indikován k první linii léčby, u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1, s TPS 50 % bez pozitivních nádorových mutací EGFR nebo ALK. Přípravek KEYTRUDA je rovněž indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem (chl), u nichž selhala autologní transplantace kmenových buněk (autologous stem cell transplant - ASCT) a brentuximab vedotin (BV), nebo u kterých transplantace není vhodná a BV u nich selhal. Přípravek KEYTRUDA je v monoterapii indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u dospělých, kteří již byli léčeni chemoterapií obsahující platinu nebo, u kterých není chemoterapie obsahující platinu vhodná. S ohledem na obsah předložené žádosti není podání předmětného léčivého přípravku v indikacích léčby NSCLC, chl a uroteliálního karcinomu v tomto správním řízení posuzováno. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Léčivé přípravky KEYTRUDA obsahují léčivou látku pembrolizumab (ATC kód L01XC18). Léčivá látka pembrolizumab není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. a není terapeuticky zaměnitelná s žádnou referenční skupinou uvedenou v této vyhlášce. Pembrolizumab je humanizovaná IgG4 monoklonální protilátka, která se váže na PD-1 receptor, exprimovaný na povrchu T-buněk. Receptor PD-1 (receptor programované buněčné smrti, programmed cell death-1) je inhibiční molekula, negativní regulátor aktivity T-buněk, jejímž úkolem je utlumení imunitní T-lymfocytární reakce s cílem chránit vlastní tkáně před vznikem autoimunity. Inhibiční účinek PD-1 se projevuje při jeho vazbě s ligandy PD-L1 a PD-L2. Pokud se ale na receptor PD-1 naváže monoklonální anti- PD-1 protilátka, zabrání vzniku vazby s uvedenými ligandy a tím znemožní jeho inhibiční účinek. Důsledkem zablokování receptoru PD-1 je obnovení protinádorové T-lymfocytární imunitní reakce. Pembrolizumab posiluje T-buněčnou odpověď, včetně protinádorové odpovědi prostřednictvím blokády vazby PD-1 na PD-L1 and PD-L2, které se exprimují v buňkách prezentujících antigeny a mohou být exprimovány nádorovými nebo jinými buňkami v mikroprostředí nádoru. Nejdůležitější klinické studie hodnotící pembrolizumab v indikaci léčby maligního melanomu KEYNOTE 006 studie u pacientů dosud neléčených ipilimumabem (ipilimumab naivní) 10 Jedná se o randomizovanou studii fáze 3, do které byli zařazováni dospělí pacienti s pokročilým melanomem. Zařazení pacienti byli randomizovaní v poměru 1:1:1 k podání pembrolizumabu v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny (279), každé 3 týdny (277) nebo ipilimumabu ve standardním dávkování 3 mg/kg každé 3 týdny (278 pacientů). Primárním cílem byla doba do progrese (PFS) a celkové přežití (OS). F-CAU N/ Strana 19 (celkem 60)

20 Charakteristika pacientů: Do studie bylo zařazeno celkem 834 pacientů. Z toho bylo 60 % mužů, medián věku činil 62 let. Všichni pacienti měli stav výkonnosti 0-1 dle ECOG. Přibližně 35 % pacientů mělo mutaci BRAF. 98 % pacientů byli běloši. 80 % pacientů mělo prokázanou expresi PD-L1, 9 % pacientů mělo mozkové metastázy. 66 % pacientů neprodělalo žádnou předcházející léčbu pro pokročilé onemocnění. Přibližně 14 % pacientů bylo léčeno chemoterapií a 17 % BRAF nebo MEK inhibitory. Ipilimumab byl podávaný do počtu maximálně 4 cyklů (nebo do progrese). Pembrolizumab byl podávaný do progrese nebo neakceptovatelné toxicity. Pacienti užívající pembrolizumab minimálně po dobu 6ti měsíců, u kterých byla potvrzena kompletní remise mohli přerušit terapii po podání minimálně dvou dávek po potvrzení remise. První a druhá interim analýza měla hodnotit superioritu pembrolizumabu oproti ipilimumabu. Prezentovaná data pochází z první interim analýzy, s výjimkou dat o celkovém přežití (OS); ta jsou z druhé interim analýzy. Na základě druhé interim analýzy doporučila The data and safety monitoring committee odslepení studie a umožnění pacientům s progresí na ipilimumabu přejít na užívání pembrolizumabu. Medián celkového přežití nebyl v době analýzy dosažen. Hodnocení PFS: pembrolizumab 10 mg/kg po 2 týdnech (n = 279) pembrolizumab 10 mg/kg po 3 týdnech (n = 277) ipilimumab (n = 278) Medián trvání (měsíce) 5,5 (3,4 6,9) 4,1 (2,9 6,9) 2,8 (2,8 2,9) Podíl pacientů bez progrese v 6-ti měsících HR pro progresi 0,58 (0,46 0,72); p<0,0001 Hodnocení celkového přežití 47,3 % 46,4 % 26,5 % 0,58 (0,47 0,72); p<0, ti měsíční přežití 74,1 % 68,4 % 58,2 % HR úmrtí 0,63 (0,47 0,83); p<0,0005 0,69 (0,52 0,90); p<0, Hodnocení odpovědi celkové Míra odpovědi 33,7 % 32,9 % 11,9 % (response rate) Kompletní (CR) 5,0 % 6,1 % 1,4 % F-CAU N/ Strana 20 (celkem 60)

21 KEYNOTE 001: otevřená studie pacientů s melanomem, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem a kteří již byli léčeni ipilimumabem Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu u pacientů s pokročilým melanomem byla hodnocena v nekontrolované otevřené studii KEYNOTE-001. Účinnost byla hodnocena u 276 pacientů ze dvou definovaných kohort, jedna zahrnovala pacienty již léčené ipilimumabem (a pokud byli pozitivní na mutaci BRAF V600, léčeni BRAF nebo MEK inhibitory) a druhá zahrnovala pacienty, kteří ipilimumabem dosud léčeni nebyli. Pacienti byli náhodně přiřazeni do skupin s pembrolizumabem v dávce 2 mg/kg každé 3 týdny nebo 10 mg/kg každé 3 týdny. Pacienti byli léčeni pembrolizumabem do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Klinicky stabilním pacientům s počátečními známkami progrese nemoci bylo dovoleno setrvat na léčbě do potvrzení progrese nemoci. Vylučovací kritéria byla podobná jako ve studii KEYNOTE-002. F-CAU N/ Strana 21 (celkem 60)

22 Ve skupině 89 pacientů léčených 2 mg/kg pembrolizumabu, kteří byli předtím léčeni ipilimumabem, byl medián věku 59 let (rozmezí 18 až 88), většina běloši. 8 % pacientů mělo mozkové metastázy v anamnéze. 70 % podstoupilo nejméně 2 a 35 % pacientů podstoupilo 3 nebo více předchozí terapie pokročilého melanomu. BRAF mutace byly hlášeny u 13 % hodnocené populace. Všichni pacienti s BRAF mutací byli předtím léčeni BRAF inhibitorem. Ve skupině 51 pacientů léčených 2 mg/kg pembrolizumabu, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem, byl medián věku 60 let (rozmezí 35 až 80), rovněž většina běloši; 2 % měla mozkové metastázy v anamnéze. 45 % procent nepodstoupilo žádné předchozí terapie pokročilého melanomu. BRAF mutace byly hlášeny u 20 (39 %) pacientů. Z pacientů s BRAF mutací bylo 10 (50 %) předtím léčeno BRAF inhibitorem. Primárním cílem bylo měření výsledků účinnosti v celkové míře odpovědi vyhodnocené nezávislým vyšetřením pomocí RECIST 1.1. Sekundárními cíli bylo měření výsledků účinnosti v míře kontroly nemoci (DCR; včetně úplné odpovědi, částečné odpovědi a stabilizace onemocnění), v trvání odpovědi, v přežití bez progrese nemoci a v celkovém přežití. Odpověď nádoru byla hodnocena ve 12týdenních intervalech. Výsledky: Nejlepší celková odpověď (ORR) ve skupině předléčené ipilimumabem byla 25 %, medián přežití bez progrese 4,9 měsíců, míra přežití bez progrese v 6ti-měsících byla 43%, míra celkového přežití ve 12ti měsících 60 %. Nejlepší celková odpověď (ORR) ve skupině nepředléčené ipilimumabem byla 33 %, medián přežití bez progrese 5,5 měsíců, míra přežití bez progrese v 6ti-měsících byla 50 %, míra celkového přežití ve 12ti měsících 72 %. Výsledky u obou skupin byly ve skupině pembrolizumabu v dávce 10 mg/ kg obdobné. 1 V roce 2014 byly publikované výsledky další otevřené klinické studie fáze 1, která byla expanzí kohortové studie KEYNOTE pacientů s onemocněním refrakterním na ipilimumab bylo léčeno pembrolizumabem v dávce 2 mg/kg (n = 89) nebo v dávce 10 mg/kg (n = 84) každé 3 týdny. Pacienti s přítomností mutace BRAF museli být předléčeni rovněž inhibitory BRAF nebo MEK. Počet předcházejících linií léčby nebyl limitovaný (cca 73 % pacientů prodělalo před zařazením do studie 2 a více linií léčby pro pokročilé onemocnění (vč. chemoterapie); pacienti byli ve výkonnostním stavu 0-1 dle ECOG, převážná část běloši. ORR v obou dávkovacích schématech bylo 26 %, bezpečnost a tolerance léčby byla v obou skupinách obdobná. PFS (dle RECIST kritérií) v době analýzy se poměrně výrazně lišil: 22 týdnů pro pembrolizumab 2 mg/kg, (95% CI 12-36) a 14 týdnů pro dávkování 10 mg/kg (12-24); HR 0,84 (0,57-1,23), KM odhad PFS ve 24 týdnech byl 45 %, resp. 37 %. Analýza přežití z dubna 2014, resp. HR pro celkové přežití mezi oběma skupinami neukázalo významný rozdíl, HR = 1,09 (0,68 1,75). KM odhad jednoletého přežití byl 58 % (47-68) vs. 63 % (51-72). 12 F-CAU N/ Strana 22 (celkem 60)

23 V roce 2015 na zasedání ASCO byla prezentovaná poolovaná analýza 655 pacientů s pokročilým melanomem celkově zařazených do studie KEYNOTE 001 hodnotící dlouhodobou účinnost pembrolizumabu. Ústav má k dispozici pouze abstrakt. 13 Pacienti předléčení (342) i nepředléčení ipilimumabem (313) dostávali pembrolizumab v dávce 2 mg/kg každé 3 týdny nebo 10 mg/kg každé 2 nebo 3 týdny. Medián trvání follow-up byl 14,8 měsíců. V analýze nebyly prokázány významné rozdíly v účinnosti mezi jednotlivými dávkovacími schématy (2 mg/kg vs. 10 mg/kg každé 2 nebo 3 týdny). Výsledky: ORR odpověď) CR remise) (celková (kompletní souhrnné výsledky pacienti předléčení ipilimumabem (n=342) 34 % 29 % 38 % 6 % - - Medián PFS 5,2 měsíců 4,9 měsíců 5,4 měsíců Pacienti bez 44 % 41 % 47 % progrese v 6ti měsících Pacienti progrese měsících bez ve 12ti 34 % 32 % 36 % Jednoleté přežití 67 % 63 % 71 % Dvouleté přežití 50 % 46 % 53 % pacienti nepředléčení ipilimumabem (IPI naivní) (n=313) KEYNOTE 002 studie u pacientů, kteří byli předléčeni ipilimumabem 9 Jedná se o studii fáze 2, do které byli zařazováni dospělí pacienti s inoperabilním metastazujícím melanomem s potvrzenou progresí onemocnění v průběhu 24 týdnů po poslední dávce ipilimumabu, podmínkou byla aplikace minimálně dvou dávek léku. Nemocní s pozitivní mutací BRAF museli být nejprve léčení inhibitory BRAF či MEK. Do studie nebyli zařazováni pacienti s aktivními mozkovými metastázami, aktivním autoimunitním onemocněním nebo aktivní infekcí HIV či virem hepatitidy B a C. Kontraindikací byly také předchozí projevy toxicity ipilimumabu hodnocené stupněm 4 či stupněm 3 přetrvávající déle než 12 týdnů. Ústav k této studii uvádí, že s ohledem na změnu obsahu žádosti a aktuálnímu posuzování stanovení úhrady pouze v první linii pokročilého onemocnění již není tato studie pro další průběh správního řízení relevantní. S ohledem na níž uvedenou diskuzi k odlišným dávkovacím režimům v jednotlivých studiích Ústav v tomto dokumentu podrobné údaje k této klinické studii ponechává. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k léčbě pembrolizumabem v dávce 2 mg/kg (n = 180) nebo 10 mg/kg (n = 181) ve třítýdenních intervalech nebo k chemoterapii (n = 179), kterou mohly být paklitaxel, F-CAU N/ Strana 23 (celkem 60)

24 karboplatina, dakarbazin či temozolomid. Léčba byla podávána do progrese či neúnosné toxicity, s tím, že první hodnocení účinnosti bylo plánováno na 12. týden, dále každých 6 týdnů po dobu prvního roku a následně každých 12 týdnů. Pacienti, u nichž byla popsána progrese při chemoterapii, mohli být přeřazeni na léčbu pembrolizumabem. Pokud byla pozorována progrese při terapii pembrolizumabem, bylo možné v léčbě dále pokračovat a ověřit léčebnou odpověď ještě následným vyšetřením, aby se zamezilo předčasnému ukončení léčby při pouhé pseudoprogresi. Charakteristika pacientů: Do studie bylo zařazeno celkem 540 pacientů. Z toho bylo 61 % mužů, 43 % pacientů bylo starších 65 let (medián věku 62 let, rozmezí 15-89), 98 % běloši. Všichni pacienti měli stav výkonnosti 0-1 dle ECOG. Přibližně 23 % pacientů mělo mutaci BRAF. Přibližně 41 % pacientů podstoupilo 2 linie předcházející systémové léčby, 32% 3 linie a více. Jen 26 % pacientů bylo léčeno pouze ipilimumabem. Přibližně 50 % pacientů bylo mimo ipilimumab léčeno chemoterapií a 25 % BRAF nebo MEK inhibitory. Přibližně 42,5 % pacientů mělo zvýšenou koncentraci LDH (laktát dehydrogenáza). Primárními cíli bylo měření výsledků účinnosti v PFS hodnocené pomocí kritérií RECIST verze 1.1 a v OS. Sekundárními cíli bylo měření výsledků účinnosti v ORR a v trvání odpovědi. Pacienti v rameni s chemoterapií s dokumentovanou a ověřenou progresí onemocnění v týdnu 12 nebo později, kteří splnili kritéria pro podání pembrolizumabu mohli po 28denní washout periodě po posledním podání chemoterapie přejít do ramene pembrolizumabu. Byli následně randomizovaní k podání dávky 2 mg/ den nebo 10 mg/ den a v podávání pokračovali až do progrese, nebo neakceptovatelné toxicity. Ze 179 pacientů v rameni s chemoterapií přešlo na pembrolizumab 86 (48 %). Výsledky (v publikaci Ribas 2015 byly prezentované výsledky druhé interim analýzy): Hodnocení PFS: Medián (měsíce) trvání Podíl pacientů bez progrese v 6-ti měsících Podíl pacientů bez progrese v 9-ti měsících pembrolizumab 2 mg/kg (n = 180) HR 0,57 (0,45 0,73); p<0,0001 Hodnocení celkové odpovědi pembrolizumab 10 mg/kg (n = 181) chemoterapie (n = 179) 2,9 (2,8 3,8) 2,9 (2,8 4,7) 2,7 (2,5 2,8) 34 % (27 41) 38 % (31 45) 16 % (10 22) 24 % (17 31) 29 % (23 37) 8 % (4 14) 0,50 (0,395 0,64); p<0, F-CAU N/ Strana 24 (celkem 60)

25 Kompletní (CR) Částečná (PR) Stabilizace onemocnění (SD) odpověď odpověď 2 % (4) 3% (5) 0 19 % (34) 23 % (41) 4 % (2-9) 18 % (32) 17 % (31) 18 % (33) Kaplan-Maierova křivka přežití bez progrese nemoci (PFS) ve studii KEYNOTE 002 Studie nebyla designovaná tak, aby prokázala ekvivalenci obou dávek, nicméně je možné konstatovat, že nebyly prokázány signifikantní rozdíly v účinnosti mezi jednotlivými dávkovacími režimy pembrolizumabu. Toto zjištění je konzistentní se závěry studie KEYNOTE 001. V době druhé interim analýzy byla data o celkovém přežití ještě nezralá. Žadatel předložil k žádosti Analýzu přežití, po korekci od vlivu cross overu pacientů v rameni s chemoterapií na pembrolizumab. Skutečnost, že téměř polovina pacientů z ramene randomizovaného k užívání chemoterapie přešla po progresi onemocnění do ramene s pembrolizumabem (2 nebo 10 mg/kg) způsobila zkreslení výsledků léčby v parametru celkového přežití (OS). Výsledný odhad léčebného efektu po očištění vlivu cross-overu je v rameni s pembrolizumabem 2 mg/kg v parametru mediánu OS 34,43 měsíců; HR oproti chemoterapii je 0,6328 (0,4525, 0,8843), p=0,007. Rozdíl byl vyhodnocen jako statisticky významný. Pembrolizumab v dávce schválené dle SPC snižuje riziko úmrtí o 37 % oproti chemoterapii. Kaplan-Meyerova křivka OS po očištění vlivu cross-overu F-CAU N/ Strana 25 (celkem 60)

26 Postup očištění je podrobně popsán v dokumentu, který je součástí spisové dokumentace. Bezpečnost pembrolizumabu: Podávání pembrolizumabu (a rovněž nivolumabu a ipilimumabu) je spojeno se zánětlivými nežádoucími účinky, které jsou důsledkem zvýšené nebo nadměrné imunitní aktivity (imunitně podmíněné nežádoucí účinky) a které pravděpodobně souvisejí s jeho mechanismem účinku. Imunitně podmíněné nežádoucí účinky, které mohou být závažné nebo život ohrožující, se mohou týkat gastrointestinálního traktu, jater, kůže, nervové, endokrinní nebo jiné orgánové soustavy. V klinických studiích byly z imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků hlášeny pneumonitida, kolitida, hepatitida, nefritida, endokrinopatie. Dále se objevovaly poruchy štítné žlázy, uveitida, artritida, myositida, pankreatitida, těžké kožní reakce, Guillain-Barrého syndrom, myastenický syndrom, hemolytická anémie a parciální záchvaty vznikající u pacienta se zánětlivými ložisky v mozkovém parenchymu. Dále byla hlášena únava, průjem, vyrážka. 1 V porovnání s ipilimumabem se u pacientů užívajících pembrolizumab objevovaly v menší míře nežádoucí účinky stupně 3 5, obdobně jako trvalé ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků. Závěr Ústavu: V obou klíčových studiích (KEYNOTE 006 a KEYNOTE 002) byl pembrolizumab podávaný v různých dávkovacích schématech (2 mg/kg každé 3 týdny, 10 mg/kg každé 2 týdny a 10 mg/kg každé 3 týdny). Ve studii KEYNOTE 006 nebyl pembrolizumab podávaný v dávce 2 mg/kg každé 3 týdny schválené dle SPC (ale pouze v dávkách 10 mg/kg) a výsledek léčby tak může být oproti ipilimumabu mírně nadhodnocen, Ústav jej však akceptuje. A to s ohledem na zjištění, že účinek pembrolizumabu je napříč různými dávkovacími režimy číselně vyšší u vyšších dávek, nicméně není statisticky významný. Tato zjištění ze studií KEYNOTE 002 a 006 jsou v souladu s výsledky zjištěnými ze studie KEYNOTE 001. NICE k tomu ve svém hodnocení uvádí následující: The dosage of pembrolizumab (10 mg/kg every 3 weeks) did not match the licensed dose (2 mg/kg every 3 weeks). The ERG noted that the European Public Assessment Report (EPAR) states that no differences between the licensed dose and the studied dose are F-CAU N/ Strana 26 (celkem 60)

27 to be expected. Although this was largely based on data from patients who had previous therapy with ipilimumab, the ERG cautiously accepted this conclusion. Výsledky registračních studií dokládají statisticky i klinicky významný přínos terapie pembrolizumabem pro přežití pacientů bez progrese i pro jejich celkové přežití. Co se týče bezpečnosti, nežádoucí účinky mohou být závažné, ale z dostupných údajů vyplývá, že dobře zvládnutelné. Toxicita v porovnání s ipilimumabem je nižší. Maligní melanom je odpovědný za 90 % úmrtí na kožní nádory. Jeho incidence stoupá převážně u populace s nízkým fototypem vystavené intenzivní sluneční expozici. U silně pigmentovaných populací, jako jsou Afričané nebo Asiati, se melanom vyskytuje zřídka, a to zejména na dlaních a ploskách nebo na sliznicích. Ohroženi tímto nádorem jsou zejména jedinci s vysokým počtem pigmentových névů, lidé s velkým kongenitálním névem nebo mnohočetnými atypickými névy. Přítomnost běžných pigmentových névů zvyšuje riziko vzniku melanomu 2x, přítomnost 10 a více dysplastických névů zvyšuje riziko až 12x. Polygenní dědičnost je odpovědná za častý rodinný výskyt, a tak se nachází 5 10 % melanomů v rodinách s pozitivní anamnézou. Kromě těchto konstitučních faktorů hraje významnou roli i UV záření, a to zejména jeho UVB složka. UVB záření indukuje v kůži řadu patologických procesů, jako je imunosupresivní účinek, vznik volných kyslíkových radikálů a postižení DNA melanocytů vznikem pyrimidinových dimerů. Názory na vliv toxických, lékových nebo endokrinních (gravidita, hormonální léčba) faktorů na vznik tohoto tumoru jsou rozporuplné. Častá spontánní remise a agresivní průběh onemocnění u imunosuprimovaných svědčí pro významnou roli imunitního systému u této neoplazie. Ve velkých retrospektivních studiích se ukázalo, že pouze 1/3 melanomů vzniká na podkladě pigmentového névu. V 54 % se melanom vyvinul z névu dysplastického (atypického), ve 36 % z velkého kongenitálního névu a v 10 % z běžného melanocytárního névu. Ve 2/3 případů vznikne melanom de novo, tedy na zdravé kůži. Prognóza pacientů se zhoršuje s pokročilostí stadia; desetileté přežití u melanomů s tloušťkou do 1 mm pohybuje kolem 90 % a klesá na 47 % u melanomů nad 4 mm. Přežívání 1 rok v metastatickém stadiu IV je 8 10 %. 4 Specifika hodnocení účinnosti imunoterapie Účinnost chemoterapie nebo cílené léčby je dnes hodnocena na základě kritérií WHO nebo RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Léčebné odpovědi na podávání pembrolizumabu jsou vyvolány aktivací imunitního systému, ovlivněním mikroprostředí nádoru a tumor pak může zareagovat na terapii různými způsoby. Na podkladě jiných typů léčebných odpovědí při imunoterapii (první léčivou látkou z éto skupiny byl ipilimumab) byla vypracována nová doporučení pro jejich posuzování immunerelated response criteria (irrc), podle nichž by se protinádorová odpověď měla hodnotit na základě celkové měřitelné masy nádoru včetně nově vzniklých lézí. Navrhovaná irrc respektují fakt, že před regresí metastáz může dojít k jejich přechodnému zvětšení, k tzv. pseudoprogresi. Ta je vysvětlována aktivací cytotoxických lymfocytů a infiltrací nádorové tkáně T F-CAU N/ Strana 27 (celkem 60)

28 lymfocyty. Vznik nových metastáz při zmenšení stávajících nemusí znamenat progresi onemocnění. Tento jev je vysvětlován tím, že tyto metastázy existovaly již před počátkem léčby, ale měly rozměry pod hranicí detekce. Rozpoznání T lymfocyty vede k jejich infiltraci a zvětšení. Vzhledem k fenoménu pseudoprogrese a pozdějšímu nástupu léčebného účinku se první hodnocení provádí ve 12. týdnu léčby. Pokud je v tomto období zaznamenána progrese, měla by být potvrzena v odstupu čtyř týdnů. Dále se pacienti hodnotí ve 12týdenních intervalech. Nástup léčebné odpovědi je velmi individuální. Někteří pacienti zareagují kompletní nebo parciální odpovědí již během léčby. U jiných je pozorovaná léčebná odpověď s prodlevou několika týdnů až měsíců, nutnou k aktivaci T lymfocytů, k jejich expanzi, napadení a k destrukci nádorové tkáně. 5 Postavení pembrolizumabu v terapii maligního melanomu: Zásadní význam v léčbě maligního melanomu má včasná chirurgická excise primárního nádoru. Také při výskytu solitárních nebo ojedinělých metastáz se za nejbezpečnější a nejúčinnější metodu považuje chirurgické řešení, v případě infiltrace lymfatických uzlin se provádí jejich odstranění. U pacientů bez klinicky patrných metastáz tumoru či po jejich odstranění se nasazuje co nejdříve po chirurgickém zákroku adjuvantní terapie. I přes hraniční benefit a nezanedbatelnou toxicitu se stále používá interferon alfa, ev. kombinace dakarbazin a interferon alfa. Nejvhodnějším postupem se ale dnes jeví zařazení pacienta do klinické studie s novými léky. 4,6 V případě nemožnosti resekce nebo vzniku distálních metastáz (do plic, viscerálních orgánů, mozku a dále) jsou možnosti účinné chirurgické léčby téměř vyloučeny a je zvažována paliativní systémová léčba. Dle TNM klasifikace odpovídá neresekovatelný maligní melanom stádiu III a metastatický melanom stádiu IV. 4,6-8 Doporučené postupy České onkologické společnosti (ČOS) Modrá kniha: 6 Standardem léčby pokročilého maligního melanomu je cílená léčba (vemurafenib, dabrafenib, trametinib a cobimetinib u nemocných s mutací genu BRAF V600) a moderní imunoterapie (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab). Na rozdíl od cytotoxické chemoterapie bylo v randomizovaných klinických studiích u těchto léků prokázáno prodloužení celkového přežití. Kombinace BRAF inhibitorů a MEK inhibitorů (dabrafenib + trametinib, vemurafenib + cobimetinib) je účinnější než monoterapie s BRAF inhibitory. Účinnost moderní imunoterapie je nezávislá na stavu mutace onkogenu BRAF. Protilátky proti PD-1 receptoru (nivolumab, pembrolizumab) prokázaly vyšší efektivitu a nižší toxicitu ve srovnání s ipilimumabem. Vemurafenib je perorálně dostupný inhibitor serin-threoninové kinázy BRAF o nízké molekulové váze. Mutace genu BRAF na pozici aminokyseliny valin 600 vede ke konstituční aktivaci proteinů BRAF, což může vést k buněčné proliferaci při absenci růstových faktorů, které by byly normálně pro proliferaci nutné. Preklinické údaje dle biochemických stanovení prokázaly, že vemurafenib může účinně blokovat kinázy BRAF s aktivující mutací v kodonu 600. Dle SPC 1 je léčivý přípravek s obsahem vemurafenibu indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF. F-CAU N/ Strana 28 (celkem 60)

29 Léčivý přípravek s obsahem vemurafenibu (ZELBORAF) je hrazen u pacientů neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF, kteří nebyli v minulosti léčeni systémovou terapií pro inoperabilní či metastatické onemocnění; tj. podání v první linii léčby pokročilého onemocnění. Dabrafenib patří spolu s vemurafenibem mezi inhibitory BRAF kináz. Dle SPC 1 jsou léčivé přípravky s obsahem dabrafenibu indikovány v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací V600 genu BRAF. Léčivé přípravky s obsahem dabrafenibu (TAFINLAR) jsou hrazeny v monoterapii u pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF, kteří nebyli v minulosti léčeni systémovou terapií pro inoperabilní či metastatické onemocnění.; tj. podání v první linii léčby pokročilého onemocnění. Trametinib (MEKINIST) je reverzibilní, vysoce selektivní, alosterický inhibitor mitogenem aktivované, mimobuněčným signálem regulované kinázy 1 (MEK1) a aktivace MEK2 a kinázové aktivity. Proteiny MEK jsou součástí kaskády kináz regulovaných mimobuněčným signálem (ERK). U melanomu a dalších nádorů je tato kaskáda často aktivována zmutovanými formami BRAF, který aktivuje MEK. Trametinib inhibuje aktivaci MEK vyvolanou BRAF a inhibuje aktivitu MEK kinázy. Trametinib inhibuje růst buněčných linií melanomu s V600 mutací genu BRAF a na zvířecích modelech vykazuje protinádorový účinek u melanomu s mutací V600 genu BRAF. Dle SPC 1 jsou léčivé přípravky s obsahem trametinibu indikovány monoterapii nebo v kombinaci s dabrafenibem k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací V600 genu BRAF. Léčivé přípravky s obsahem trametinibu nemají v současné době stanovenou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Je s nimi aktuálně vedeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady v indikaci léčby pokročilého melanomu u dospělých pacientů, kteří doposud nebyli léčeni systémovou terapií pro pokročilé onemocnění v kombinaci s dabrafenibem (sp. zn. SUKLS155740/2016). Cobimetinib (COTELLIC) je obdobně jako trametinib reverzibilní, selektivní, alosterický, perorální inhibitor, který blokuje dráhu mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK mitogen-activated protein kinases) tím, že cíleně působí na mitogenem aktivované proteinkinázy regulované extracelulárním signálem (MEK mitogen-activated extracellular signal regulated kinase) 1 a MEK 2, což vede k inhibici fosforylace proteinkinázy regulovanou extracelulárním signálem (ERK extracellular signal-related kinase) 1 a ERK 2. Z tohoto důvodu cobimetinib blokuje proliferaci buněk indukovanou dráhou MAPK prostřednictvím inhibice signalizačního uzlu MEK1/2. V preklinických modelech se ukázalo, že kombinace cobimetinibu s vemurafenibem simultánně cíleně působí na proteinovou mutaci V600 genu BRAF a na proteiny MEK v buňkách melanomu, čímž kombinace těchto dvou léků inhibuje reaktivaci dráhy MAPK prostřednictvím MEK1/2, což vede k silnější inhibici intracelulární signalizace a ke snížení proliferace nádorových buněk. Dle SPC 1 je indikován k léčbě v kombinaci s vemurafenibem. F-CAU N/ Strana 29 (celkem 60)

30 Léčivé přípravky s obsahem cobimetinibu nejsou v současné době hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Je s nimi aktuálně vedeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady v indikaci léčby pokročilého melanomu u dospělých pacientů, kteří doposud nebyli léčeni systémovou terapií pro pokročilé onemocnění v kombinaci s vemurafenibem (sp. zn. SUKLS106792/2016). Ipilimumab je T-buněčný potenciátor, který specificky blokuje inhibiční signál CTLA-4, což vyvolává aktivaci T-buněk, proliferaci a lymfocytární infiltraci do nádorů, vedoucí k usmrcení nádorových buněk. Cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 (CTLA-4) je negativní regulátor aktivace T-buněk. Mechanismus účinku ipilimumabu je nepřímý, prostřednictvím zvýšené T-buněčné imunitní odpovědi. Dle SPC 1 je indikován k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých. Léčivé přípravky s obsahem ipilimumabu jsou v současné době hrazeny v monoterapii v první linii pokročilého onemocnění (u pacientů doposud neléčených pro pokročilé onemocnění) a rovněž ve 2. linii, tj. u pacientů, kteří již byli léčeni chemoterapií nebo interleukinem-2. Nivolumab je humánní monoklonální protilátka (HuMAb) isotypu G4 (IgG4), která se váže na receptor označovaný jako PD-1 (receptor programované smrti) a blokuje jeho interakci s PD-L1 a PD-L2. Působí stejným mechanismem účinku jako pembrolizumab. Dle SPC jsou přípravky s obsahem nivolumabu je indikovány v monoterapii nebo kombinaci s ipilimumabem k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastatického) melanomu u dospělých. Další registrovanou indikací je léčba lokálně pokročilého nebo metastatického nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) po předchozí chemoterapii u dospělých, léčba pokročilého renálního karcinomu po předchozí terapii, léčba recidivujícího nebo rezistentního klasického Hodgkinova lymfomu po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) a léčbě brentuximab vedotinem, skvamózní karcinom hlavy a krku (SCCHN) u dospělých progredujícího při nebo po léčbě založené na terapii platinovými deriváty a lokálně pokročilý neresekovatelný nebo metastazující uroteliální karcinom u dospělých po selhání předcházející léčby zahrnující platinové deriváty. Léčivé přípravky s obsahem nivolumabu jsou hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění v indikaci léčby pokročilého melanomu u dospělých pacientů, kteří doposud nebyli léčeni chemoterapií pro pokročilé onemocnění, tj. v první linii léčby pokročilého onemocnění a v indikaci léčby světlebuněčného renálního karcinomu. Dále je s nimi vedeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady v indikaci léčby skvamózního NSCLC u pacientů po selhání platinových derivátů (sp. zn. SUKLS296745/2016). U pacientů, kteří nejsou vhodní k cílené léčbě a moderní imunoterapii (medicínské důvody, indikační omezení úhrady) je nadále indikovaná paliativní chemoterapie. Všechny režimy cytotoxické chemoterapie jsou účinné jen omezeně a nebyl u nich prokázaný benefit v prodloužení celkového přežití. Mezi cytotoxická léčiva s možným použitím u pokročilého maligního melanomu jsou uváděny následující léčivé látky a kombinované režimy: - vysokodávkovaný dakarbazin (HD DTIC) - režim CVD (cisplatina, vinblastin*, dakarbazin) F-CAU N/ Strana 30 (celkem 60)

31 - kombinace bleomycin*, vinkristin*, lomustin*, dakarbazin - fotemustin *léčivé přípravky s obsahem takto označených látek nemají mezi registrovanými indikacemi uvedenu léčbu maligního melanomu, použití v této indikaci je off label a nejsou v této indikaci hrazeny. 1 Léčebné algoritmy u pokročilého maligního melanomu: NCCN Guidelines 7 Algoritmus léčebné strategie je přehledně zobrazen na obrázku níž. F-CAU N/ Strana 31 (celkem 60)

32 Doporučení pro první linii léčby neresekovatelného nebo metastatického maligního melanomu je založeno na několika faktorech; zejména přítomnost BRAF mutace, rychlost postupu onemocnění a přítomnosti nebo nepřítomnosti symptomů onemocnění. Pacienti s malým objemem nádorové masy, asymptomatickým onemocněním jsou vhodní kandidáti pro imunoterapii. Pacienti s BRAF mutací se symptomatickým onemocněním, nebo progresí po imunoterapii by měli být léčeni cílenou léčbou. V případě cílené léčby je preferováno podání BRAF inhibitorů nebo kombinace BRAF inhibitoru a MEK inhibitoru před monoterapií MEK inhibitorem. Podání trametinibu v monoterapii rovněž není doporučeno u pacientů s progresí po předchozím podání BRAF inhibitoru. Monoterapie trametinibem může být použita v případě intolerance inhibitorů BRAF. Další možností je zařazení pacienta do klinické studie s novými léky. V druhé linii léčby neresekovatelného nebo metastatického maligního melanomu (v případě progrese onemocnění nebo dosažení maximálního klinického benefitu z BRAF cílené terapie) je v případě pacienta se stavem výkonnosti (PS) 0 2 doporučena následující léčba: anti-pd-1 protilátky (pembrolizumab, nivolumab), kombinace nivolumab/ipilimumab, ipilimumab (doporučení kategorie 1), v případě prokázané mutace BRAF pak cílená léčba kombinace BRAF inhibitor/mek inhibitor, ev. monoterapie BRAF inhibitorem, za určitých podmínek je možné podání vysokých dávek IL-2, biochemoterapie, cytotoxická léčba, imatinib u tumorů s aktivační mutací C-kit, ev. zařazení pacienta do klinické studie. Při indikaci druholiniové léčby je třeba vzít do úvahy, zda které léčivé přípravky, nebo přípravek ze které skupiny byl podaný v první linii pokročilého onemocnění. Z cytotoxických léčiv jsou doporučovány následující: dakarbazin, temozolomid, paklitaxel, paklitaxel vázaný na albumin, karboplatina/paklitaxel, z biochemoterapie pak podání režimu dakarbazin/cisplatina/vinblastin s přidáním/nebo bez IL-2 a interferonu alfa, temozolomid/cisplatina/vinblastin s přidáním/nebo bez IL-2 a interferonu alfa. F-CAU N/ Strana 32 (celkem 60)

33 ESMO clinical practice guidelines 8 U metastatického onemocnění by měly být testované mutace BRAF V600, v případě negativního výsledku pak NRAS, c-kit, aby mohl pacient být léčen cílenou léčbou, ev. zařazen do klinické studie. Optimální přístup k léčbě v první linii není stanoven. Nicméně, na základě recentních výsledků z klinických studií, je doporučena následující terapie: - u pacientů s mutací BRAF cílená léčba BRAF inhibitory - vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, použití v kombinaci s MEK inhibitory (trametibin, cobimetinib, binimetinib) nebo v monoterapii - imunoterapie: anti PD-1 protilátky (nivolumab, pembrolizumab), ipilimumab, kombinace nivolumab/ipilimumab - anti PD-1 protilátky vykazují lepších výsledků v porovnání s ipilimumabem, proto jsou v první linii preferované; - nejnovější data ukazují, že BRAF inhibitory jsou efektivní i po předchozí imunoterapii a check-point inhibitory (anti PD-1) jsou efektivní i po progresi po léčbě BRAF inhibitory - vhodné je vždy zvážit zařazení pacienta do klinické studie s novými léčivými přípravky, - v případě, že není aktuálně dostupná žádná nová terapie, nebo není možné pacienta zařadit do klinické studie, je možné podat cytotoxickou terapii chemoterapie (dakarbazin, temozolomid, taxany, fotemustin, platinové deriváty, cytokiny (IL-2), nebo kombinace) Podle publikace Novinky v léčbě pacientů s pokročilým maligním melanomem z roku se jako možný léčebný algoritmus terapie maligního melanomu uváděl následující: Četnost léčebných odpovědí u BRAF inhibitorů se pohybuje kolem %, u MEK inhibitorů kolem %, malé je zastoupení kompletních remisí (3 5 %). Nástup účinku cílené léčby je rychlý, medián času do odpovědi u vemurafenibu i dabrafenibu je cca 6 týdnů. Nevýhodou může být dočasný efekt léčby a rychlý vznik sekundární rezistence (nejčastěji reaktivací MAPK signální dráhy (medián PFS u BRAF inhibitorů kolem 6 měsíců, u MEK inhibitorů kolem 4 měsíců). Podání je tedy vhodné, za přítomnosti prokázané mutace, u pacientů s pokročilým nádorem, vysokou hladinou LDH (laktát dehydrogenázy) a symptomy onemocnění; vemurafenib je účinný i u mozkových metastáz. F-CAU N/ Strana 33 (celkem 60)

34 Imunoterapie typu ipilimumabu je schopná aktivovat imunitní systém řádově v měsících. Proto je vhodná pro pacienty s méně agresivním onemocněním a nepříliš rozsáhlou nádorovou masou. Výhodou je v případě léčebné odpovědi její dlouhodobé trvání. Účinek ipilimumabu není vázaný na přítomnost mutace BRAF. 14 V současné době, s příchodem nových léčiv a nových kombinací je možné, že tento přístup bude překonán. Kombinace inhibitorů BRAF a MEK oddaluje možný vznik rezistence na léčbu a prodlužuje trvání léčebné odpovědi. Nové přípravky ze skupiny moderní imunoterapie s jiným mechanismem účinku než ipilimumab (pembrolizumab, nivolumab) mají oproti ipilimumabu rychlejší nástup účinku. Hodnoceny jsou rovněž kombinace nivolumabu s ipilimumabem. Optimální sekvencování léčby, a rovněž specifikace pacientů, která bude mít z léčby imunoterapií nejvyšší benefit, bude v budoucnu pravděpodobně intenzivně řešena. Analýzy subpopulací v klinických studiích s pembrolizumabem i nivolumabem naznačují možný směr, a to využití exprese PD-L1 v nádoru jako prediktivního markeru léčebné odpovědi. Závěr Ústavu: Ústav závěrem shrnuje, že v současné době se na základě klinické evidence, doporučených postupů, 6 a také stávajících úhradových regulací, v ČR používají (a jsou hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění) v první linii léčby pokročilého maligního melanomu následující léčivé látky: u pacientů s prokázanou mutací BRAF vemurafenib a dabrafenib (oboje síla doporučení 2), u pacientů bez ohledu na přítomnost mutace BRAF ipilimumab, nivolumab, u vybraných případů pak chemoterapie, zejm. dakarbazin. Anti-PD1 protilátky (nivolumab, pembrolizumab) prokázaly vyšší účinek spojený s nižší toxicitou a mají vyšší sílu doporučení k použití (síla doporučení 1, ipilimumab 2). Preferovaná kombinace BRAF inhibitoru a MEK inhibitoru není v současné době hrazena ze zdravotního pojištění, resp. léčivé přípravky s obsahem cobimetinibu a trametinibu nejsou v současné době hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Jak je uvedeno výše, s těmito léčivými látkami v současné době probíhají správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady. Ve druhé linii je mimo chemoterapie možné indikovat pouze ipilimumab (léčivý přípravek Yervoy, s obsahem ipilimumabu, je v současné době hrazen v první linii pokročilého onemocnění a rovněž v druhé linii, u pacientů předléčených chemoterapií, nebo interleukinem 2), ostatní léčivé přípravky, hrazené z veřejného zdravotního pojištění, je na základě platných podmínek úhrady možné indikovat pouze u pacientů, doposud neléčených pro pokročilé onemocnění; tj. v první linii. Dle doporučených postupů ČR je v indikaci maligního melanomu u určité skupiny možné použít imunoterapii podání přípravků s obsahem interferonu alfa. Tyto přípravky nelze považovat za zaměnitelné s pembrolizumabem, neboť se podávají adjuvantně, tj. v jiném stádiu onemocnění, u jiné skupiny pacientů. Jak ale vyplývá z vyjádření odborných společností (ČDS, ČOS) ke správnímu řízení, vedenému o stanovení úhrady léčivého přípravku Yervoy v indikaci pokročilý maligní melanom u pacientů předléčených jinou systémovou terapií, tj. ve druhé linii léčby pokročilého onemocnění pod sp. zn. SUKLS261987/2011, 15,16 žádná randomizovaná studie neprokázala přínos dakarbazinu u pacientů s pokročilým melanomem ve F-CAU N/ Strana 34 (celkem 60)

35 smyslu prodloužení celkového přežití, použití dakarbazinu je podloženo pouze dosažením objektivní odpovědi a také nebyl prokázaný přínos kombinované léčby (kombinace cytotoxických látek nebo kombinace cytotoxických léčiv s cytokiny ve srovnání s dakarbazinem v monoterapii). Na podkladu klinických dat o účinnosti, se jediným správným způsobem léčby v případě, že nelze podat cílenou léčbu (nebo imunoterapii), jeví u pacientů s pokročilým onemocněním zařazení do klinické studie. Pembrolizumab je spolu s nivolumabem a ipilimumabem řazen mezi přípravky moderní imunoterapie. Oproti chemoterapii nebo cílené léčbě BRAF nebo MEK inhibitory mají jiný mechanismus účinku a zejména pak charakter léčebných odpovědí. Léčebná odezva nastupuje pomaleji, může dojít k přechodné pseudoprogresi, ale léčebná odpověď má delší trvání. V roce 2013 byla publikovaná analýza dlouhodobého přežití pacientů s lokálně pokročilým neresekabilním nebo metastatickým melanomem léčených ipilimumabem (poolovaná data z 12 studií fáze II a III, observační data) (Schadendorf a kol., ). Do analýzy bylo zahrnuto přibližně 4800 pacientů, předléčených i bez předchozí léčby. Data ukazují, že se tříleté přežití pohybuje kolem 21 %. Medián celkového přežití byl 9,5 měsíců (95 % CI; 9,0 10,0). Křivky přežití ukazují, že přibližně okolo 3. roku dochází k fázi plateau. V té době bylo naživu přibližně 21% nemocných. Doba sledování byla až 10 let. Celkové přežití pravděpodobně nebylo ovlivněno předchozí léčbou, dávkou (3 mg/kg nebo 10 mg/kg) nebo léčebným režimem. Přesto, že se léčebná odpověď na podávání ipilimumabu pohybuje mezi %, data o dlouhodobém celkovém přežití pacientů jsou velmi významná, a to i přes nejednotnost analyzovaných studií. Při správně nastaveném imunitním systému přežívá % pacientů 3 10 let. Pembrolizumab a nivolumab vykázaly v klinických studiích vyšší účinek a současně nižší toxicitu oproti ipilimumabu. Působí jiným mechanismem účinku, blokují prostřednictvím receptoru PD-1 interakci mezi nádorovou buňkou a efektorovým lymfocytem, tj. účinkují ve fázi eliminace nádorové tkáně. Zatímco ipilimumab působí nepřímo, prostřednictvím aktivace T-lymfocytů. Na základě předpokladu, že kombinace blokace dvou kontrolních bodů imunity, receptorů CTLA-4 a PD-1 dokáže zesílit protinádorové imunitní reakce, a výsledků preklinických studií proběhly, nebo stále probíhají klinické studie s kombinací ipilimumabu s pembrolizumabem nebo nivolumabem a výsledky ukazují na benefit této kombinační léčby, i když za cenu vyšší toxicity. Nedořešená zůstává otázka prediktivních markerů pro léčbu, a to jak kombinační, tak monoterapii. V současné době nejsou dostupná data umožňující přímé porovnání obou zástupců inhibitorů PD-1 pembrolizumabu a nivolumabu. Obě dvě léčivé látky prokázaly v klinických studiích superioritu oproti ipilimumabu, co do četnosti léčebných odpovědí, snížení rizika progrese a rovněž celkového přežití. Jejich vzájemné porovnání bude možné na základě dalších dat z klinických studií nebo klinické praxe. Ústav nemá k dispozici údaje umožňující přímé porovnání účinnosti obou léčivých látek. Na tomto místě jen shrnuje výše uvedené. Dle tuzemských i zahraničních doporučených postupů 6,7 je pembrolizumab i nivolumab indikován stejné skupině pacientů, se stejnou silou doporučení. Obě dvě léčivé látky účinkují stejným mechanismem účinku a v klinických studiích prokázaly superioritu oproti ipilimumabu. Jejich bezpečnostní profil se výrazně neliší a je oproti ipilimumabu příznivější. 1,7 Nepřímé porovnání údajů o účinnosti z registračních klinických studií není zcela přesné, jelikož byly designované odlišným způsobem. Ústav na tomto místě shrnuje základní charakteristiky léčených pacientů v jednotlivých klinických studiích F-CAU N/ Strana 35 (celkem 60)

36 a účinnostní data obou PD-1 inhibitorů. Pro podrobnější údaje a rozbor klinických studií s nivolumabem Ústav odkazuje na vydané rozhodnutí v předmětném správním řízení s léčivými přípravky OPDIVO (SUKLS218683/2015). 23 Tabulka 1: Základní charakteristika pacientů (vždy pro skupinu hodnocené intervence tj. nivolumab v monoterapii, pembrolizumab v dávce nejbližší k registrované dle SPC, pacienti bez předcházející léčby ipilimumabem) Věkový průměr všech pacientů byl obdobný (60-64 let), stejně jako stav výkonnosti (ECOG 0-1). hodnocená terapie počet pacientů exprese PD-L1 mutace BRAF předchozí léčba pokročilého MM mozkové metast. CheckMate 066 CheckMate 067 NIVO vs. DTIC % 0 % dosud neléčeni - NIVO vs. IPI vs. NIVO+IPI % 31 % dosud neléčeni - CA (fáze 1) a) CA (fáze 1) b) Keynote 006 Keynote 001 pooled analýza NIVO v dávkách 0,1 10 mg/m 2 každé 2 týdny) NIVO v registrovan é dávce 3 mg/m 2 každé 2 týdny) linií předcházející léčby (IL-2, inhibitory BRAF) 17 (ze 107 z výš uvedené populace) PEMBR vs. IPI % 35 % 66 % nepředléčeno 14 % předléčeno chemoterapií, 17 % předléčeno BRAF nebo MEK inhibitory PEMBR % 45 % nepředléčeno (20 % předléčeno BRAFi) PEMBR % 2 % Tabulka 2.: Výsledky léčby: (vždy pro skupinu hodnocené intervence tj. nivolumab v monoterapii, pembrolizumab v dávce nejbližší k registrované dle SPC, bez předcházející léčby ipilimumabem) F-CAU N/ Strana 36 (celkem 60)

37 CheckMate 066 CheckMate 067 CA (fáze 1) a) CA (fáze 1) b) regist. dávkování Keynote 006 Keynote 001 pooled analýza medián PFS medián OS jednol eté přežití (měsíce) (měsíce) 5,1 nedosaž eno 6,9 nedosaž eno 3,7 17,3 62 % 9,1 20,3 ORR (celková odpověď) 72,9 % 40,0 % 7,6 % 32,4 % - 43,7 % 8,9 % 34,8 % 4,1 68,4 32,9 % 6,1 % 5,5 72 % 33 % 5,4 71 % 38 % CR PR SD výsledky pro subpopulaci s prokázanou expresí PDL-1 16,7 % 10,8 % ORR: 52,7 % ORR: 57,5 % PFS: 14,0 m. Designy registračních studií nivolumabu a pembrolizumabu se odlišují, a to v několika základních bodech, které ztěžují interpretaci a vzájemnou porovnatelnost: - ve studiích CheckMate 066 i 067 (nivolumab) byli zařazeni pouze pacienti, kteří dosud nebyli léčeni žádnou systémovou terapií pro pokročilý maligní melanom. Naproti tomu ve studii Keynote 006 byla část pacientů již předléčena jinou terapií (chemoterapie nebo BRAF nebo MEK inhibitory) jen asi 66 % bylo naivních na předcházející léčbu; - prokázaná exprese PD-L1 ve studiích CheckMate bylo zařazeno 35 %, resp. 25 % pacientů s průkazem exprese PD-L1. Naproti tomu ve studii KN 006 jich bylo 80 %. Z analýz subpopulací lze vyvodit, že u pacientů s expresí PD-L1 má imunoterapie inhibitory PD-1 výrazně vyšší efekt. Tento trend je možné pozorovat i v indikaci léčby NSCLC. Nicméně, je třeba dodat, že ve studiích s nivolumabem byla zvolena cut-off hodnota pro pozitivitu 5 %, u KN 006 jen 1%; - s výjimkou CheckMate 066 byla ve všech studiích zařazena asi třetina pacientů s mutací BRAF. Ve studiích s nivolumabem nebyla jasně prokázaná korelace mezi přítomností mutace a léčebným efektem. Jen lze obecně konstatovat, že přítomnost mutace BRAF zhoršuje prognózu onemocnění; 23 - u CheckMate studií bylo primárním cílem stanovení OS, kdežto u KN 006 PFS. Závěr: Z orientačního porovnání výsledků registračních studií i dalších podkladů (studie fáze 1, do kterých byli pro obě látky zařazeni pacienti předléčení) lze konstatovat, že číselně se výsledky zásadně neodlišují, a to F-CAU N/ Strana 37 (celkem 60)

38 zejména v parametru jednoletého přežití a celkové odpovědi. Účinnost pembrolizumabu oproti nivolumabu může být na jedné straně podhodnocena určitým podílem předléčených pacientů, na straně druhé by bylo možné očekávat vyšší účinnost díky většinovému podílu pacientů s expresí PD-L1. Ústav tedy závěrem konstatuje, že na základě dostupných důkazů nelze jednoznačně zhodnotit pembrolizumab a nivolumab jako zaměnitelné terapie, a to i přes fakt, že z dostupných údajů Ústav dovozuje, že lze jejich účinek považovat za obdobný. Bezpečnost obou inhibitorů PD-1 se rovněž jeví obdobná. Přesnější srovnání může být provedeno v následných správních řízeních, na základě dalších klinických studií, nebo výsledků z klinické praxe. Na základě výše uvedeného tedy Ústav nepovažuje léčivý přípravek s obsahem pembrolizumabu v první linii léčby neresekovatelného nebo metastazujícího maligního melanomu za v zásadě terapeuticky zaměnitelný s jinou farmakoterapií. Referenční indikací je léčba pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých. Tato referenční indikace je stanovena v souladu s registrovanými indikacemi dle SPC, odpovídá důkazům o účinnosti z klinických studií a použití v klinické praxi. 1,6-10,12 Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Léčivý přípravek nezařazený do žádné referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto přípravek Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu KEYTRUDA 50MG INF PLV CSL 1 do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Držitel rozhodnutí o registraci žádá o stanovení trvalé úhrady přípravku KEYTRUDA ze zdravotního pojištění, přičemž již nepožaduje zařazení mezi vysoce inovativní přípravky. F-CAU N/ Strana 38 (celkem 60)

39 Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Ústav již ve čtvrté hodnotící zprávě (HZ4) uvedl, že léčivý přípravek KEYTRUDA není možné posoudit v indikaci léčby pokročilého maligního melanomu jako vysoce inovativní. S ohledem na to, že žadatel nadále nepožaduje pro indikaci posuzovanou v tomto správním řízení zařazení mezi vysoce inovativní přípravky, Ústav se hodnocením inovativnosti dále nezabýval. Stanovení obvyklé denní terapeutické dávky (dále jen ODTD ) Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje pro předmětný léčivý přípravek žádnou výši ODTD. Stanovisko Ústavu: ODTD léčivé látky pembrolizumab byla stanovena v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. b) a 15 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z doporučeného dávkování dle SPC 1 předmětných léčivých přípravků. F-CAU N/ Strana 39 (celkem 60)

40 Referenční skupina Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) Frekvence dávkování DDD dle WHO - pembrolizumab L01XE18 7,1429 cyklicky - Doporučené dávkování dle SPC 2 mg/kg každé 3 týdny Doporučená denní dávka (DDD) pembrolizumabu nebyla Světovou zdravotnickou organizací (WHO) stanovena. 2 Podle SPC přípravku KEYTRUDA je dávkování následující: Doporučená dávka přípravku KEYTRUDA je 2 mg/kg podávaná intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny. Pacienty je nutno přípravkem KEYTRUDA léčit do progrese nemoci nebo do vzniku nepřijatelné toxicity. Byly pozorovány atypické odpovědi (tj. počáteční přechodné zvětšení nádoru nebo vznik nových malých lézí během prvních několika měsíců, následované zmenšením nádoru). Klinicky stabilní pacienty s počátečními známkami progrese nemoci se doporučuje léčit dál, dokud se progrese nepotvrdí. 1 Ústav aplikoval průměrnou hmotnost pacienta 75 kg. Výše ODTD je pak vypočítaná dle vzorce (2*75)/21 = 7,1429 mg. Doporučené postupy rovněž udávají dávkování pembrolizumabu 2mg/kg, každé 3 týdny. 6,7 V registračních studiích byly použity různé dávkovací režimy, které však byly vyhodnoceny jako ekvivalentní, rozdíly v účinnosti nebyly statisticky významné, byť číselně lepší pro vyšší dávky pembrolizumabu. Pembrolizumab byl podávaný v dávkách 2 mg/kg jedenkrát za 3 týdny, 10 mg/kg jedenkrát za 2 týdny a 10 mg/kg jedenkrát za 3 týdny. Dávka 2 mg/kg jedenkrát za 3 týdny byla následně vyhodnocena jako nejnižší možná účinná a je doporučena dle SPC. 1,9,10,12 ODTD v referenční indikaci léčba pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých proto Ústav stanovuje na 7,1429 mg, frekvence dávkování intervalově. Zařazení léčivé látky do skupin dle přílohy č. 2 Léčivá látka pembrolizumab je zařazena do skupiny č. 117 (cytostatika monoklonální protilátky) přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že uvedený léčivý přípravek svou charakteristikou a klinickým použitím odpovídá názvu skupiny č. 117 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, Ústav ho do této skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje. Skupina přílohy č. 2 ATC Léčivá látka L01XC02 rituximab F-CAU N/ Strana 40 (celkem 60)

41 č. 117 (cytostatika monoklonální protilátky) L01XC03 L01XC06 L01XC07 L01XC08 L01XC10 L01XC11 L01XC12 L01XC13 L01XC14 L01XC15 L01XC17 L01XC18 L01XC19 L01XC21 L01XC23 L01XC24 trastuzumab cetuximab bevacizumab panitumumab ofatumumab* ipilimumab brentuximab vedotin* pertuzumab* trastuzumab emtansin obinutuzumab nivolumab pembrolizumab blinatumomab* ramucirumab* elotuzumab* daratumumab* * léčivé přípravky s obsahem takto označených látek nejsou v současné době hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění Základní úhrada Návrh žadatele: Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu KEYTRUDA 50MG INF PLV CSL ,00 Výše jádrové úhrady za balení (Kč) Stanovisko Ústavu: Základní úhrada léčivé látky byla stanovena v souladu s ustanovením 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že posuzované léčivé přípravky (dále jen přípravky ) s obsahem léčivé látky pembrolizumab ( dále jen posuzovaná skupina ) nelze zařadit do žádné z referenčních skupin dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., stanovil Ústav základní úhradu léčivé látce v těchto přípravcích obsažené. Základní úhrada byla stanovena v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Základní úhrada ve výši 5145,6467 Kč za ODTD vychází z nejnižší ceny výrobce v přepočtu na ODTD referenčního přípravku KEYTRUDA 50MG INF PLV CSL 1 (cena výrobce , Kč) zjištěné ve Velké Británii. F-CAU N/ Strana 41 (celkem 60)

42 Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění Do cenového srovnání v rámci posuzované skupiny byly zařazeny přípravky dostupné v České republice ve smyslu ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění se silou v rámci intervalu nebo v níže specifikovaných případech i mimo interval. Dostupné přípravky jsou takové, jejichž podíl na celkovém objemu prodeje na trhu v České republice dosáhl v rozhodném období dle ustanovení 13 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. ve 2. čtvrtletí 2017, alespoň 3 % denních dávek přípravků s obsahem stejné léčivé látky. Údaje o prodeji přípravků získává Ústav z pravidelného hlášení distributorů podle ustanovení 77 odst. 1 písm. f) zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech, ve znění pozdějších právních předpisů. Posouzení dostupnosti se provádí přepočtem podle definovaných denních dávek (dále jen DDD ). Vzhledem k tomu, že je přepočet proveden v rámci jedné léčivé látky, je výsledek stejný jako při použití přepočtu přes ODTD. Nejsou-li DDD stanoveny nebo jsou-li pro tutéž léčivou látku stanoveny různé ODTD, např. v závislosti na lékové formě, jsou pro posouzení dostupnosti použity ODTD. Za dostupné jsou bez ohledu na jejich tržní podíl považovány i přípravky s platnou dohodnutou nejvyšší cenou (dále jen DNC ), s dohodou o úhradě a první až třetí podobný přípravek k léčivé látce. Rozhodné období je vztaženo k datu po uplynutí každých 3 kalendářních čtvrtletí po zahájení správního řízení, tedy ke dni Ceny byly zjišťovány u přípravků se silou v rámci intervalu. Pro léčivou látku pembrolizumab i pro síly mimo interval, protože se dávkuje podle tělesných parametrů. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za rozhodné období dle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. za stejné čtvrtletí jako pro vyhodnocení dostupnosti výše. Obvyklé denní terapeutické dávky byly stanoveny způsobem popsaným v části Stanovení obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD). Od velkoobchodní ceny nalezené ve Velké Británii (GBP) byla odečtena obchodní přirážka distributora 12,50 %. Výsledná cena výrobce (GBP) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za rozhodné období podle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. za stejné období jako pro vyhodnocení dostupnosti výše. Zjištěné ceny výrobce byly vyděleny počtem ODTD v balení. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou za ODTD (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) referenční přípravek. Referenčním přípravkem je KEYTRUDA 50MG INF PLV CSL 1 zjištěný ve Velké Británii. F-CAU N/ Strana 42 (celkem 60)

43 Léčivá látka ODTD LP Síla Velikost balení pembrolizumab 7,1429 mg KEYTRUDA 50MG INF PLV CSL 1 Cena výrobce* 50 mg 1 lahvička 36019, Kč Počet ODTD/balení 6, * cena výrobce v Kč očištěná o národní daně a obchodní přirážky přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna, a Českou republikou Základní úhrada za jednotku lékové formy pembrolizumab (ODTD 7,1429 mg) Frekvence dávkování: cyklicky Interval: od 3,5715 mg do 14,2858 mg 7,1429 mg (ODTD) 5145,6467 Kč (36019, Kč/6, ) 50 mg ,3108 Kč (5145,6467 Kč/7,1429*50) Úhrada byla stanovena aritmeticky pro síly v intervalu podle ustanovení 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Úhrada byla stanovena aritmeticky i pro síly mimo interval, jelikož se jedná o přípravky dávkované podle tělesných parametrů. Navýšení základní úhrady v souladu s ustanovením 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Jelikož Ústav neobdržel souhlas všech zdravotních pojišťoven se zvýšením úhrady ve veřejném zájmu, Ústav základní úhradu podle ustanovení 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nenavýšil. Navýšení základní úhrady v souladu s ustanovením 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Ústav porovnal nejnižší cenu v přepočtu za ODTD zjištěnou v kterékoli zemi EU oproti průměru druhé a třetí nejnižší ceny téhož přípravku (referenčního přípravku). Nejnižší cena výrobce zjištěná ve Velké Británii je o 11,19 % nižší než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce téhož přípravku zjištěných v ostatních zemích EU. Podmínka odchylky pro navýšení úhrady uvedená v ustanovení 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nebyla splněna. Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla nalezena jiná srovnatelně účinná a nákladově efektivní terapie. Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla zjištěna dohodnutá nejvyšší cena léčivého přípravku náležejícího do posuzované skupiny předložená nejpozději ve lhůtě k vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí, která by byla nižší než základní úhrada vypočtená podle ustanovení 39c odst. 2 písm. a), nebo b) téhož zákona. F-CAU N/ Strana 43 (celkem 60)

44 Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla zjištěna dohoda o úhradě léčivého přípravku náležejícího do posuzované skupiny předložená nejpozději ve lhůtě k vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí, která by byla nižší než základní úhrada vypočtená podle ustanovení 39c odst. 2 písm. a), b), nebo c) téhož zákona. Snížení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neshledal důvody pro snížení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění Léčivá látka pembrolizumab je zařazena do skupiny číslo 117 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (cytostatika monoklonální protilátky). V této skupině přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění je zajištěn alespoň jeden plně hrazený dostupný přípravek se silou v rámci intervalu nenáležející do posuzované skupiny. Jedná se např. o YERVOY 5MG/ML INF CNC SOL 1X40ML. Proto Ústav nepostupoval podle ustanovení 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav před vydáním rozhodnutí ověřil, že plná úhrada léčivého přípravku YERVOY 5MG/ML INF CNC SOL 1X40ML, kód SÚKL (MFC ,88 Kč, UHR ,59 Kč) stále trvá (dle SCAU171201). Období hodnocení dostupnosti je identické jako v případě výpočtu základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění výše. Úhrada za balení posuzovaného přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počet jednotek lékové formy v balení. Ústavem stanovená výše jádrové úhrady léčivého přípravku KEYTRUDA 50MG INF PLV CSL 1, kód SÚKL (36 019,31 Kč) je nižší než návrh žadatele (50 000,00 Kč) a pro výši jádrové úhrady tohoto přípravku je proto rozhodné stanovisko Ústavu. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne takto: Název léčivého přípravku Doplněk názvu Kód SÚKL Výše úhrady pro konečného spotřebitele za balení (Kč) KEYTRUDA 50MG INF PLV CSL ,89 F-CAU N/ Strana 44 (celkem 60)

45 Úprava úhrady oproti základní úhradě vč. stanovení další zvýšené úhrady Návrh žadatele: Žadatel nepožadoval stanovení bonifikace ani jedné další zvýšené úhrady pro předmětný léčivý přípravek KEYTRUDA. Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb., nebyla provedena, jelikož o úpravu úhrady nebylo žádáno. Na základě hodnocení posuzovaného přípravku nebyla nalezena specifická indikace ani určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. O stanovení další zvýšené úhrady nebylo žádáno. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Dne byla pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku KEYTRUDA žadatelem předložena analýza nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Dne žadatel předložil aktualizovanou analýzu, která počítá s výší úhrady, která je předmětem jednání s pojišťovnami. Tato navrhovaná úhrada byla označena za předmět obchodního tajemství. Kompletní dokumenty, jež byly Ústavu k hodnocení předloženy, jsou součástí spisu správního řízení vedeného pod sp. zn. SUKLS220730/ Nákladová efektivita Níže Ústav shrnuje základní parametry předložené analýzy nákladové efektivity. Podrobné informace včetně výsledků hodnocení, případně označení relevantních scénářů pro rozhodnutí, jsou uvedeny v textu v části Stanovisko Ústavu. Shrnutí základních parametrů předložené analýzy Parametr Cíl analýzy Popis parametru prokázání nákladové efektivity LP KEYTRUDA v léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického melanomu Splnění požadavků na hodnocení Hodnocená intervence LP KEYTRUDA (pembrolizumab) ANO Komparátor ipilimumab, vemurafenib, dabrafenib, nivolumab, dakarbazin ANO Farmakoekonomický model Markovův kohortový Perspektiva plátce - zdravotních pojišťoven ČR ANO Cílová populace dospělí pacienti s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastatickým melanomem, kteří doposud nebyli léčeni ANO ANO ANO F-CAU N/ Strana 45 (celkem 60)

46 systémovou protinádorovou léčbou pro inoperabilní, pokročilé či metastatické onemocnění (1. linie) Časový horizont 30 let ANO Typ hodnocení (parametr přínosu) Údaje o účinnosti a bezpečnosti cost-utility analysis (QALY) klinické studie: Keynote 006 (Robert et al., 2015a 10, vs ipilimumab), Checkmate066 (Robert et al., 2015b 27, nivolumab vs DTIC nebo placebo), Checkmate067 (Larkin et al., , nivolumab+ipilimumab vs nivolumab nebo ipilimumab v monoterapii), Checkmate 069 (Hodi et al., , nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab v monoterapii), Hauschild et al., 2012 (dabrafenib vs DTIC) 29, Chapman et al., (vemurafenib vs DTIC) Údaje o kvalitě života klinická studie Keynote 006, Robert et al., 2015a 10 ANO Náklady přímé náklady NE Diskontní sazba 3 % ANO Výsledek (základní scénář)* Kč/QALY (vs ipilimumab) dominantní (vs dabrafenib) dominantní (vs vemurafenib) nižší cena a obdobná účinnost (vs nivolumab) Kč/QALY (vs DTIC) Jednocestná analýza byla předložena v režimu obchodního tajemství senzitivity Probabilistická analýza byla předložena v režimu obchodního tajemství senzitivity *Výsledek analýzy nákladové efektivity zohledňuje navrženou slevu předloženou žadatelem v režimu obchodního tajemství Pozn.: Předložená analýza nákladové efektivity vyhovuje minimálním požadavkům na úplnost a kvalitu dle metodiky SP-CAU-028 pouze v případě, kdy vyhovují všechny uvedené dílčí parametry hodnocení. ANO ANO NE NE NE Stanovisko Ústavu: a. Farmakoekonomický model a základní nastavení analýzy Žadatel pro potřeby analýzy nákladové efektivity adaptoval zdravotně-ekonomický model na podmínky ČR, jehož struktura je typická pro lokálně pokročilý nebo metastatický melanom. Model umožňuje projekci výsledků klinických studií v léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického melanomu a zároveň je s jeho pomocí možné kombinovat klinické výsledky s údaji o kvalitě života pacientů a náklady na jejich léčbu, přičemž uvažuje stavy, které mohou být považovány za klíčové v průběhu daného onemocnění. Ústav z těchto důvodů použití popsaného modelu akceptuje. Analýza typu cost-utility s parametrem přínosu QALY byla realizována z perspektivy plátce zdravotní péče s uplatněním 3% diskontní sazby. Diskontní sazba byla jedním ze vstupů jednocestné analýzy senzitivity. F-CAU N/ Strana 46 (celkem 60)

47 Ústav uvádí, že základní nastavení analýzy bylo zvoleno správně a odpovídá metodice Ústavu SP-CAU-028. b. Komparátor Žadatelem zvolené komparátory ipilimumab, vemurafenib, dabrafenib a nivolumab jsou v terapii lokálně pokročilého nebo metastatického melanomu v daném stádiu a linii léčby u cílové populace pacientů přijímány jako obvyklé a současně jsou hrazené z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Volba komparátorů je rovněž v souladu s českými i zahraničními doporučenými postupy (viz část Posouzení terapeutické zaměnitelnosti ). Dakarbazin již v současné době nelze považovat za standardně používanou terapii. Chemoterapie je doporučovaná pouze u pacientů, kterým není možné podat moderní imunoterapii nebo cílenou léčbu, nebo není možné pacienta zařadit do klinického hodnocení s novými léčivy. Ústav nicméně uvádí, že scénář, který hodnotí nákladovou efektivitu pembrolizumabu oproti dakarbazinu je důležitý pro komplexní posouzení nákladové efektivity nově vstupujících účinných látek do systému úhrad v předmětné indikaci, neboť v minulosti byl dakarbazin standardem terapie, vůči kterému byla posuzovaná účinnost nově vstupujících léčiv. Ústav proto považuje zvolené komparátory za relevantní pro účely analýzy nákladové efektivity. c. Cílová populace Cílovou populaci tvořili pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým melanomem, kteří doposud nebyli léčeni systémovou protinádorovou léčbou pro inoperabilní, pokročilé či metastatické onemocnění (1. linie). Definovaná cílová populace resp. její charakteristiky se shodují s populací vstupující do farmakoekonomického modelu, populací v podkladové studii KEYNOTE 006 (většina pacientů naivních), Robert et al., 2015a 10, i s populací v navrhovaném indikačním omezení. d. Časový horizont Zvolený 30letý časový horizont je s ohledem na charakter a průběh daného onemocnění akceptovatelný. V analýze senzitivity byla v původním podání použita délka modelace 10, 20 a 40 let. e. Zdrojová data analýzy Údaje o účinnosti a bezpečnosti Údaje o účinnosti a bezpečnosti LP KEYTRUDA v porovnání s komparátory u cílové populace pacientů v léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického melanomu pocházely z klinické studie KEYNOTE 006 (Robert et al., 2015a 10 pembrolizumab vs ipilimumab) a meta-analýzy klinických studií Checkmate 066 (Robert et al., 2015b 27 nivolumab vs DTIC/placebo), Checkmate 067 (Larkin et al., nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab a nivolumab v monoterapii), Checkmate 069 (Hodi et al., , nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab v monoterapii) a prací Hauschild et al., (dabrafenib vs DTIC) a Chapman et al., , (vemurafenib vs DTIC). Podrobnější údaje k uvedeným klinickým studiím s nivolumabem jsou uvedeny v části Posouzení terapeutické zaměnitelnosti, dále Ústav odkazuje na správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady s léčivými přípravky s obsahem nivolumabu 23, ipilimumabu 26, vemurafenibu 22 a dabrafenibu 25 (SUKLS218683/2015, SUKLS180419/2014, SUKLS474/2016, SUKLS178298/2016). F-CAU N/ Strana 47 (celkem 60)

48 Ústav ve 3. hodnotící zprávě vyjádřil své pochyby o vhodnosti použité extrapolace křivek celkového přežití v případě srovnání s ipilimumabem. Žadatel proto ve svém vyjádření ze předložil několik alternativních scénářů, kde použil různé způsoby této extrapolace. Ústav k tomuto uvádí, že se mu uvedená diskuse jeví dostatečnou a v případě uzavření dohody s pojišťovnami a snížení ceny na hodnotu uvedenou v aktualizované analýze předložené dne by výsledky těchto scénářů v případě reálnosti uvedených nákladů na komparátory nepřekročily v případě srovnání s ipilimumabem, vemurafenibem a dabrafenibem hranici 1,2 mil. Kč/QALY. Ústav k tomu nicméně doplňuje, že uvedené výsledky kalkulují s náklady na srovnávané léčivé přípravky ve výši uvedené v platném Seznamu cen a úhrad, nikoli s náklady, vycházejícími z uzavřených smluvních ujednání mezi držiteli a zdravotními pojišťovnami, u kterých lze předpokládat, že budou nižší. Ústav rovněž požadoval předložení metaanalýzy klinických studií, na kterou se žadatel odkazuje. Tomuto požadavku žadatel vyhověl. Ústav údaje o účinnosti a bezpečnosti hodnocené intervence a komparátorů akceptuje. Údaje o kvalitě života Údaje o kvalitě života pacientů pocházely ze studie KEYNOTE 006, Robert et al., 2015a 10. V této studii byla kvalita života měřena pomocí EQ-5D dotazníků. Pro stav před progresí byla použita utilita 0,81, pro stav po progresi onemocnění 0,70. V případě výskytu nežádoucího účinku byla použita disutilita ve výši 0,18, při zohlednění délky trvání nežádoucího účinku (v průměru 8 týdnů) a podílu pacientů s nežádoucím účinkem stupně 3 4. Ústav údaje o kvalitě života pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým melanomem pocházející ze studie KEYNOTE 006, Robert et al., 2015a 10, akceptuje. f. Náklady (costing) V souladu se zvolenou perspektivou plátce žadatel v analýze nákladové efektivity uvažoval pouze přímé náklady. Jednalo se o náklady na farmakoterapii, management onemocnění (vyšetření) a náklady na řešení nežádoucích účinků spojených s hodnocenou intervencí. Údaje o čerpání péče (resource use) pocházely z klinické studie KEYNOTE 006, Robert et al., 2015a 10. Jednotkové náklady na komparátorové přípravky žadatel převzal ze Seznamu hrazených léčivých přípravků platného k (SCAU170401) a platné legislativy. Náklady na LP KEYTRUDA vycházely ze žadatelem navržené úhrady, která je předmětem obchodního tajemství. g. Výsledek Předložená analýza nákladové efektivity ukazuje při zohlednění nabízené slevy výsledek základního scénáře ve výši 0,5 mil. Kč/QALY v porovnání s ipilimumabem, 0,9 mil. Kč/QALY ve srovnání s DTIC a dominanci v porovnání s dabrafenibem a vemurafenibem. Ve srovnání s LP OPDIVO (nivolumab), u něhož se předpokládá obdobná účinnost, by LP KEYTRUDA při stávající výši úhrad za LP OPDIVO uvedené v platném Seznamu hrazených přípravků představoval nákladově efektivní levnější terapii (shodné přínosy, nižší náklady). Ústav uvádí, že z úřední činnosti je mu známo, že u komparovaných léčivých přípravků OPDIVO (nivolumab), ZELBORAF (vemurafenib), TAFINLAR (dabrafenib) a YERVOY (ipilimumab) byla uzavřena cenová ujednání nebo ujednání o limitaci nákladů na léčbu, takže výše nákladů na tyto přípravky uvažovaná žadatelem neodpovídá skutečnosti, a tudíž i předložené výsledky nelze považovat za F-CAU N/ Strana 48 (celkem 60)

49 relevantní. K tomu Ústav dodává, že žadatel v doplnění analýzy nákladové efektivity předložené Ústavu dne předložil výsledky základních scénářů s náklady na komparátory na úrovni 50 %, 75 % a 90 % nákladů vycházejících z aktuálního seznamu hrazených LP. Z těchto výsledků lze usoudit, že při snížení ceny LP KEYTRUDA na hodnotu uvedenou v aktualizované analýze předložené dne by bylo možné očekávat, že výsledná hodnota ICER ve srovnání s vemurafenibem, dabrafenibem a ipilimumabem nepřekročí hranici 1,2 mil. Kč/QALY. h. Nejistota a analýza senzitivity Pro kvantifikaci nejistoty spjaté s hodnocením nákladové efektivity LP KEYTRUDA žadatel přeložil jednocestnou i probabilistickou analýzu senzitivity. Kromě toho žadatel předložil i analýzu scénářů. V jednocestné analýze senzitivity žadatel testoval vliv všech parametrů, které mohou mít významný vliv na výsledek přeloženého hodnocení nákladové efektivity. Největší vliv na výsledek měly v případě porovnání s ipilimumabem parametry OS HR funkce, v porovnání s DTIC hodnota utilit po progresi onemocnění. V rámci pravděpodobnostní analýzy senzitivity žadatel představil graf cost-effectiveness plot (CEP) a křivku cost-effectiveness acceptability curve (CEAC). Z předložené CEAC by vyplývalo, že při nastavení hranice ochoty platit na hodnotu 1,2 mil. Kč/QALY by bylo možno LP KEYTRUDA v porovnání s ipilimumabem, vemurafenibem, dabrafenibem a dakarbazinem považovat za nákladově efektivní s pravděpodobností téměř 100 %. Nicméně, jak je uvedeno výše, vzhledem k existenci cenových ujednání týkajících se nákladů na komparované léčivé přípravky, je relevantnost této analýzy nejistá. i. Limitace analýzy Možnost relevantního posouzení nákladové efektivity je limitována existencí dohod o limitaci nákladů mezi držiteli rozhodnutí o registraci komparátorových přípravků a zdravotními pojišťovnami. j. Závěr V předložené analýze nákladové efektivity žadatel srovnával náklady a přínosy LP KEYTRUDA (pembrolizumab) v porovnání s dakarbazinem (LP DACARBAZIN), vemurafenibem (LP ZELBORAF), dabrafenibem (LP TAFINLAR), ipilimumabem (LP YERVOY) a nivolumabem (LP OPDIVO) v léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického melanomu u dospělých pacientů, kteří doposud nebyli léčeni systémovou protinádorovou léčbou pro inoperabilní, pokročilé či metastatické onemocnění v podmínkách České republiky. Ústav uvádí, že mu je z úřední činnosti známo, že držitelé rozhodnutí o registraci léčivých přípravků OPDIVO, YERVOY, TAFINLAR a ZELBORAF uzavřeli se zdravotními pojišťovnami cenová ujednání nebo ujednání o limitaci nákladů na léčbu předmětnými přípravky. Tento fakt velmi limituje možnost adekvátně posoudit nákladovou efektivitu LP KEYTRUDA. Ústav však upozorňuje, že v části Posouzení terapeutické zaměnitelnosti shledal účinnost a bezpečnost pembrolizumabu blízkými účinnosti a bezpečnosti nivolumabu (LP OPDIVO). Dosažením srovnatelných a akceptovatelných nákladů na obě intervence by tak byly výše popsané nejistoty minimalizovány. Ústav k výše uvedenému doplňuje, že ve správním řízení s léčivými přípravky OPDIVO, vedeném pod sp. zn. SUKLS218683/2015, bylo v režimu OT předloženo cenové ujednání mezi držitelem rozhodnutí o F-CAU N/ Strana 49 (celkem 60)

50 registraci a zdravotními pojišťovnami, které snižuje náklady na léčbu předmětným léčivým přípravkem, a to pro všechny hrazené indikace. Jak je však uvedeno výše, v popisu průběhu správního řízení, nelze odkázat na důkaz předložený v jiném správním řízení, který podléhá obchodnímu tajemství. Ústav tak nemohl uvedený důkaz použít, a porovnat tak reálně uplatňované náklady na léčivé přípravky OPDIVO s náklady na terapii léčivým přípravkem Keytruda a relevantně tak vyhodnotit jeho nákladovou efektivitu. Nicméně, jak je uvedeno výše, v popisu průběhu správního řízení, dne a obdržel Ústav vyjádření zdravotních pojišťoven, které uvádí, že s držitelem rozhodnutí o registraci uzavřeli cenové ujednání, které snižuje v indikaci léčby lokálně pokročilého nebo neresekovatelného maligního melanomu náklady na léčivý přípravek KEYTRUDA na srovnatelnou úroveň s náklady uplatňovanými na léčivé přípravky OPDIVO (nivolumab). Vzhledem k tomu, že podmínka srovnatelnosti reálně uplatňovaných nákladů s nivolumabem je tímto splněna, je možné považovat nákladovou efektivitu LP KEYTRUDA v indikaci lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastatického melanomu u dospělých pacientů dosud neléčených systémovou protinádorovou léčbou za prokázanou. 2. Analýza dopadu na rozpočet Níže Ústav shrnuje základní parametry předložené analýzy dopadu na rozpočet. Podrobné informace včetně výsledků hodnocení, případně označení relevantních scénářů pro rozhodnutí, jsou uvedeny v textu v části Stanovisko Ústavu. Shrnutí základních parametrů předložené analýzy Parametr Popis parametru F-CAU N/ Strana 50 (celkem 60) Splnění požadavků na hodnocení Hodnocená intervence LP KEYTRUDA (pembrolizumab) ANO Komparátor nivolumab (LP OPDIVO) ANO Zdroj údajů o počtu pacientů Modrá kniha ČOS 31, panel expertů 33, práce Melichar et al. (2015) 32 Náklady přímé (pouze farmaceutické) NE Výsledek # -14,5 až -39,4 mil. Kč v prvním až pátém roce NE Rok Počet pacientů vhodných k léčbě hodnocenou intervencí* Penetrace na trh ANO předmět obchodního tajemství Dopad na rozpočet (mil. Kč) # -14,5-24,6-31,4-36,1-39,4 Minimum (mil. Kč) předmět obchodního tajemství

51 Maximum (mil. Kč) *dle původně předložené analýzy ze dne # dle analýzy ze dne Stanovisko Ústavu: a. Počty pacientů Analýza předložená Ústavu dne odhaduje velikost cílové populace na základě údajů z Modré knihy ČOS 31, práce Melichar et al. (2015) 32 a panelu expertů 33. Při očekávané incidenci zhoubného melanomu ve výši nových případů, z nichž ve stádiu IV je očekáváno okolo 400 pacientů, z nichž cca 50 % se dostane do Komplexních onkologických center, dospíváme k počtu 200 pacientů. Další podrobnosti týkající se počtu pacientů jsou předmětem obchodního tajemství. Ústav míru penetrace resp. odhadovaný počet skutečně léčených pacientů s ohledem na charakter onemocnění a potenciál hodnocené intervence považuje za akceptovatelný a očekávatelný. b. Komparátor V původně předložené analýze dopadu na rozpočet ze dne žadatel uvažoval za komparátory ipilimumab a dakarbazin. Nově začaly být hrazeny i další léčivé přípravky dabrafenib (LP TAFINLAR), vemurafenib (LP ZELBORAF) a nivolumab (LP OPDIVO). V analýze předložené dne žadatel uvažoval jediný komparátor, LP OPDIVO (nivolumab) s odůvodněním, že vzhledem k podobnému účinku obou přípravků budou oba usilovat o stejný segment trhu. Předpokládá přitom, že vstup pembrolizumabu ovlivní pouze penetraci nivolumabu a že používání dalších výše uvedených LP ovlivněno nebude. Ústav k tomu uvádí, že analýza dopadu na rozpočet by dle metodiky Ústavu (SP-CAU-027) měla zohledňovat všechny významnější léčivé přípravky používané v dané indikaci. Dle predikcí Modré knihy bude v ČR v roce 2017 léčeno ipilimumabem (LP YERVOY) 68 pacientů a vzhledem k pravděpodobné nižší účinnosti ve srovnání s pembrolizumabem lze předpokládat, že tento přípravek bude postupně pembrolizumabem a nivolumabem nahrazován a měl by tedy být do analýzy dopadu na rozpočet zahrnut tak, jak tomu bylo v původně předložené analýze. Analýza by správně měla zahrnovat i dabrafenib a vemurafenib. Třebaže tyto dva přípravky jsou určeny výhradně pro pacienty s mutací V600 genu BRAF, pembrolizumab může být u této podskupiny pacientů použit také. I v případě, že základní scénář nepředpokládá změnu používání obou těchto přípravků při vstupu pembrolizumabu, bylo by vhodné tyto přípravky uvažovat a v rámci analýzy senzitivity představit scénáře, které by případné ovlivnění zohledňovaly. Nicméně Ústav souhlasí s názorem žadatele, že vzhledem ke značné podobnosti LP KEYTRUDA (LL pembrolizumab) s LP OPDIVO (LL nivolumab), bude pembrolizumab primárně usilovat o tentýž segment trhu jako nivolumab a tedy dopad do rozpočtu bude určen vzájemným poměrem penetrace obou přípravků a náklady na ně. c. Náklady a jejich kalkulace V souladu se zvolenou perspektivou plátce žadatel v analýze dopadu na rozpočet uvažoval pouze přímé náklady. Jednalo se o náklady na farmakoterapii. Náklady na LP KEYTRUDA vycházely ze žadatelem navržené úhrady ve výši, která je předmětem obchodního tajemství. F-CAU N/ Strana 51 (celkem 60)

52 Ústav uvádí, že akceptuje žadatelem uvažované náklady. d. Výsledek Předložená analýza dopadu na rozpočet ukazovala v rámci základního scénáře úsporu ve výši 14,5 39,4 mil. Kč v prvním až pátém roce. Ústav k tomu uvádí, že je mu z úřední činnosti známo, že v průběhu správních řízení s léčivým přípravkem OPDIVO (nivolumab) byla uzavřena cenová ujednání, která vedou ke snížení nákladů na léčbu maligního melanomu tímto přípravkem, což výrazně ovlivní výši dopadu. Prezentovaný výsledek proto nelze považovat za relevantní. e. Analýza senzitivity Pro kvantifikaci nejistoty spjaté s hodnocením dopadu na rozpočet LP KEYTRUDA žadatel předložil alternativní scénáře, kde uvažoval odlišný počet pacientů léčených PD-1 inhibitory, odlišný poměr zastoupení nivolumabu a pembrolizumabu, jakož i odlišnou výši nákladů na nivolumab. Ústav uvádí, že z důvodu nemožnosti relevantně vyhodnotit výsledky základního scénáře nelze konstatovat, že nejistota spojená s hodnocením dopadu na rozpočet LP KEYTRUDA byla v dostatečné míře diskutována. f. Závěr V předložené analýze žadatel odhadoval dopad do rozpočtu při vstupu LP KEYTRUDA do systému veřejného zdravotního pojištění v České republice. Na základě scénáře předloženého žadatelem by bylo možno předpokládat, že vstup LP KEYTRUDA bude mít v následujících pěti letech za následek úsporu rozpočtu veřejného zdravotního pojištění ve výši 14,5 39,4 mil. Kč v prvním až pátém roce. Ústav nicméně uvádí, že mu je z úřední činnosti známo (viz správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady přípravku OPDIVO, sp. zn. SUKLS218683/2015), že držitel rozhodnutí o registraci přípravku s obsahem nivolumabu a všechny zdravotní pojišťovny uzavřely dohodu o limitaci nákladů na léčbu nivolumabem, jejíž obsah není Ústavu znám. Výsledek analýzy dopadu na rozpočet proto z tohoto důvodu a také z důvodů uvedených výše nelze bez dalších důkazů považovat za relevantní. Ústav však upozorňuje, že v části Posouzení terapeutické zaměnitelnosti shledal účinnost a bezpečnost pembrolizumabu blízkými účinnosti a bezpečnosti nivolumabu (LP OPDIVO). Dosažením srovnatelných a akceptovatelných nákladů na obě intervence by tak byly výše popsané nejistoty minimalizovány. Ústav v hodnotící zprávě č. 4 uvedl, že v případě, že žadatel doloží uzavření cenových ujednání se všemi plátci tak, aby náklady na LP KEYTRUDA byly srovnatelné s reálně uplatňovanými náklady na nivolumab (LP OPDIVO), bude možné považovat dopad LP KEYTRUDA v indikaci lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastatického melanomu u dospělých pacientů dosud neléčených systémovou protinádorovou léčbou za akceptovatelný. Jak je již uvedeno výše, dne a obdržel Ústav vyjádření zdravotních pojišťoven, které uvádí, že s držitelem rozhodnutí o registraci uzavřely cenové ujednání, které snižuje v indikaci F-CAU N/ Strana 52 (celkem 60)

53 léčby lokálně pokročilého nebo neresekovatelného maligního melanomu náklady na léčivý přípravek KEYTRUDA na srovnatelnou úroveň s náklady uplatňovanými na léčivé přípravky OPDIVO (nivolumab). Závěr: Ústav tedy závěrem uvádí, že s ohledem na výše uvedené na vyjádření plátců o uzavření cenového ujednání, které povede ke snížení ceny léčivého přípravku KEYTRUDA na úroveň nákladů uplatňovaných na léčbu přípravkem OPDIVO, lze již považovat nákladovou efektivitu léčivého přípravku KEYTRUDA v posuzované indikaci za prokázanou a dopad do rozpočtu za akceptovatelný. Podmínky úhrady Návrh žadatele: S P: Pembrolizumab je v monoterapii hrazen k léčbě lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastatického melanomu u dospělých pacientů, kteří doposud nebyli léčeni systémovou protinádorovou léčbou pro inoperabilní, pokročilé či metastatické onemocnění za kumulativního splnění následujících podmínek: a) pacient má výkonnostní stav 0-1 dle ECOG; b) pacientova předpokládaná doba života je delší než 4 měsíce; c) pacient nevykazuje přítomnost symptomatických mozkových metastáz, primárního okulárního melanomu nebo primárního melanomu CNS; d) pacient není dlouhodobě léčen systémovými kortikosteroidy v dávce prednisonu nad 10 mg denně (či odpovídajícím ekvivalentem) nebo jinou imunosupresivní léčbou; e) pacient nemá diagnostikované závažné aktivní systémové autoimunitní onemocnění s výjimkou následujících onemocnění: diabetes mellitus I. typu, autoimunitní zánět štítné žlázy, kožní autoimunitní onemocnění (např. psoriáza, atopický ekzém, ložisková alopecie, vitiligo); f) pacient má přijatelnou funkci ledvin a jater (hladina kreatininu je menší nebo rovna 1,5x ULN, hladina bilirubinu menší nebo rovna 1,5 ULN, u pacientů s Gilbertovým syndromem menší nebo rovna 3x ULN, hladina AST a ALT menší nebo rovna 3x ULN, v případě přítomnosti jaterních metastáz menší nebo rovna 5x ULN), a současně uspokojivé hodnoty krevního obrazu (hladina hemoglobinu větší nebo rovna 90 g/l, počet leukocytů větší nebo roven 2.5x 10 9 /l, počet neutrofilů větší nebo roven 1.5x 10 9 /l, počet trombocytů větší nebo roven 100x 10 9 /l). Léčba je hrazena do potvrzení progrese onemocnění, verifikované opakovaným radiologickým vyšetřením v odstupu 4 8 týdnů z důvodu odlišného mechanismu účinku imuno-onkologické terapie. Stanovisko Ústavu: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku KEYTRUDA v souladu s ustanovením 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. F-CAU N/ Strana 53 (celkem 60)

54 Farmakologické vlastnosti předmětného léčivého přípravku vyžadují aplikaci ustanovení 39b odst. 10 písm. a) a c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 a 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., a proto mu Ústav stanovuje tyto podmínky úhrady: S P: Pembrolizumab je v monoterapii hrazen k léčbě lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastatického melanomu u dospělých pacientů, kteří doposud nebyli léčeni systémovou protinádorovou léčbou pro inoperabilní, pokročilé či metastatické onemocnění za kumulativního splnění následujících podmínek: a) pacient má výkonnostní stav 0-1 dle ECOG; b) pacient nevykazuje přítomnost symptomatických mozkových metastáz, primárního okulárního melanomu nebo primárního melanomu CNS; c) pacient není dlouhodobě léčen systémovými kortikosteroidy v dávce prednisonu nad 10 mg denně (či odpovídajícím ekvivalentem) nebo jinou imunosupresivní léčbou; d) pacient nemá diagnostikované závažné aktivní systémové autoimunitní onemocnění s výjimkou následujících onemocnění: diabetes mellitus I. typu, autoimunitní zánět štítné žlázy, kožní autoimunitní onemocnění (např. psoriáza, atopický ekzém, ložisková alopecie, vitiligo); e) pacient má přijatelnou funkci ledvin a jater (hladina kreatininu je menší nebo rovna 1,5x ULN, hladina bilirubinu menší nebo rovna 1,5 ULN, u pacientů s Gilbertovým syndromem menší nebo rovna 3x ULN, hladina AST a ALT menší nebo rovna 3x ULN, v případě přítomnosti jaterních metastáz menší nebo rovna 5x ULN), a současně uspokojivé hodnoty krevního obrazu (hladina hemoglobinu větší nebo rovna 90 g/l, počet leukocytů větší nebo roven 2,5x 10 na devátou /l, počet neutrofilů větší nebo roven 1,5x 10 na devátou /l, počet trombocytů větší nebo roven 100 x 10 na devátou /l). Léčba je hrazena do potvrzení progrese onemocnění, verifikované opakovaným radiologickým vyšetřením v odstupu 4 8 týdnů z důvodu odlišného mechanismu účinku imuno-onkologické terapie. Odůvodnění: Grafické znázornění podmínek úhrady pembrolizumabu dle požadovaných podmínek úhrady v tomto správním řízení, v kontextu aktuálně hrazených léčivých přípravků pro léčbu pokročilého maligního melanomu: S ohledem na změnu obsahu žádosti, v případě stanovení výše a podmínek úhrady pro indikaci maligního melanomu, mohou být léčivé přípravky obsahující pembrolizumab v ČR podány a hrazeny v (ambulantní péči) pouze pacientům dosud neléčeným pro pokročilé onemocnění. F-CAU N/ Strana 54 (celkem 60)