KONZERVATIVNÍ LÉČENÍ CHRONICKÉ RENÁLNÍ INSUFICIENCE (CKD 4-5) U SENIORŮ

Transkript

1 KONZERVATIVNÍ LÉČENÍ CHRONICKÉ RENÁLNÍ INSUFICIENCE (CKD 4-5) U SENIORŮ CONSERVATIVE MANAGENT OF CHRONIC RENAL FAILURE (CKD 4-5) IN SENIORS VLADIMÍR TEPLAN 1,2,3, OTTO SCHÜCK 3, JAN MALÝ 1, MIROSLAVA HORÁČKOVÁ 3, JOSEF ZADRAŽIL 3, JAN HAJNÝ 3, STANISLAV ŠUREL 3, IVO STANĚK 3, IVO VALKOVSKÝ 3, OLGA MAREČKOVÁ 1,3, VLADIMÍR HANZAL 1,3, ANDRZEJ WIECEK 3, GABOR ZAKAR 3, PAVOL DLHOPOLČEK 3, MILENA ŠTOLLOVÁ 1,3, DANA SASAKOVÁ 1,3 1 Klinika nefrologie TC IKEM 2 Subkatedra nefrologie IPVZ 3 Evropská pracovní skupina CEKAD ABSTRAKT V posledním desetiletí se významnì zvýšil poèet nemocných ve vysokých vìkových kategoriích se závažným onemocnìním ledvin. Jejich biologický vìk s dalším orgánovým poškozením neumožòuje úspìšnou transplantaci ledviny, ale èasto ani dlouhodobou léèbu v dialyzaèním programu. V posledních letech se objevily studie o úspìšné dlouhodobé konzervativní léèbì s podáváním modifikovaných nízkobílkovinných diet doplnìných ketoanalogy esenciálních aminokyselin u seniorù. I když dosud chybí randomizované prospektivní studie, dle našich zkušeností ze studie CEKAD lze úspìšnì konzervativnì postupovat u stabilizovaných nemocných až do hodnot glomerulární filtrace 0,1 0,2 ml/s. Klíèová slova: chronická renální insuficience, senioøi, nízkobílkovinná dieta, ketoanaloga es. aminokyselin ABSTRACT In last decades, number of very old chronic renal failure patients dramatically increased. General organ demage does not allow kidney transplantation and very frequently also long-term dialysis treatment. Recently, there were published studies with successful long-term conservative management on modified low protein diet supplemented with keto amino acids. Athough, up to now, there are not randomized prospective studies, our results from the CEKAD study allow to continue on conservative management in metabolically stabilized seniors up to 6 12 ml/min of glomerular filtration rate. Key words: chronic renal failure, seniors-low-protein diet, keto amino acids ÚVOD V posledním desetiletí se významnì zvýšil poèet nemocných ve vyšších a vysokých vìkových kategoriích se závažným onemocnìním ledvin. Více než polovina nemocných v dlouhodobém dialyzaèním programu pøesahuje svým vìkem 65 rokù a rychle pøibývá pacientù ve vìkové kategorii stáøí, tj. nad 75 let. Pøes rozvoj dialyzaèních technologií a transplantaèního programu proto pøibývá nemocných, u kterých biologický vìk s dalším orgánovým poškozením neumožòuje úspìšnou transplantaci ledviny, ale èasto ani dlouhodobou léèbu v dialyzaènì programu. Pro èetné orgánové komorbidity je jejich prognóza špatná i pøi použití souèasných technologií dialyzaèní léèby. Vázne i kompartment sociálních služeb a celková kvalita života klesá. V posledních letech se objevily studie o úspìšné dlouhodobé konzervativní léèbì s podáváním modifikovaných nízkobílkovinných diet doplnìných ketoanalogy esenciálních aminokyselin u nemocných nad 80. rokù vìku (4, 5). Jejich více než dvouletá prosperita pøi nízké hodnotì renální funkce kolem 10 ml/min (0,17 ml/s) ukazuje na možnost konzervativního léèení chronické renální insuficience (CKD 4-5) u indikovaných seniorù AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 2 59

2 jako alternativu dlouhodobé dialyzaèní léèby. Navíc je tøeba vzít v úvahu skuteènost, že ve stáøí fyziologicky klesá hodnota glomerulární filtrace, která u seniorù vysokých vìkových kategorii dosahuje fyziologicky kolem 50 % úrovnì glomerulární filtrace ve vìku let (21). Snížená hodnota glomerulární filtrace proto musí být vztažena k vìku pacientù. K podpoøe léèebné alternativy konzervativní nefrologie pøispívají i studie deklarující, že pozdìjší zahájení dialyzaèního léèení u seniorù mùže prodloužit údobí kompenzace pøi konzervativní léèbì v predialýze a celkovì prodloužit dobu aktivního života tìchto nemocných (2). Souèasnì èasto užívané výpoètové hodnocení glomerulární filtrace pomocí MDRD u seniorù je èasto zatížené znaènou chybou danou sníženou hodnotou sérového kreatininu pøi úbytku svalové hmoty (19). Jsou také pøítomny další zmìny elektrolytového a vodního metabolismu, které jsou charakteristické pro vyšší seniorský vìk. METABOLICKÉ PORUCHY SENIORŮ A POTŘEBA ŽIVIN V prùbìhu stárnutí dochází ke zmìnám v renálních funkcích, které mohou ovlivnit vyluèování vody a elektrolytù. Je snížená schopnost konzervovat vodu následkem poklesu maximální koncentraèní schopnosti ledvin (48). Stejnì významné je i snížení schopnosti vylouèit nadbytek vody s následným nebezpeèím její retence a vzniku intoxikace vodou vzhledem k snížení glomerulární filtrace a zøeïovací schopnosti ledvin. Nálezy èetných autorù jednoznaènì nasvìdèují tomu, že v prùbìhu stárnutí dochází k postupnému poklesu glomerulární filtrace (GF), což se zjišśuje pøi mìøení této funkce na podkladì clearance inulinu (Cin) stejnì jako clearance endogenního kreatininu (CKr). Od 40 let vìku nastává pozvolný pokles GF, který u jedincù ve vìku let dosahuje pøibližnì polovièní hodnoty proti jedincùm mezi lety. Tento pokles GF je dùsledkem poklesu prùtoku plazmy a krve ledvinou, neboś rovnìž clearance paraaminohippurové kyseliny (PAH) v prùbìhu stárnutí významnì klesá. Ve vìku mezi lety je dosahováno zhruba polovièní hodnoty proti mladým jedincùm. Pokles Cin a CPAH je v prùbìhu stárnutí prakticky proporcionální, neboś pomìr mezi tìmito clearancovými hodnotami, oznaèovaný jako filtraèní frakce (FF), se v prùbìhu stárnutí nemìní (20). U seniorù je nutno poèítat s mìnící se energetickou potøebou a zmìnami v intermediárním metabolismu: nevyvážená výživa mùže být pøíèinou øady druhotných nemocnìní, která negativnì ovlivòují možnosti rehabilitace. S postupujícím vìkem energetická potøeba klesá, paralelnì s hodnotami základního i námahového metabolismu (28). Celková potøeba energie je jen asi dvoutøetinová v porovnání s mladým èlovìkem (25 rokù). Ve vyšším vìku dochází k nìkterým metabolickým zmìnám, ke kterým je nutno pøi léèbì pøihlížet. Obvyklá strava starých osob bývá nevyvážená ve svém složení, mívá pøíliš vysoký obsah energie a nadbytek tukù, ale nedostateèný podíl kvalitních bílkovin, který mùže vést k typickým pøíznakùm malnutrice. Jako projev stárnutí se významnì uplatòují zmìny endokrinního systému a je dùležité znát reakci jeho složek ve stresových situacích (traumata, operace a náhlá tìžká onemocnìní). Bývá zvýšena sekrece katecholaminù, hlavnì sekrece adrenalinu. Jinak probíhá hormonální odpovìï podobnì jako u mladých osob. Lze pøedpokládat dostateènou adaptibilitu na stres. Trávení a resorpce jsou ménì efektivní a mohou být pøíèinou rùzných gastrointestinálních poruch. Malabsorpce a rezultující malnutrice mohou být zavinìny chronickou gastritidou, stavem po resekci žaludku nebo chronickou pankreatitidou. Se zhoršeným trávením a resorpcí je tøeba poèítat i pøi výživì podávané sondou: dostateèným zdrojem výživy mohou být chemicky nebo nutriènì definované diety. U nìkterých onemocnìní lze ve stáøí použít enterální výživu jako léèebnou metodu (dna, hyperlipoproteinémie), protože výživné smìsi vìtšinou neobsahují puriny ani cholesterol. Svalové tkánì ubývá, ze 44 % celkové tìlesné hmotnosti v mládí na 27 % ve vìku vyšším než 85 let. Antropometrie vìtšinou zjišśuje ztluštìní kožní øasy nad tricepsem a souèasnì zmenšení obvodu paže (úbytek svaloviny). U starých lidí bývá omezena kapacita trávicích pochodù a resorpce (6). Zvýšená tìlesná hmotnost mùže být zavinìna nesprávnou výživou (znaèný význam má také pokles tìlesné aktivity). Se stoupající nadmìrnou hmotností se zvyšuje výskyt nìkterých dalších onemocnìní, jako je diabetes mellitus, dna, hypertenze, ischemická choroba srdeèní, poruchy periferní cirkulace i hyperlipidémie. Hlavním úèelem léèebné výživy je dosáhnout i u seniorù ideální tìlesné hmotnosti pro danou vìkovou skupinu a zajistit optimální složení diety s doporuèným pomìrem živin. Pøívod energie by mìl odpovídat pomìrùm hmotnosti pacienta s pøihlédnutím k pøíslušným faktorùm, které se ve vysokém vìku mohou uplatòovat. BÍLKOVINY V DIETĚ Ve vìku nad 50 let výraznì stoupají nároky na kvalitu bílkovin a zejména esenciálních aminokyselin (1, 17, 28). Karence bílkovin je u starých lidí èastá a jejími dùvody jsou poruchy trávení, zhoršená schopnost žvýkaní pøi nedokonalé funkci chrupu, socioekonomické faktory (cena masa, pøíprava a nepravidelnost jídla). Nedostatek bílkovin vyvolává enzymové defekty, pokles plazmatických bílkovin, urychlení fyziologické senilní involuce, snižuje se duševní èilost, zhoršuje hojení ran a odolnost k infekèním chorobám klesá. Potøeba esenciálních aminokyselin je u starých lidí znaènì zvýšena, u methioninu a lyzinu je to až trojnásobek normální dávky. Zatím se ještì neprosadily upravené smìsi aminokyselin, které by tyto požadavky splòovaly, zejména proto, že kinetika aminokyselin je promìnlivá. Pøi enterální aplikaci výživných smìsí je nutno dbát na dostateèný pøívod bílkovin a poèítat s tím, že rùzné, 60 AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 2

3 biologicky ménì hodnotné bílkoviny rostlinného pùvodu obsahují málo methioninu a lyzinu. docílené podáváním bezcholesterolové enterální výživy nepøineslo jednoznaèné úspìchy. SACHARIDY V DIETĚ U nemocných starších 65 let je nutno poèítat asi v 10 % s výskytem manifestního diabetes mellitus a asi s trojnásobným poètem diabetikù latentních, což znamená, že témìø 1/3 populace starší 65 let trpí poruchou sacharidové tolerance. K pøíèinám patøí relativní pokles hmotnosti pankreatu a vyšší podíl A-bunìk produkujících v Langerhansových ostrùvcích glukagon. Souèasné zmnožení vaziva v intersticiu zhoršuje kontakt krve s ostrùvky. Inzulinémie klesá, vedle toho dochází ve stáøí k tzv. inzulinorezistenci periferních tkání, pøispívající též ke snížené toleranci sacharidù (9). Poruchy sacharidové pøemìny nutí ke znaènému omezení oligosacharidù v potravì; vìtší dávky sacharidù vyžadují uvolnìní vyššího množství inzulinu, což má mj. za následek zvýšení lipogeneze a zbyteèné zatížení již ménì výkonného endokrinního pankreatu. Uvedené zmìny zjišśujeme zejména pøi postagresivním syndromu a kromì intolerance sacharidù vedou k nadbyteèné tvorbì tuku. Denní dávka sacharidù by nemìla být vyšší než 400 g (nebo 6 g /kg/den). Podávání jiných oligosacharidù náhradou za glukózu mùže mít za následek zvýšenou produkci laktátu a urátù, proto i zde by mìla být zachována urèitá omezení, známá u jiných stavù. Pøi enterální aplikaci je vhodné snižovat dávku oligosacharidù, podáváme vìtší množství polysacharidù (degradaèní produkty škrobu). Snášenlivost laktózy bývá snížena pro pomìrnì èastou insuficienci laktázy, proto ji radìji nepodáváme. TUKY V DIETĚ Tuková složka zvyšuje energetickou hodnotu potravy starých osob, v krvi stoupá cholesterol a triacylglyceroly. I malé zvýšení cholesterolémie zvyšuje riziko vzniku degenerativních cévních zmìn. Ale vzhledem k nutnosti podávat energeticky bohaté smìsi, omezit dávky tekutin a dodat esenciální mastné kyseliny, nelze tuky pøi výživì vylouèit. Je nutno omezit pøedevším živoèišné tuky s nasycenými mastnými kyselinami o dlouhém øetìzci, nezbytný je denní pøívod kyseliny linolové v množství 7 8 g. (8) Denní dávka tuku nemá pøekroèit 1g/kg/den, resp. 30 % dodávané energie. Limitujícími faktory jsou snížená vyèeøovací schopnost plazmy a sklon k hyperlipoproteinémiím. Pøi intravenózním podávání tukù je nutno prùbìžnì sledovat hladiny triacylglycerolù a glykémie jako ukazatele využití tukù a jejich tolerance. Je také nutno kontrolovat cholesterolémii. Pro enterální výživu jsou zvláštì vhodné pøípravky s vysokým obsahem esenciálních mastných kyselin. Ovlivnìní cholesterolémie SOUČASNÉ POSTAVENÍ DIETOTERAPIE U SENIORŮ Je zøejmé, že pøíznivý úèinek adekvátní redukce pøíjmu proteinù se odehrává i ve stáøí ve více rovinách. První je vliv na progresi renální insuficience (3, 12). Další, velmi významnou, je metabolický úèinek nízkobílkovinné diety pøedevším individuálnì sestavené na metabolické poruchy provázející chronickou renální insuficienci (15, 16). S tím souvisí i pøíznivý vliv takto sestavené diety na další metabolické poruchy již pøímo nesouvisející s renální insuficiencí. V neposlední øadì pøedstavuje dietní režim i významnou složku edukaèní a aktivní spolupráce nemocného s lékaøem a nutrièní terapeutkou, která je nezbytnì nutná pro dlouhodobou adherenci k dietì. Dùležité je poznání, že úèinnou a adekvátní modifikaci nízkobílkovinné diety je tøeba zahájit i u seniorù døíve, než nemocný dospìje do dekompenzovaného terminálního renálního selhání. O charakteru nízkobílkovinné diety rozhoduje vedle množství obsažené bílkoviny také její složení. Z tohoto hlediska má velký význam zastoupení bílkovin s vysokou biologickou hodnotou (živoèišné bílkoviny). Tyto bílkoviny obsahují vysoké procento esenciálních aminokyselin a mìly by tvoøit v závislosti na celkovém pøíjmu proteinù % z celkového zastoupení bílkovin. Rostlinné bílkoviny obsahují znaèné množství ménì kvalitního proteinu (s nízkým zastoupením esenciálních aminokyselin a relativnì vysokým neesenciálních aminokyselin). Metabolické studie opakovanì prokazují, že pro dlouhodobou dietní léèbu nemocných v chronické renální insuficienci je nutné zajistit denní pøíjem bílkovin minimálnì kolem 0,6 g/kg/den s vysokým zastoupením bílkovin s vysokou biologickou hodnotou. Pojem biologická hodnota bílkovin vyjadøuje podíl, v jakém je použitá bílkovina využita pro syntézu tkáòových proteinù. Biologická hodnota je tedy úmìrná pomìru esenciálních a neesenciálních aminokyselin. Zároveò musí být pøítomny všechny nezbytné neesenciální bílkoviny a koncentrace každé esenciální aminokyseliny musí odpovídat její minimální denní potøebì. Nejvyšší biologickou hodnotu mají bílkoviny vajec, mléka, masa a brambor. Minimální denní potøeba esenciálních aminokyselin byla stanovena pro zdravé osoby (Rose, 1949) a z tohoto schématu vycházejí nìkteré suplementaèní pøípravky esenciálních aminokyselin a jejich ketoanalog (napø. Ketosteril). Pro efektivní podávání nízkobílkovinných diet je nezbytné zajistit adekvátní energetický pøíjem, který èiní u seniorù kolem 130 kj/kg/den (30 kcal/kg/den). Tyto nálezy byly potvrzeny nepøímou kalorimetrií pøi dlouhodobé studii nemocných v chronické renální insuficienci. Pøi výpoètu je tøeba respektovat ideální tìlesnou hmotnost nemocných. Pøíliš nízký energetický pøíjem je èastìjší pøíèinou proteino-energetické malnutrice než samotná redukce pøíjmu bílkovin. Pøi katabolizujícím onemocnìním stoupá potøeba energie a dosahuje kj/kg/den. Též hladina plazmatických aminokyselin, pøedevším esen- AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 2 61

4 ciálních, je úzce závislá na adekvátním pøíjmu energie. Pozorovaný pokles plazmatické hladiny aminokyselin pøi zvýšeném pøíjmu energie je pøechodného charakteru a souvisí se zvýšeným anabolismem. Energetická potøeba nemocných v chronické renální insuficienci odpovídá zhruba zdravým jedincùm (22). Velmi dùležitou roli v pùsobení nízkobílkovinné diety pøedstavuje tzv. kompliance. Pojmem kompliance rozumíme dobrou prosperitu nemocných pøi daném typu diety. Kompliance je podmínìna složkou objektivní danou typem nízkobílkovinné diety s ohledem na stupeò renální insuficience, její klinické a laboratorní projevy a habitus nemocného. Stejnì je ovlivnìna složkou subjektivní, to je aktivní spoluprací nemocného pøi dlouhodobém dodržování dietologického režimu. Dobrá kompliance s omezením pøíjmu bílkovin je spojena s významným snížením hladiny urey v krvi a jejím vyluèováním v moèi; dobrá kompliance s doporuèenou energetickou hodnotou diety pak se stabilizací tìlesné hmotnosti i podkožního tuku a koneènì dobrá kompliance s pøíjmem a dávkou esenciálních aminokyselin a jejich ketoanalog se stabilizovanou hladinou rozvìtvených aminokyselin. Stejnì tak pøi dobré komplianci zùstávají stabilizované hladiny tyroidálních hormonù. Komplianci výraznì zhoršují projevy gastrointestinálního uremického syndromu (nechutenství, zvracení, gastritida), široké zastoupení oligosacharidù v dietì, chuśovì nevhodné formy esenciálních aminokyselin a dlouho trvající (roky) pomìrnì monotónní dieta. Výraznou roli v adherenci na daný typ diety pøedstavují též regionální stravovací zvyklosti. Horší kompliance s pøísnì nízkobílkovinnou dietou bude tam, kde ve stravovacích zvyklostech pøevládá vysoké zastoupení živoèišných bílkovin. Naopak lepší komplianci podporuje širší použití polysacharidù jako energetického zdroje a habituální návyk na stravu s nízkým obsahem bílkovin a fosforu (vegetariánská strava). Zásadní význam hrají psychologické faktory, pøedevším zájem nemocného na dietì (oddálení dialýzy, podpora rodiny, odborné vedení dietní sestrou a lékaøem a v neposlední øadì též dostupnost nízkobílkovinných složek diety) (13). ZAHÁJENÍ DIETNÍ LÉČBY Pøi stanovení vhodné diety je základním hlediskem stupeò snížení ledvinných funkcí ledvinných funkcí. Dalším hlediskem je pak základní pøíèina ledvinného selhání a komplikující onemocnìní. Ordinovaná dieta nemùže být stanovena obecnì, ale musí být individuální a diferencovaná s ohledem na cíl, kterého chceme dietetickým opatøením dosáhnout (10, 15, 25). 1. øízeným pøíjmem tekutin podporujeme optimální hydrataci, 2. øízený pøíjem sodíku slouží buï k prevenci a léèbì otokù a hypertenze, nebo naopak ke kompenzaci pøípadných ztrát natria moèí, 3. pøíjem kalia se øídí s ohledem na prevenci èi léèbu hyperkalémie, respektive deplece draslíku, 4. adekvátní energetická hodnota diety brzdí katabolismus bílkovin a adekvátní pøíjem bílkovin omezuje tvorbu koneèných produktù dusíkového metabolismu a kompenzuje ztráty bílkovin moèí, 5. pøíjem proteinù v rozmezí 0,6 0,8 g/kg/den v závislosti na tíži renální ho postižení. Kontraindikace pro dlouhodobé podávání nízkobílkovinné diety jsou stejné jako u mladších nemocných: nemocní dekompenzovaní (kardiální selhávání, hepatorenální postižení, malnutrice apod.), nemocní s již pøítomnými uremickými komplikacemi (polyneuropatie, perikarditida, medikamentóznì nekorigovatelná hypertenze, tìžká metabolická acidóza), nemocní s tìžkými známkami retence vody a elektrolytù nereagující na diuretickou léèbu, nemocní se špatnou kompliancí k nízkobílkovinné dietì. SPECIÁLNÍ DIETY PŘI KOMBINOVANÝCH METABOLICKÝCH PORUCHÁCH S dlouhodobou konzervativní léèbou je spojena otázka, zda nízkobílkovinná dieta ovlivòuje rychlost progrese renální insuficience s ohledem na základní nefrologickou diagnózu. Ve velkých souborech bylo ukázáno, že s ohledem na dynamiku základního onemocnìní, ovlivòuje nízkobílkovinná dieta významnì chronické proteinurické glomerulopatie vèetnì diabetické (10, 26, 30, 31). Nízkobílkovinná dieta ovlivòuje glomerulární hemodynamiku v reziduálních nefronech a tím mùže pøispívat k zpomalení rozvoje glomerulární sklerózy. Analogickým mechanismem se mohou uplatòovati i infuze aminokyselin, a tedy závisí na složení pøijímaných roztokù aminokyselin. Nejvìtší hyperfiltraèní aktivita byla prokázána u fenylalaninu a tyrozinu, významnì se uplatòovaly tryptofan, threonin, methionin, lysin a histidin, zatímco rozvìtvené aminokyseliny leucin, isoleucin, valin se uplatòovaly minimálnì. Tento nález má znaèný význam pøi sestavování suplementaèních smìsí aminokyselin k nízkobílkovinným dietám. Pøedpokládá se, že na mechanismu hyperfiltrace se významnì uplatòuje glukagon (9, 27, 28). Cílem diety je uvést nemocného do optimálního stavu výživy a v tomto stavu ho udržet. Vedle již zmínìných chuśových zvyklostí nemocného musí dietní sestava respektovat i metabolické odchylky jednotlivých nemocných a svým složením významnì pøispívat k jejich úpravì. Nízkobílkovinná dieta obsahuje v prùmìru kolem 45 g bílkovin (0,6 g/kg TH/den pøi 75 kg tìlesné hmotnosti). Na energetické hodnotì diety se podílejí z % sacharidy a z % tuky. Energetický podíl proteinù je pouze do 10 %. Hlavní energetické substráty pøedstavují tedy sacharidy a tuky. Je ovšem známo, že až dvì tøetiny nemocných s CHRI mohou mít závažnìjší poruchu lipidového metabolismu a jedna polovina poruchu glykoregulace. Také incidence aterosklerotických komplikací je u nemocných v CHRI zvýšena. S ohledem na tyto skuteènosti 62 AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 2

5 byla vypracována modifikace nízkobílkovinné diety pro nemocné s hyperlipoproteinémií. Podobnì byly vypracovány modifikace NB diet pro nemocné s diabetem (limitován pøíjem sacharidù). Pøi souèasné hyperlipoproteinémii vìtšinou kombinované a pro dodržení proteinového a energetického dietního optima je nìkdy nutná i úprava dávky inzulinu. (27) Další èastou dietní modifikací je snížený pøíjem fosfátù (na mg/den) pøi souèasnì zvýšeném pøíjmu kalcia. Dále limitovaný pøíjem draslíku, respektive sodíku. Pøi kombinovaných poruchách je tøeba stanovit metabolické priority a provádìt nìkolikastupòovou dietní úpravu (napø. po úpravì hladiny fosfátu dlouhodobì upravit dietu s ohledem na pøítomnou hyperlipoproteinémii). Kombinované individualizované diety lze s výhodou pøipravit pomocí poèítaèového programu. SUPLEMENTOVANÉ A MODIFIKOVANÉ NÍZKOBÍLKOVINNÉ DIETY Pokud se nám nedaøí dosáhnout deklarovaného složení diety pøedevším z hlediska energetického a dále v zátìžových katabolických situacích (interkurentní onemocnìní, operace, zvýšená fyzická zátìž, váhová neprosperita nemocných), užíváme tzv. suplementù. Nejjednodušší je užití výživných nápojù. Jejich energetický základ tvoøí maltodextrin a jsou ochuceny sirupem a džusem. Kombinované suplementy používáme pøi závažnìjších metabolických poruchách výživy a preventivnì pøi zvýšené zátìži organismu. Speciální výživné nápoje obsahují malé množství mléèné nebo vajeèné bílkoviny doplnìné vysokým obsahem energie. Obsah minerálù, stopových prvkù a vitaminù je upraven s ohledem na renální insuficienci. U nìkterých nemocných se nedaøí snížit hyperlipoproteinémii pouze upravenou dietou. V tìchto pøípadech pøidáváme nìkteré formy rostlinné vlákniny, respektive pektinu. Zásah vlákniny do metabolismu má komplexní charakter a vedle snížení resorpce tuku zlepšuje i sacharidovou toleranci. Nevýhodou je potøeba užít pomìrnì velké dávky (20 40 g), èímž se mùže nebezpeènì zvýšit pøísun kalia do organismu (28). V øadì pøípadù doplòujeme k ordinované dietì energetické doplòky ve formì prášku, který je pøidán pøímo do vybraných jídel (speciálního polysacharid) èi doplòujeme (fortifikujeme) touto formou potraviny po stránce optimálního složení proteinù (mléèný protein). POUŽITÍ ESENCIÁLNÍCH AMINOKYSELIN A JEJICH KETOANALOG V chronické renální insuficienci byly opakovanì dokumentovány nálezy abnormálních hladin nìkterých aminokyselin v plazmì a kosterním svalu. Bývají zjišśovány nízké koncentrace pøedevším esenciálních aminokyselin, zatímco hladina nìkterých neesenciálních bývá zvýšena. Typickým nálezem u dietologicky neléèených nemocných v chronické renální insuficienci jsou sníženy plazmatické koncentrace treoninu, valinu, leucinu, izoleucinu, lysinu, tryptofanu a tyrosinu. Hladina fenylalaninu se zpoèátku nemìní, pozdìji stoupá, stejnì jako pomìr fenylalanin: tyrozin. Hladina histidinu je vìtšinou snížená a vázne jeho využitelnost. Tento nález potvrzuje i snížená hladina karnosinu ve svalu (dipeptid složený z histidinu a beta-alaninu). Histidin pøedstavuje esenciální aminokyselinu pro nemocné v chronické renální insuficienci a vzhledem k váznoucí metabolizaci je s emiesenciální i tyrosin, z neesenciálních aminokyselin je snížena plazmatická hladina serinu (snížená syntéza v ledvinné tkáni). Ostatní neesenciální aminokyseliny mají plazmatickou hladinu normální (glutamin, glycin, alanin) nebo zvýšenou (kyselina aspargová, kyselina glutamová, citrulin, ornitin, arginin). Ve svalu je zvýšena hladina pøedevším aminokyselin ureového cyklu. Jak vyplývá z uvedených údajù, je u nemocných v chronické renální insuficienci porušena distribuce pøedevším esenciálních aminokyselin extra-intracelulárního prostoru. Pouze z nálezu plazmatických hladin jednotlivých aminokyselin nelze pøesnì odvozovat jejich koncentraci v organismu. Složení spektra aminokyselin neodpovídá nálezu u zdravých jedincù, a tedy nemocní v chronické renální insuficienci vyžadují doplnìní aminokyselinami odpovídajícími jejich metabolickým poruchám. Velmi významnou úlohu v metabolismu aminokyselin a bílkovin hrají rozvìtvené aminokyseliny (valin, leucin a izoleucin). Jejich nutrièní dùležitost byla objevena v 50. letech Rosem, který ukázal, že pro pøíznivou dusíkovou bilanci je nezbytné adekvátní množství rozvìtvených aminokyselin. V 70. letech byl prokázán dùležitý vliv tìchto aminokyselin v regulaci proteinového, sacharidového a lipidového metabolismu. Za fyziologických podmínek se metabolizuje nejvìtší množství rozvìtvených aminokyselin extrahepatálnì ve svalech (asi 55 %) a tento podíl se pøi metabolických dekompenzacích v organismu zvyšuje (26). Pøi metabolizaci aminokyselin je prvním krokem transaminace na odpovídající ketokyseliny. Tento pochod je reverzibilní, což má zásadní význam pøi užití ketoanalog esenciálních aminokyselin. Umožòuje tak pøíslušným ketokyselinám nahradit základní aminokyseliny v bílkovinách diety. Koneèných produktem oxidace leucinu a izoleucinu je acetyl CoA, který mùže sloužit jako základní zdroj pro syntézu mastných kyselin. Pøi neúplné oxidaci leucinu vzniká hydroxymetyl glutaryl CoA, základní prekurzor cholesterolu. Valin se metabolizuje na sukcinyl CoA intermediální metabolit Krebsova cyklu, který má glykogenní úèinek. Dùležitý je zejména vztah alaninového a glutaminového metabolismu k metabolismu rozvìtvených aminokyselin. Rozvìtvené aminokyseliny jsou zdrojem alfa-amino-dusíku pro syntézu glutaminu a alaninu. Alanin je pøenašeèem aminoskupin mezi kosterními svaly a játry, takže je možno øíci, že rozvìtvené aminokyseliny regulují sekundárnì pøenos alfa-aminodusíku mezi periferními a viscerálními tkánìmi. Glutamin je pøenašeèem aminoskupin mezi kosterními svaly a ledvinami. Alanin a glutamin jsou také klíèovými substráty pro glukoneogenezi. Všechny tøi rozvìtvené aminokyse- AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 2 63

6 Tab. 1: Minimální denní množství esenciálních aminokyselin u zdravých osob isoleucin leucin valin lysin methionin/cystin fenylalanin/tyrozin treonin tryptofan 700 mg/den 1100 mg/den 800 mg/den 800 mg/den 1100 mg/den 1100 mg/den 500 mg/den 250 mg/den liny mají regulaèní vliv na proteinový metabolismus ve smyslu poklesu katabolismu a tendenci k proteosyntéze. Nejvìtší protein šetøící úèinek byl popsán u ketoanalogu leucinu. Vysoké koncentrace rozvìtvených aminokyselin inhibují glukogenezi (32). V chronické renální insuficienci zjišśujeme snížené plazmatické hladiny rozvìtvených aminokyselin (hladina valinu pod 150 µmol/l je dùkazem tìžké malnutrice). Naproti tomu intracelulární koncentrace leucinu i isoleucinu jsou normální, zatímco valinu je významnì snížená. Tento pomìr se nedá upravit ani pøi bìžné suplementaci aminokyselin a je oznaèován jako tzv. antagonismus rozvìtvených aminokyselin. Použití esenciálních aminokyselin a jejich ketoanalog v klinické praxi je tìsnì spojeno se stanovením minimálního denního potøebného množství esenciálních aminokyselin u zdravých osob. Zjištìné hodnoty jsou v tabulce 1. Významným pokrokem bylo nahrazení plnohodnotných esenciálních aminokyselin jejich keto a hydroxyanalogy (KA). Uskuteènìné studie využily mechanismu reverzibilní transaminace vybraných esenciálních aminokyselin. Podáváním bezdusíkatých uhlíkových skeletù esenciálních aminokyselin ve formì jejich ketoa hydroxynalogù vedlo jak k výraznému snížení pøíjmu exogenního dusíku do organismu, tak k využití èásti dusíku retinované moèoviny k aminaci tìchto aminokyselin. Formou ketoanalog byly podávány aminokyseliny leucin, izoleucin, valin, fenylalanin a methionin. Ostatní esenciální aminokyseliny byly podávány ve své L-formì (lysin, treonin a tryptofan) neboś jejich aminace v organismu byla metabolicky nároèná a ménì efektivní. V sestavì aminokyselin byly doplnìny histidin a tyrozin. V našich podmínkách nebyly vìtšinou prokázány snížené hladiny histidinu, ale jeho využitelnost vázne. Histidin významnì zlepšuje dusíkovou bilanci a podílí se i na stabilizaci krevního obrazu. Zatímco minimální denní potøeba esenciálních aminokyselin pro zdravé osoby byla stanovena již pøed více než 50 lety, není otázka adekvátní úhrady esenciálních aminokyselin u nemocných v chronické renální insuficienci dodnes zcela vyøešena. U nás dostupné pøípravky mají ketoanaloga vázána ve formì kalciových solí, což znamená pøi obsahu napø. 50 mg kalcia v 1 tbl. pøípravku Ketosteril nezanedbatelný pøísun kalcia. Tab. 2: Složení pøípravku ketoanalog (Ketosteril Fresenius ) Ketosteril Fresenius (1 tbl. 600 mg) mg/1 tbl. α-keto-isoleucin 67 α-keto-leucin 67 α-keto-valin 86 α-keto-fenylalanin 68 α-hydroxy-methionin 59 L-lysin 75 L-treonin 53 L-tryptofan 23 L-histidin 38 L-tyrosin 30 AMK celkem (mg) 600 dusík (mg) 6 Ca (mg) 5 Vedle ketoanalog lze podávat u nemocných v chronické renální insuficienci pøi nízkobílkovinné dietì též pøípravky esenciálních aminokyselin. Podání samotných aminokyselin se však dlouhodobì pøíliš neosvìdèilo, neboś stejného úèinku lze dosáhnout pøi menších nákladech pøidáním malého množství biologicky vysoce hodnotné bílkoviny èi lépe oligopeptidù (navíc je pøíjem vìtšího množství aminokyselin spojen s nebezpeèím prohloubení metabolické acidosy). Podáváme je krátkodobìji (dnes výhradnì parenterálnì) pøedevším tam, kde metabolická aktivace ketoanalog (aminace) je porušena u nemocných s jaterní lézí, v tìžkém metabolickém stavu, u diabetikù apod. Velikost dávky ketoanalog a esenciálních aminokyselin je závislá na bílkovinném složení diety, hmotnosti nemocného a jeho nutrièním stavu. Pøi neselektivní nízkobílkovinné diety obsahující 0,6 g bílkovin/kg/den se udává dávka 0,1 0,2 g aminokyselin/kg/den. Minimální dávka nezbytná k udržení dusíkové rovnováhy pøi naší dietì èinila 4,8 g/den (pøípravek Ketosteril). Celkový pøíjem bílkovin vè. aminokyselin nesmí dlouhodobì klesnout pod 0,7 g/kg TH/den Kontraindikace v podávání ketoanalog jsou hyperkalcémie, uremická gastrointestinální symptomatologie a tìžká jaterní léze. Pro nedostatek klinických zkušeností se nedoporuèuje podávat pøípravek v tìhotenství. Složení ketoanalog je uvedeno v tabulce 2. Vzhledem k zvýšenému pøíjmu aminokyselin pøi nízkobílkovinných dietách byla také sledována otázka, zda zvýšená nálož aminokyselin touto cestou neovlivòuje nepøíznivì hyperfiltraci v reziduálních nefronech. Experimentální studie ukázaly, že výhodné aminokyselinové složení tìchto pøípravkù naopak hyperfiltraci snižuje. Ketoanaloga významnì ovlivòují také kalciofosfátový metabolismus u nemocných v chronické renální insuficienci. Snižují hyperfosfatémii a hladinu parathormonu, zvyšují kalcémii, èímž pøíznivì ovlivòují projevy sekundární hyperparatyreózy. Tomuto mechanismu se také pøisuzuje významná role ve zpomalené progresi chronické renální insuficience. 64 AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 2

7 MODIFIKOVANÉ NÍZKOBÍLKOVINNÉ DIETY Pøi špatné komplianci lze užít u seniorù modifikovaného pøíjmu proteinù v dietì. Nìkteøí autoøi doporuèují vložit do sedmidenního cyklu nízkobílkovinné diety 2 dny s vyšším obsahem bílkovin (až 1 g/kg TH/den). Dle našich zkušeností, s ohledem na dlouhodobý metabolický stav nemocných a jídelní stereotyp, vkládáme vìtšinou 1x týdnì jídelní sestavu obsahující 0,8 g B/kg TH/den. V ostatních pøípadech dáváme radìji pøednost nutriènímu suplementu èi pøi špatné komplianci a adherenci k dietì pøechodu na volnìjší kontrolovanou dietu s obsahem 0,8 g B/kg TH/den s omezeným obsahem fosfátù (11, 29). V souèasné dobì populární vegetariánská dieta se do urèité míry blíží pùvodní italské èi bramboro-vajeèné dietì nìmecké. Na základì vegetariánské diety lze výhodnì sestavit jídelní lístek pro všechny formy nízkobílkovinných diet. Pro nižší obsah esenciálních aminokyselin v nìkterých vegetariánských pokrmech však musí být tyto diety suplementovány, nejlépe KA. U diety pøísnì vegetariánské však nestaèí samotný pøísun rostlinné bílkoviny pokrýt základní potøebu esenciálních aminokyselin a tyto musí být bezpodmíneènì suplementovány. KONTROLA NEMOCNÝCH PŘI DLOUHODOBÉM PODÁVÁNÍ NÍZKOBÍLKOVINNÝCH DIET Na úspìšnosti NB diet se nepochybnì podílí dlouhodobì vyrovnaná metabolická bilance nemocných, úèinná léèba hypertenze a pravidelné kontroly konané v této fázi onemocnìní lékaøem nejménì jedenkrát mìsíènì (23, 25, 30, 31). Vedle základních laboratorních parametrù (kreatinin, urea, glomerulární filtrace, KO, siderémie (ev. pøi léèbì rh-epo feritin èi saturace transferinu), Na, K, Ca, P, k. moèová, Astrup, glykémie, cholesterol, triacylglyceroly, moèový sediment, bakteriurie, proteinurie/24 hodin) musíme pravidelnì kontrolovat základní parametry nutrice, tj. albumin, transferin event. aminogram (resp. Whiteheadùv kvocient, tj. pomìr neesenciálních aminokyselin gly+glu+ser+tau a esenciálních aminokyselin leu+ileu+val+met). K základním údajùm patøí subjektivní pocit nemocného a jeho celková prosperita mìøená antropometricky. Vedle tzv. adherence k dietì, kterou mùžeme ovìøit anamnesticky èi lépe formou dotazníku, hodnotíme pøi nízkobílkovinné dietì tzv. komplianci podle odpadu urey a fosfátù do moèi za 24 hodin (24). NAŠE ZKUŠENOSTI V DIETOTERAPII U SENIORŮ (RE-ANALÝZA STUDIE CEKAD) V našich pøedchozích studiích u více než 3000 nemocných bylo prokázáno, že starší nemocní mohou velmi dobøe tolerovat nízkobílkovinnou dietu (NBD) doplnìnou ketoanalogy esenciálních aminokyselin (KA), která pomáhá dlouhodobì stabilizovat metabolický stav Přehledné práce nemocných. Navíc, pøi vìtšinou dobré komplianci je riziko skryté malnutrice nízké (25, 26). V prospektivní randomizované dvojitì slepé placebem kontrolované multicentrické studii CEKAD (Central European Keto Amino Acid Diet) bylo sledováno po dobu tøí let celkem 300 nemocných ve stadiu CKD 3-4, diabetikù a nediabetikù, z nichž 100 nemocných bylo z ÈR. Prùmìrný vìk souboru èinil 62 ± 6rokù. Cílem naší souèasné studie byla reanalýza dat s ohledem na vìkové složení. Soubor byl rozdìlen na skupinu I (nemocní ve vìku 65 let a starší) a skupinu II kontrolní (nemocní mladší než 65 let). Obì skupiny mìly srovnatelnou vstupní úroveò GF 0,57 0,71 ± 0,32 ml/s. Pøi tøíletém sledování jsme u skupiny I prokázali signifikantnì vyšší pokles proteinurie a snížení TK ve srovnání s kontrolní skupinou II (p < 0,025). Bylo zachyceno i zpomalení progrese GF mìøené C kr a úprava parametrù sacharidového a lipidového metabolismu (p < 0,05). Kompliance nemocných byla dobrá a adherence k dietì pøesahovala 80 % (p < 0,02). U sledovaných seniorù bylo pøi standardní nutrièní kontrole dlouhodobé podávání NBD s KA bezpeèné a úèinné a pøedstavuje tak alternativní léèebný postup u nemocných vyšších vìkových kategorií se špatnou perspektivou na dialyzaèní léèbì. (Podrobné výsledky studie budou prezentovány na 33. kongresu Èeské nefrologické spoleènosti) Podìkování: Podpoøeno grantem IGA MZ ÈR NS /2009. LITERATURA 1. Apparicio M, Chauveau P, de Precigout V et al: Nutrition and outcome on renal replacement therapy of patients with chronic renal failure treated by supplemented very low-protein diet. J Am Soc Nephol 2000, 12: Bellizzi V, Di Iorio BR, De Nicola L et al.: Very low - protein diet supplemented with ketoanalogues improves blood pressure control in chronic kidney disease. Kidney Int 2007, 71: Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH: Dietary protein intake and progressive nature of kidney disease. New Engl. J. Med. 1982, 307: Brunori G: Efficacy and safety of very-low-protein diet when postponing dialysis in the elderly: a prospective randomized multicenter controlled study. Am J Kidney Dis 2007, 49: Brunori G: How manage elderly patients with chronic renal failure: conservative management versus dialysis. Blood Purif, 2008, 26: Chauveau P, Vendrely B, Haggan WE et al: Body composition of patients on a very low-protein diet. Two - year survey with DEXA. J Ren Nutr 2003, 13: Cianciaruso M, Lucidi P, Ciarambino T et al: Metabolic effects of two low-protein diet in chronic kidney disease stage 4 5: a randomized controlled trial. Nephol Dial Transpl 2007, 23: CupIsti A, Ghiadoni L, D Alessandro C et al: Soy protein diet improves endothelial dysfunction in renal transplant patients. Nephrol Dial Transpl 2007, 22: De Fronzo RA, Smith D, Alvestrand A: Insulin action in uremia. Kidney Int. 24, Suppl.16, 1983, AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 2 65

8 10. Fouque D, Laville M, Boissel JP: Low protein diets for chronic kidney disease in nondiabetic adults. Cochrane Database Syst Rev, 2006, 19: CD Jiang N, Quian J, Sun W et al: Better preservation of residual renal function in peritoneal dialysis patients treated with low-protein diet supplemented with ketoacids: a prospective, randomized trial. Nephrol Dial Transpl 2009, 24: Klahr S, Harris K: Adaptation of remnant nephrons, in Nutritional treatment of chronic renal failure, eds. Giovannetti, Kluwer Academic Publishers, 1989, s Lin S: Low-protein diets and keto analogues: current research projects in China. Am J Nephrol (Suppl1) 2006: Mircescu G, Garneata Lm, Stacu SH et al: Effects of a supplemented hypoprotein diet in chronic kidney disease. J Ren Nutr 2007, 17: Misra M, Nolph K: Efficacy and safety of very-low-protein diet in the elderly: what are the options? Am J Kidney Disease 2008, 51(3): Mitch WE: Beneficial response to modified diets in treating patients with chronic kidney disease. Kidney Int 2005, Suppl 94: Musso CG: Geriatric nephrology and the nephrogeriatric giants. Int Urol Nephrol 2002, 34(2): s Nádvorníková H: Koncentraèní schopnost ledvin. Praha, Avicenum Nesins M, Bright M: Cockcroft. Gault formula for diagnosis moderate kidney failure. J Am Geriatr Soc 2008, 56(4): s Oreopoulos DG, Dimkovic N: Geriatric nephrology is coming of age, J Am Soc Nephrol 2003, 14 (4): s Schück O: Examination of kidney function, Martinus Nijhoff Publishers, 1984, s Teplan V, Schück O, Racek J, Mareckova O, Stollová M, Hanzal V, Maly J: Reduction of plasma asymmetric dimethylarginine in obese patients with chronic kidney disease after three years of low-protein diet supplemented with keto-amino acids: a randomized controlled trial. Wien Klin Wochenschr 120, 15 16, s , Teplan V, Schück O, Knotek A et al: Enhanced metabolic effect of erythropoietin and keto acids in CRF patients on low-protein diet: Czech multicenter study. Am J Kidney Dis, 2003, 41 (Suppl 1): Teplan V. Effect of keto acids on asymmetric dimethylarginine, muscle, and fat tissue in chronic kidney disease and after kidney transplantation. J Ren Nutr 2009,19: Teplan V: Keto/Amino acids in the treatment of chronic kidney disease patients: 30 years experience in 3,000 patients. Am J Nephrol 2005, 25 (Suppl 1): Teplan V: Pharmacological features of a keto amino acids. Am J Nephrol 2005, 25 (Suppl 1): Teplan V: Standards of care for diabetic nephropathy. Am J Nephrol 2005, 25 (Suppl 1): Teplan V: Metabolismus a ledviny. Grada Publ, 2000, s Tian XK, Wang T: A low-protein diet does not necessary lead to malnutrition in peritoneal dialysis patients. J Ren Nutr 2005, 15: Toigo G, Aparicio M, Attman P-O, Cano N, Cianciaruso B, Angel B, Fougue D, Heidland A, Teplan V, Wanner C: Consensus report: Expert Working Group report on nutrition in adults patients with renal insufficiency (part 2 of 2), Clin. Nutr. 19, 2000, è. 4: s Toigo G, Aparicio M, Attman P-O, Cano N, Cianciaruso B, Angel B, Fougue D, Heidland A, Teplan V, Wanner C: Consensus report: Expert Working Group report on nutrition in adults patients with renal insufficiency (part 1 of 2). Clin. Nutr. 19, 2000, è. 3: s Zakar G: Metabolic effects of branched-chain amino acids and keto acids: mechanisms independent of protein intake? J Ren Nutr 2009, Suppl 1: Prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc. Klinika nefrologie TC IKEM a Subkatedra nefrologie IPVZ Vídeòská 1958/ Praha 4 Krè vladimir.teplan@ikem.cz 66 AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 2