Terapeutická modulace imunitního systému v kritických stavech (sepse) z pohledu EBM

Transkript

1 Terapeutická modulace imunitního systému v kritických stavech (sepse) z pohledu EBM M. Průcha Oddělení klinické biochemie, hematologie a imunologie, Nemocnice Na Homolce, Praha Hradec Králové ČSIM

2 Imunopatogeneze sepse Sepse jako porucha regulace imunologických mechanismů Sepse jako sekundární imunodeficience Přesmyk Th1 do Th2 odpovědi Zvýšená apoptóza imunokompetentních buněk a jejich imunosupresivní efekt Snížená exprese MHC II.třídy a kostimulačních molekul Snížení produkce Ag specifických Ab Snížená produkce γ interferonu

3 Sepse jako hyperzánětlivý stav TNF-α, IL- 6, IL- 8 (Reinhart K et al. Crit Care Med 2001; 29: ) Koncepce protizánětlivé imunosupresivní terapie

4 Imunoparalýza Snížená exprese HLA-DR/CD14 Am J Respir Crit Care Med 2004,169, , Venet F et al: Crit Care Med 2007, 35: , Prucha et al: Anesteziologie a neodkladná péče 2001 Snížená produkce cytokinů ex vivo (Šrámek et al, Vnitřní lékařství 2007,53: , Průcha et al: Anesteziologie a neodkladná péče 2001, 6: TREG buňky (CD4+CD25+CD127-) Venet et al: Intensive Care Med 2009, 35: Koncepce imunostimulační terapie

5 CARS, pozdní fáze Inter-individuální variabilita Časná fáze

6 Anti-TNF, IL1-RA Anti-C5a Anti-LPS, anti-tlr Antiretroviral agents

7 Účinnost a rizika protizánětlivé terapie Eichacker PQ et al: Am.J.Respir.Crit.Care Med 2002, 166: Protizánětlivá terapie anti -TNF, TNF soluble receptors, IL-1ra,PAFra, antiprostaglandiny, antibradykin Čím větší riziko letálního konce, tím lepší účinek protizánětlivé terapie, čím menší riziko, tím menší nebo škodlivý účinek

8 Léčba inhibitory TNF u sepse Klíčový mediátor u LPS indukované sepse Fong Y et al. J.Exp.Med 1989, Experiment transgenní p55 typ I TNFR knock out myši bez hemodynamických a systémových změn imunitního systému (Pfeffer et al: Cell 1993, 73: ). Blokace symptomů neutralizačními protilátkami (Tracey KJ et al, Nature 1987)

9 Účinek anti-tnf terapie v závislosti na modelu infekce

10 Účinek anti-tnf terapie v závislosti na infekčním agens

11 Závěry anti-tnf terapie v preklinických studiích Největší benefit u modelu s aplikací endotoxinu, kde nedochází k množení baktérií Škodlivý efekt u modelu s intracelulárními patogeny Lepší účinnost u modelu s bakterémií než u modelu s lokalizovanou infekcí (pneumonie) Závislost na čase aplikace lepší u profylaktického podání než u modelu s aplikací po infekčním stimulu

12 Anti-TNF terapie klinické studie Korelace TNF s přežitím 5x NE (1170 pacientů) 14x ANO (1408 pacientů)

13 Anti-TNF terapie klinické studie

14 Anti TNF terapie Journal Club Critique Eliseo Rondon and Ramesh Venkataraman Afelimomab led to a modest mortality benefit in patients with severe sepsis and elevated interleukin-6 levels Panacek EA, Marshall JC, Albertson TE, Johnson DH, Johnson S, MacArthur RD, Miller M, Barchuk WT, Fischkoff S, Kaul M, Teoh L, Van Meter L, Daum L, Lemeshow S, Hicklin G, Doig C: Crit.Care Med 2006, 34: , Efficacy and safety of the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody F(ab')2 fragment afelimomab in patients with severe sepsis nyní III.fáze

15 Srovnání účinku Afelimomabu s placebem na 28 denní mortalitu

16 Anti-TNF terapie u sepse Strategie založená na polyklonálních protilátkách CytoFab fáze II Redukce TNF a IL- 6 Menší počet dnů s použitím ventilátoru a dnů strávených na ICU 41% - vznik lidských protilátek Pokračuje fáze III

17 Anti-TNF terapie u sepse nezodpovězené otázky a možné příčiny neúspěchu terapie Metodologie výběru pacientů kteří jsou vhodní? Který marker je vhodný pro indikaci této terapie? Příliš malé časové okno pro intervenci

18 Koncepce imunostimulační terapie Imunoparalýza Apoptóza (Unsinger J, Hotchkiss RS: Sepsis-induced human lymphocyte apoptosis and cytokine production in "humanized" mice. J.Leukocyte Biol. 15 April 2009 Reprogramování leukocytů u kriticky nemocných Ward NS et al: Clin.Chest Med 2008

19 Immodin Šrámek V et al, Vnitřní lékařství 2007

20 Kolonie stimulující faktory GM-CSF a G-CSF Děti a předčasně narozené - Carr R et al: Cochrane database Syst. Rev. 2003, CD , léčba susp.nebo dokumentované sepse 5 studií (n 194), 28 denní mortalita nižší, RR 0,51, 95%CI 0,27-0,98), u redukce pro neutropenické pacienty se sepsí, (RR 0,34, 95% CI 0,12-0,92) Carr R et al: 2009, Lancet, profylaxe sepse, , n=280, porod do 31 týdne, 10ug/kg 5 dnů s.c., nebyl rozdíl ve frekvenci sepse ani mortalitě Dospělí epizodické studie, v současné době nepokračují, malý efekt, velké náklady

21 IVIG u dětí 1994 profylaxe sepse u předčasně narozených dětí, n = 2416, bez efektu na incidenci nosokomiálních infekcí, morbiditu a mortalitu Léčba sepse Ohlsson A et al: Cochrane Database Syst. Rev. 2004, CD001239, 7 studií, n= 262, redukce mortality, RR 0,55, 95% CI 0,31-0,98, kriticky hodnoceno pro malý počet studií Pagibaximab antistafylokoková MoAb (antilipoteichoová kyselina) RCT II fáze podání u novorozenců s p.h.menší než 1300g, n = 88, trend redukce stafylokokových infekcí krevního řečiště, bez sepse v léčené skupině(90mg/kg) vs. 20% (60mg/kg) a 13% ve skupině s placebem

22 IVIG mechanismy účinku Substituční a inaktivační - neutralizace endotoxinů a exotoxinů - zvýšení clearence endotoxinu - redukce adherence baktérií, migrace a invazivnosti Imunomodulační stimulace leukocytů a baktericidie - zvýšení oxidativního vzplanutí- 7S- IVIG, intaktní IgG - redukce endotoxinem indukovaného oxidativního vzplanutí (5S-IVIG; Fab IgG fragment a IgM - zvýšení opsonizační aktivity séra

23 IVIG mechanismy účinku Modulace cytokinového efektu - snížení produkce prozánětlivých mediátorů - zvýšení produkce protizánětlivých mediátorů - dodání cytokinů a jejich antagonistů obsažených v Ig - neutralizace cytokinů anti-cytokinovými protilátkami

24 IVIG metaanalýzy ± Laupland KB et al: Crit.Care Med 2007, 35: , 14 randomizovaných klin. studií, pacienti s těžkou sepsí nebo septickým šokem, byl testován efekt na mortalitu Významná redukce RR 0,66 (95% CI 0,53-0,83, p < 0,0005) Poznámka větší terapeutický efekt u studií s menší metodologickou kvalitou, vyšší dávky IVIG a ne albumin v kontrolním ramenu Statistická významnost nebyla potvrzena u studií s vysokou metodologickou kvalitou, odds ratio 0,96, (95% CI 0,71-1,3, p = 0,78

25 IVIG metaanalýzy + Turgeon AF et al: Ann. Intern.Med. 2007, 146: Metaanalysis: IVIG in Critically Ill Adult Patients with Sepsis Medline a Cochrane Central Register of Controlled Trials(do května 2006) 4096 prací, 20 vybráno (2621 pacientů) RR 0,74, 95% CI 0,62-0,89, srovnáno k placebu nebo bez intervence, p = 0,001 Redukce na peer-review trials- odds ratio 0,72(CI 0,58-0,89, p = 0,002, 17 studií (n = 1865), u zaslepených studií risk ratio 0,61, CI 0,40-0,93, p = 0,02, 7 studií, n= 886 Redukce na těžkou sepsi a septický šok RR 0,64, CI 0,52-0,79, p< 0,001, n = 689(11 studií) Pacienti kteří obdrželi minimálně 1g/kg váhy (RR 0,61, CI 0,40-0,94) 7 studií, n= 560 a podle počtu dnů > 2 dny, RR 0,66, CI 0,63-0,82, p = 0,02, n= 1847, 17 studií

26 IVIG metaanalýzy + Kreymann KG et al: Critical Care Med 2007, 35: Zdroje MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library of randomized files 2202 (27 studií)pacientů, léčba sepse nebo septického šoku dospělí, děti nebo novorozenci Data analyzována odděleně pro populace 1492 dospělých, RR of death 0,79; CI 0,69-0,90 p< 0,0003), silný trend efektu IVIG s IgA a IgM(RR 0,66 resp. 0,85, CI 0,51-0,84 resp. 0,73-0,99, p < 0,04) 710 novorozenců, RR 0,56; 95% CI 0,42-0,74, p < 0,0001) Podle metodologie selektováno 8 nejlepších studií u dospělých a 10 u novorozenců, potvrzeny závěry

27 IVIG souhrn Novorozenci s nízkou porodní hmotností mohou profitovat z profylaktického podání IVIG IVIG v terapii sepse u novorozenců Terapeutické podání chirurgičtí pacienti a pacienti po kardiochirurgických operacích? Benefit u toxic shock syndromu Surviving Sepsis Campaign : International guidelines severe sepsis and septic shock 2008, u dospělých není doporučeno, u sepse dětí 2C Aplikace IVIG u imunokompromitovaných pacientů se sepsí ( pacienti hematoonkologičtí s neutropenií) Nutné další studie

28 Kortikosteroidy 70. a počátek 80. let vysoké dávky KS jako součást standardní terapie septického šoku 90.léta zvýšená mortalita a morbidita Bone et al: NEJM 1987,317: , Cronin L et al: Crit Care Med 1995, 24: Mechanismy účinku genomický efekt a non- genomický oba s vlivem na imunologické funkce

29 Kortikosteroidy Annane et al: JAMA 2002,288: Pacienti s těžkým časným septickým šokem, respondeři a non-respondeři (250 ug corticotropin stimulační test) U KS recovery SŠ v 57%, u placeba 40%, 28 denní mortalita u všech pacientů 61% vs 55%, u non-responderů 63% vs 53%. Primární ložisko infekce - plíce

30 Kortikosteroidy imunosupresivní efekt? Corticus study 500 pacientů, primární ložisko infekce - převažoval GIT V čase zařazení 99% pacientů mělo vasopresory a medikace byla podána do 12 hodin u 77% pacientů Bez rozdílu v 28 denní mortalitě, non respondeři 39 vs 36%, respondeři 29 vs 29%, obecná 34 vs 32% Bez recovery septického šoku v léčené skupině Zvýšený počet sekundárních infekcí včetně sepse u léčené skupiny NEJM 2008, 358:

31 Kortikosteroidy SSC 2008 Podávat u pacientů se septickým šokem, kteří špatně odpovídají na tekutinovou resuscitaci a terapii vasopresory 2C Není nutné provádět kortikotropní test V r B

32 Imunomodulační terapie sepse další způsoby terapie Kompetitivní inhibice s LPS Eritoran fáze III Rekombinantní baktericidní permeabilitu zvyšující protein (BPI) LPS inhibitor neutralizace LPS efektu rbpi III. fáze u těžké meningokokové sepse (menší počet amputací a menší neurologické postižení, není dosud doporučen u endotoxin-mediovaných onemocnění Rekombinantní lidský laktoferin- neutrofilní granulární protein, vazba endotoxinu a neutralizace, omezuje dostupnost Fe pro bakterie, zvyšuje fagocytozu, fáze II Rekombinantní lidská alkalická fosfatáza blokace LPS

33 Imunomodulační protizánětlivá terapie Vysoce objemová hemofiltrace Stimulace nervus vagus Použití agonistů 7 nikotinového acetylcholinového receptoru Inhibice HGMB-1

34 Imunomodulační léčba sepse - závěry Aplikace a konfrontace 2 přístupů protizánětlivý - imunosupresivní x imunostimulační v současnosti převažuje (Hotchkiss et al: Nature Med 2009) Co potřebujeme: Dokonalejší diagnostiku s monitorováním imunologických funkcí Metodologie diagnostiky včasnost!!! Co předpokládáme do budoucna Zásahy na několika úrovních (potlačení zánětlivé aktivity, imunostimulaci, postižení různých fází infekčního procesu

35 Imunomodulační terapie sepse to, že jsme dosud účinnou imunomodulační terapii sepse nenalezli, neznamená, že neexistuje Aktuální nepřítomnost důkazů neznamená jejich neexistenci