Kognitivní deficit u depresivní poruchy a jeho ovlivnění pomocí repetitivní transkraniální magnetické stimulace a elektrokonvulzivní terapie

Transkript

1 LÉKAŘSKÁ FAKULTA MASARYKOVY UNIVERZITY BRNO PSYCHIATRICKÁ KLINIKA ŠKOLÍCÍ PRACOVIŠTĚ Kognitivní deficit u depresivní poruchy a jeho ovlivnění pomocí repetitivní transkraniální magnetické stimulace a elektrokonvulzivní terapie DISERTAČNÍ PRÁCE Vědní obor: ŠKOLITEL: DOKTORAND: psychiatrie Doc. MUDr. Radovan Přikryl, Ph.D. MUDr. Jan Tuček Brno, leden

2 Obsah Obsah Úvod Teoretická část Deprese Kognitivní funkce Kognitivní funkce Úvod Exekutivní funkce Premorbidní schopnosti Úroveň intelektu Pozornost Myšlení Emoce Paměť Kognitivní model deprese Kognitivní funkce a deprese Poruchy kognitivních funkcí u depresivních pacientů Etiologie vzniku kognitivního deficitu u depresivních pacientů Mozkové koreláty kognitivního deficitu u deprese Neuropsychologická diagnostika kognitivního deficitu Elektrokonvulzivní terapie a deprese Elektrokonvulzivní terapie Parametry stimulace Vliv ECT na kognitivní funkce Typ stimulace a ovlivnění kognitivního deficitu Dlouhodobý účinek ECT na kognitivní funkce Vliv ECT na kognitivní funkce adolescentů Neurofyziologie kognitivních poruch vyvolaných ECT Neuroplastický účinek Teorie kognitivní kapacity (cognitive reserve) Ovlivnění kognitivních poruch vyvolaných ECT Repetitivní transkraniální magnetická stimulace a deprese Repetitivní transkraniální magnetická stimulace

3 Základní fyzikální principy TMS Mechanismus stimulace Intrakraniální elektrické pole Princip TMS Repetitivní TMS Mechanismus účinku rtsm v léčbě deprese Preklinické studie Klinická pozorování Léčba deprese pomocí rtms Nežádoucí účinky rtms rtms a kognitivní funkce Srovnání rtms a ECT Vlastní práce Cíl dizertační práce Hypotézy Metodika Charakteristika souborů Provedení rtms Provedení ECT Neuropsychologické vyšetření a hodnocení závažnosti deprese Symboly kódování (WAIS-III) Symboly - náhodné učení (WAIS-III) Informace (WAIS-III) Řazení písmen a čísel (WAIS-III) Paměťový test učení (AVLT) Test cesty (Trail Making Test; TMT) Wisconsinský test třídění karet (Wisconsin Card Sorting Test; WCST) Test verbální fluence Rey-Osterriethova komplexní figura Škály k posouzení deprese MADRS HAMD BDI-II Zpracování dat

4 3.5 Výsledky Demografické údaje Výsledky škál k posouzení deprese Analýza škál k posouzení deprese u skupiny léčené ECT Analýza škál k posouzení deprese u skupiny léčené rtms Analýza kognitivních škál Analýza kognitivních škál skupiny léčené rtms Souhrnná analýza kognitivních škál skupiny léčené rtms Analýza kognitivních škál skupiny léčené ECT Souhrnná analýza kognitivních škál skupiny léčené ECT Souhrnná analýza výsledků mezi oběma skupinami Srovnání výsledků a stanovených hypotéz Diskuze Léčba deprese Ovlivnění kognitivního deficitu Srovnání rtms a ECT Limitující faktory Závěr Souhrn Summary Poděkování Literatura Přílohy Seznam zkratek Kritéria rekurentní depresivní poruchy podle MKN Grafy Škály posuzující stupeň deprese Kognitivní škály rtms skupina Kognitivní škály ECT skupina Srovnání výsledků obou skupin Obrázky

5 1. Úvod Depresivní porucha je velmi častou poruchou. Její výskyt je rozloţen mezi všechny věkové skupiny, velmi často jsou ale postiţeni jedinci na vrcholu svých sil. Výrazně ovlivňuje ţivot pacientů, ale i jejich rodin. V popředí zájmu terapeutů stojí hlavně příznaky deprese jako narušená nálada a neschopnost proţívat radost. Kromě těchto příznaků se ale v poslední době na výsluní zájmu dostává hodnocení i dalších příznaků deprese, mezi které patří i kognitivní funkce. Řada pacientů přichází s pocitem, ţe se jim zhoršila paměť, ţe jejich výkon není takový, jako býval před tím, neţ onemocněli. Narušené kognitivní funkce u depresivní poruchy bývají jeden z prvních důvodů, kvůli kterým pacienti navštíví lékaře. Přesto se kognitivní výkon a kognitivní deficit u depresivní poruchy v klinické praxi hodnotí velmi málo. Hodnocení kognitivního výkonu u pacientů se schizofrenií je jiţ téměř rutinní záleţitostí, zatímco jeho hodnocení u depresivních poruch je spíše výjimečné. Posuzuje se řada jiných příznaků deprese, které jsou spíše ale subjektivní záleţitostí a získat přesná objektivní data je často velmi obtíţné. Jako příklad je moţné uvést např. poruchu chuti k jídlu, poruchy spánku či změnu libida. Integrované kognitivní funkce přitom představují jeden z klíčových faktorů zlepšujících sociální fungování pacientů a celkovou kvalitu jejich ţivota. Elektrokonvulzivní terapie (ECT) je metodou léčby deprese, která je pouţívaná jiţ řadu let. O její účinnosti v léčbě deprese není mezi odbornou veřejností většího sporu. Její nevýhodou je výrazné stigma, které je spojeno hlavně s jejím vlivem na kognitivní funkce. Z tohoto důvodu je řadou pacientů, jejich rodinnými příslušníky, ale i laickou veřejností odmítána. Její včasná aplikace však dokáţe významně ovlivnit průběh depresivního onemocnění a řadě pacientů ulevit od psychické bolesti přinášené depresí. Její vliv na kognitivní funkce je cílem řady výzkumů a názory na tuto problematiku se velmi odlišují. Nicméně se v poslední době ukazuje, ţe vliv ECT na kognitivní funkce je přeceňován, a i kdyţ krátce po výkonu je sice kognitivní deficit přítomen, později dochází k jeho vymizení a návratu k původní úrovni kognitivního výkonu. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rtms) je relativně nová neinvazivní metoda, která je pouţívaná v současné době hlavně v léčbě deprese. Její výhodu je její pouţití při plném vědomí pacienta a nepřítomnost stigmatu spojeného s elektrokonvulzivní terapií. Touto metodou lze cíleně stimulovat specifické mozkové struktury, u kterých je moţné předpokládat vliv na emoční proţívání pacientů, a tak ušetřit ostatní mozkové oblasti a tím 5

6 následně sníţit i vliv na moţné poškození kognitivních funkcí ve srovnání s elektrokonvulzivní terapií. V klinické praxi bývá rtms povaţována za alternativu elektrokonvulzivní terapie a obě metody jsou mezi sebou velmi často srovnávány. Její vliv na kognitivní funkce není ještě jednoznačně ozřejmen a výsledky studií bývají rozporuplné. Vlivem a srovnáním obou metod na kognitivní funkce u pacientů s depresí se zabývá tato výzkumná práce. 6

7 2. Teoretická část 2.1 Deprese Depresivní porucha je jedna z nejčastějších poruch léčených psychiatry. Celoţivotní riziko depresivní poruchy představuje u muţů 5-12 % a 9-26 % u ţen. Prevalence deprese je 2-3 % u muţů a 5-9 % u ţen. Základními klinickými příznaky deprese je patologicky změněná nálada, ztráta zájmů či potěšení téměř ze všech obvyklých činností. Tyto základní příznaky jsou spojeny s dalšími příznaky depresivního syndromu, jako můţe být změna hmotnosti, poruchy spánku, porucha vůle, nesoustředění, sebevraţedné jednání a další příznaky (Bareš 2008). Původní dělení na endogenní a exogenní depresivní poruchy současná klasifikace nepouţívá. Příznaky, které dříve charakterizovaly tkz. endogenní depresi, jsou nyní označovány jako somatický syndrom. Současná 10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí (Bareš 2008) rozděluje epizody depresivní poruchy podle závaţnosti mírné, středně těţké, těţké a těţké s psychotickými příznaky. Pokud pacient prodělá za ţivot více neţ jednu epizodu, potom je tato porucha označována jako periodická depresivní porucha. Současný stav vědomostí o depresivní poruše neumoţňuje jednoznačný výklad jejího vzniku. Hypotézy vzniku depresivní poruchy vysvětlují vznik depresivní poruchy souhrou všech nebo některých z následujících faktorů. Mezi biologické faktory jsou zahrnovány genetické, neurochemické nebo imunoendokrinní příčiny. Redukování teorií vzniku pouze na biologické příčiny by nebylo správné. Existuje řada psychologických teorií, které dokáţou uspokojivě vysvětlit příčiny a mechanismus vzniku deprese. Mezi nejdůleţitější je moţné zařadit behaviorální, kognitivně behaviorální a psychoanalytické teorie a teorie naučené bezmocnosti. Teorie biologické a psychologické se navzájem doplňují a jedna nevylučuje druhou. Stanovení správné diagnózy hraje podstatnou úlohu v úspěšné léčbě depresivní poruchy. Jako odpověď na léčbu je označováno zřetelné zmírnění depresivních příznaků. Obvykle je definováno jako 50 % redukce symptomů oproti výchozímu stavu při vyšetření standardní psychiatrickou škálou hodnotící depresi. Částečná odpověď na léčbu je definována jako redukce symptomů o 25 aţ 50 %. Při nedostatečné či chybějící odpovědi dojde ke sníţení skóre v hodnotící škále o méně neţ 25 %. Remise je vymizení všech depresivních symptomů Hamiltonova škála deprese (HAMD) 7 či více neţ 75% redukce depresivních příznaků. 7

8 Úzdrava je stav dlouhodobé remise, trvající alespoň čtyři měsíce. Primárním cílem léčby deprese je dosaţení remise a následné navození úzdravy (Bareš 2008). V léčbě depresivní poruchy rozeznáváme akutní fázi, ve které dochází k navození remise potlačením symptomů deprese. V pokračovací fázi léčby se snaţíme remisi udrţet. V profylaktické fázi jde o zabránění rekurenci depresivní poruchy. V léčbě depresivní poruchy je moţné uplatnit řadu různých terapeutických postupů. Antidepresiva přestavují skupiny léků s různou chemickou strukturou, jejichţ hlavní indikací je léčba depresivní poruchy. Podle mechanismu účinku se dělí na inhibitory zpětného vychytávání monoaminů (pět generací), antidepresiva přímo ovlivňující receptory (blokátory receptorů α2, agonisté receptorů 5HT1A) a inhibitory biodegradace monoaminů (inhibitory monoaminooxidázy) (Švestka 2002). Mimo vlastní antidepresiva je moţné v léčbě deprese pouţít i další léky jako je lithium, antiepileptika, antipsychotika a další. Další biologické způsoby léčby deprese představuje hlavně elektrokonvulzivní terapie, dále jsou pouţívány fototerapie, repetitivní transkraniální magnetická stimulace a stimulace nervu vagu. Psychoterapie je vedle biologických přístupů k léčbě deprese jedním ze základních terapeutických postupů. Obecně je psychoterapie indikována hlavně v léčbě lehkých aţ střední depresí s přítomností psychosociálního stresu. Z jednotlivých forem psychoterapie mohou profitovat ale i jiné druhy deprese s rozdílnou etiologií vzniku. V léčbě depresivní poruchy se nejvíce uplatňují kognitivně behaviorální terapie, interpersonální terapie, krátké dynamické a rodinné terapie. 8

9 2.2 Kognitivní funkce Kognitivní funkce Úvod Kognitivní poruchy jsou velmi heterogenní skupinou. V jejich klinickém obraze dominují převáţně kognitivní dysfunkce různého rozsahu. Liší se od sebe hlavně rychlostí progrese a závaţností. Kromě demence většinou informace o přítomnosti či nepřítomnosti kognitivního deficitu v dokumentaci pacienta chybí. Nejčastěji je kognitivní deficit diagnostikován právě u demencí. Pokud je kognitivní deficit zjištěn, pomáhá to lékaři volit včasnou a terapeuticky účinnou intervenci. Neuropsychologická diagnostika můţe znamenat významný přínos k celkové diagnostice onemocnění u pacienta především v tom, ţe podá podrobný a podloţený přehled zjištěných poruch kognitivních funkcí, jakoţ i celkového chování, a současně popis a přehled relativně zachovalých kognitivních funkcí. Další výhodou je také moţnost průběţného sledování změn psychické výkonnosti a chování v průběhu choroby nebo léčby. Můţe se stát i podkladem strategie individuální rehabilitace. Termín kognitivní je moţné chápat z různých pohledů, obecně je tento výraz přijímán jako označení mentálních a intelektuálních schopností, které jsou závislé na funkci mozkové kůry. Kognitivní procesy jsou podle posledních teorií kognitivní psychologie vymezovány jako procesy zpracování informací. Jedná se o ty procesy, které umoţňují jednotlivcům zacházení s informacemi, jejich příjem, uchování a zpracování. Podle M. Lezakové (Lezak 2004) je moţné lidské chování rozdělit do tří funkčních systémů: kognitivní funkce, emoce, exekutivní funkce. Mezi kognitivní funkce se řadí receptivní funkce, paměť, myšlení a expresivní funkce. Receptivní funkce nám umoţňují vybírat, získávat a integrovat informace. Paměť slouţí k ukládání informací a jejich následnému vybavování. Myšlení lze zjednodušeně označit jako proces reorganizace a vlastního zpracování informací. Expresivní funkce jsou následně vlastním viditelným projevem celého kognitivního procesu, reakcí organizmu na informace, které na začátku celého procesu získal. Mezi expresivní funkce patří řeč, psaní, kreslení, pohyb a další fyzická gesta. Jednotlivé kategorie kognitivních funkcí jsou mezi sebou těsně propojené a vzájemně na sobě závislé. 9

10 Exekutivní funkce Širší pojetí kognitivních funkcí zahrnuje i funkce exekutivní. Ty lze chápat jako systém, který řídí chování. Představují schopnost rozvinout a udrţet vhodnou problém řešící strategii přes měnící se podnětné podmínky tak, aby bylo dosaţeno určitého cíle. Exekutivní funkce se uplatňují například při řešení problémů. Exekutivní funkce se dělí na vůli, plánování, účelné jednání a úspěšný výkon (Lezak 2004). Lidská psychika je komplikovaný fenomén, na kterém se podílí celá řada psychických funkcí, a proto je velmi obtíţné oddělovat od sebe jednotlivé kategorie. Na nezměněném kognitivním výkonu se mimo jiné podílí i vědomí a pozornost, do kognitivních procesů se odráţejí i emoce Premorbidní schopnosti Obvykle se vyšetřují premorbidní intelektová výkonnost a osobnost. Jejich přesné stanovení je dostupnými metodami zatím velmi obtíţné. V naší oblasti se pouţívá odhad pomocí subtestu Informace z WAIS-R (Preiss 2006) Úroveň intelektu Vyšetření inteligence představuje jedno ze základních psychologických vyšetření. V neuropsychologii je její význam méně podstatný. Cílem neuropsychologického vyšetření je zkoumání hlubších, biologických parametrů chování (Lezak 2004) Pozornost Pozornost je základem kaţdé další duševní činnosti. Souvisí se všemi jednotlivými psychickými kategoriemi, jako je vědomí, paměť, myšlení, expresivní funkce a emoce. Narušení pozornosti ovlivňuje celkovou výkonnost. Pozornost je komplexní psychickou funkcí, která nám umoţňuje vybírat si z mnoţství podnětů, které v průběhu našeho ţivota přijímáme, pro nás podstatné a odlišit je od těch nevýznamných. Rozlišujeme pozornost bezděčnou (pasivní, neúmyslnou) a pozornost záměrnou (aktivní, volní). Úroveň pozornosti je ovlivněna vigilancí (schopnost zaměřit se právě potřebným směrem a zaznamenat podněty), tenacitou (schopnost dlouhodoběji udrţet zaměřenou pozornost), selektivitou (schopnost zaměřit pozornost na relevantní podněty a ignorovat nepodstatné podněty), distribucí (schopností rozdělit pozornost mezi několik podnětů současně), koncentrací (schopnost soustředění se k určitému objektu), kapacitou (počet jevů nebo předmětů, které jsou současně pozorovány), iritabilitou (prahová intenzita podnětu nezbytná k připoutání pozornosti), oscilací (kolísání intenzity pozornosti) (Zvolský et al. 2001). 10

11 Myšlení Myšlení je poznávací proces, který umoţňuje zpracování, proniknutí do podstaty a vyuţívání získaných informací. Rozlišujeme myšlení konkrétní, pracující s vjemy, názorné, kdy pracujeme s vizuálními představami, verbální (pojmové) a abstraktní. Nejčastějším následkem poškození mozku je konkrétní myšlení, neschopnost vyvozovat generalizace, abstrahovat, najít řešení pro konkrétní případ, vyuţívat matematické operace atd. V zásadě rozeznáváme tvorbu pojmu a usuzování. Tvorba pojmu se zaměřuje na proces, kvalitu myšlení. Usuzování vychází z myšlenkových operací logického myšlení, srovnávání (Preiss 2006, Lezak 2004) Emoce Emoce jsou důleţitým faktorem, který má vliv na kognitivní funkce. Emoce jsou odrazem biologické kvality podnětů z hlediska jejich významnosti pro subjekt (Höschl 2002). Současný neuropsychologický pohled povaţuje vztah emocí a kognitivních funkcí za klíčový. Za normálních podmínek jsou naše emoční reakce a poznávací procesy spojeny tak, aby celé zpracování informací bylo co nejefektivnější. Emoce a kognitivní procesy jsou mezi sebou úzce propojeny. Emoční podněty jsou upřednostňovány podle našich kognitivních zkušeností. Na druhou stranu emoce úzce ovlivňují zpracování kognitivních informací. Na základě kognitivního procesu můţe dojít i k rozvoji či potlačení emoční reakce. Vliv nálady usnadňuje vybavování si emočně stejně zabarveného materiálu, důleţitá je i informační vlastnost emocí, kdy negativní emoce usměrňují organismus k tomu, aby se více zabýval svým okolím, kdeţto pozitivní emoce vedou k uvolnění a relaxaci organismu. Negativní emoce jako je strach nebo úzkost zuţují ohnisko pozornosti. Emoce ovlivňují ukládání informací do paměti. Při silných emocích můţe dojít i k narušení dlouhodobé nebo krátkodobé paměti Paměť Paměť představuje naši schopnost přijímat, udrţet a vybavovat si minulé události. Obsahuje naši individuální zkušenost. Paměť nám umoţňuje jednat i mimo rámec pouhých fyziologických reakcí organizmu nebo okamţitých pohnutek v dané situaci. Dělení paměti je různé, nejčastěji se pouţívá rozdělení na paměť senzorickou, krátkodobou a dlouhodobou. Dále je moţno dlouhodobou paměť dělit na deklarativní (explicitní) a nedeklarativní (implicitní). Nedeklarativní paměť je paměť nevědomá, zjednodušeně je moţné ji označit jako paměť procedurální, která organismu umoţňuje pamatování si jednotlivých postupů, podmiňování a priming. Deklarativní paměť je pamětí vědomou, která se dále dělí na paměť 11

12 epizodickou a sémantickou. Mimoto se pouţívá i termín pracovní paměti pro uchování informací spojených s určitou mentální aktivitou Kognitivní model deprese Vztah mezi emocemi, myšlením a náladou v klinických souvislostech vysvětluje Beckův kognitivní model deprese. Tradiční pohled na depresi uvádí, ţe nejprve vzniká depresivní nálada a depresivní myšlenky jsou aţ sekundární. Podle Becka ale depresi vyvolává narušený způsob myšlení. Tato teorie vychází z názoru, ţe pro jedince není důleţité, co věci představují, ale to, co si o nich myslí. Právě negativní kognitivní schémata a negativní automatické myšlenky mohou vyvolat depresivní poruchu (Moţný, Praško 1999) Kognitivní funkce a deprese Poruchy kognitivních funkcí u depresivních pacientů Na integraci kognice a emocí se podílejí různé mozkové oblasti. Řada těchto oblastí je zapojena jak do kognitivních procesů, tak i do emočních procesů. Je moţné mezi ně zařadit hlavně prefrontální kůru, amygdalu a hipokampus. Výzkumu kognitivního deficitu u depresivních poruch není věnována taková pozornost jako u jiných poruch. Přesto je moţné u depresivních pacientů pozorovat určitý stupeň postiţení kognitivních funkcí. Někteří pacienti s depresí uvádějí pocity zhloupnutí, zhoršování paměti a aţ pocit, ţe se začíná rozvíjet demence. Některé z těchto příznaků je moţné přičítat sníţení sebehodnocení a zhoršení subjektivního hodnocení psychického stavu. U některých pacientů je jen velmi obtíţné toto postiţení zachytit neuropsychologickým vyšetřením. U části depresivních pacientů je ale moţné zjistit a objektivizovat deficit, který je spojen s kognitivními funkcemi. V tradičním pojetí jsou kognitivní funkce děleny na 3 hlavní funkční systémy: kognice, emoce a exekutivní funkce. Při bliţším zkoumání literatury týkající se kognitivního deficitu u depresivních poruch je ale moţné zjistit, ţe kognitivní funkce u deprese jsou chápány šířeji. Je proto moţné hovořit o tom, ţe základní funkce, které mají vliv na zhoršení kognitivního výkonu u depresivních poruch, jsou hlavně pozornost, vnímání, paměť, usuzování, řeč, exekutivní funkce (Preiss 2006). Některé studie ukazují, ţe u depresivních pacientů bývá narušena paměť. Narušená bývá hlavně paměť explicitní, implicitní paměť bývá často zachována (Bazin et al. 1994). Dále depresivní pacienti mohou mít narušenu epizodickou paměť, pracovní paměť a schopnost učit se (Austin et al. 2001). 12

13 Narušení pozornosti je často přítomno jako nespecifický faktor u řady psychických onemocnění. Studie Veiela ( Veiel et al. 1997) sice nezjistila ţádné významné narušení pozornosti, novější studie ale ukazují, ţe pozornost je u deprese poškozena (Navrátilová et al. 2007). Správné fungování exekutivních funkcí je podmíněno řadou psychických funkcí. Jako jedna z příčin narušení exekutivních funkcí u depresivních pacientů můţe být narušení volních procesů. Ve studii Channona (1999) bylo prokázáno, ţe depresivní pacienti nejsou schopni vytvořit a provést adekvátní strategie, vedoucí k úspěšnému výkonu. Ruminační tendence spojené s depresí mohou být také spojeny s narušenými exekutivními funkcemi (Watkins et al. 2002). U depresivních poruch jsou narušeny i další kognitivní funkce, jako je verbální fluence, dochází k narušení percepce a vizuomotorických schopností (Veiel et al. 1997). Poškozeny jsou i procesy související s myšlením, jako je např. usuzování (Riso et al. 2003). Podle Veiela (Veiel et al. 1997) se poruchy paměti objevují asi u 15 % pacientů, poruchy exekutivních funkcí jsou přítomny asi u 50 % pacientů. Poruchy dalších kognitivních funkcí se mohou vyskytnout asi u 15 % depresivních pacientů. Zajímavé je srovnání hloubky kognitivního deficitu u pacientů s depresí a schizofrenií. Depresivní pacienti mají lepší výsledky ve většině neuropsychologických testů ve srovnání se schizofrenními pacienty (Kučerová et al. 2005, Goldberg et al. 1993). Méně závaţné je u depresivních pacientů ve srovnání se schizofrenními i porušení exekutivních funkcí (Merriam et al. 1999). Tyto rozdíly se ale stírají, kdyţ z depresivních poruch vyjmeme skupinu pacientů s psychotickou depresí. Tito pacienti mají srovnatelný kognitivní deficit se schizofrenními pacienty (Fleming et al. 2004). Původní předpoklad, ţe kognitivní deficit po odeznění depresivní epizody plně odeznívá, jiţ v současné době není moţné úplně potvrdit. Některé aspekty kognitivního deficitu se během času sice lepší, ale některé sloţky deficitu přetrvávají (Austin et al. 2001). Kognitivní deficit ovlivňuje celá řada faktorů. Mezi ně je moţné zařadit hlavně typ deprese, způsob léčby a osobnostní a demografický profil pacienta. Jak jiţ bylo uvedeno, u psychotické deprese je pozorován hlubší kognitivní deficit, svou roli zde hraje věk pacienta. Otázkou stále zůstává vliv léčby na kognitivní deficit. Při podávání antidepresiv nejsou 13

14 výsledky jednoznačné. Ukazuje se, ţe nová antidepresiva kromě dosulepinu a trazodonu, která mají vliv na bdělost pacientů, kognitivní deficit pacientů zlepšují (Kopeček 2006). V problematice výzkumu kognitivního deficitu u depresivních poruch se objevuje řada otázek spojených s problémem depresivních příznaků a vlastního kognitivního výkonu. Je zapotřebí brát v úvahu vliv sníţené motivace a negativního emočního pozadí. Dalším problémem můţe být otázka, zda vlastní depresivní porucha ovlivňuje stupeň kognitivního poškození, nebo jsou to dva na sobě nezávislé projevy poškození funkce mozku. V neposlední řadě je nutné si poloţit otázku, zda je moţné ovlivnit hloubku kognitivního deficitu terapií. Významnou prací týkající se výzkumu kognitivních funkcí byla metaanalýza Veiela z roku 1997, která se zabývala kognitivními funkcemi u depresivních pacientů. Do této metaanalýzy bylo zahrnuto 13 studií publikovaných od roku Výsledkem této metaanalýzy bylo zjištění, ţe dochází k narušení téměř všech kategorií sledovaných kognitivních funkcí. Existují i novější studie, které ukazují poškození kognitivních funkcí u depresivních poruch (Ravnkilde et al. 2002). Pilotní studii věnující se změření a dynamice kognitivního deficitu u pacientů s depresivní poruchou v našich podmínkách prezentovali Přikryl et al. Prokázali narušení psychomotorického tempa, schopnosti rychle reagovat na podněty, narušení vizuomotoriky a exekutivních funkcí (Přikryl et al. 2003). Kopeček v knize M. Preisse shrnuje studie, které se zabývaly otázkou vlivu medikace na kognitivní deficit. Uvádí, ţe i přes obecně uznávaný vliv antidepresiv na kognitivní výkon, jsou přítomny známky narušeného kognitivního fungování i u pacientů bez medikace a vliv antidepresivní léčby můţe případné narušení kognitivního fungování jen zesílit (Kopeček 2006). Na druhou stranu je nutné uvést, ţe existují i studie, které jednoznačně neprokázaly přítomnost kognitivního deficitu u depresivních pacientů (Miller et al. 1991). Takovéto studie jsou spíše ojedinělé a většinou jsou do nich zahrnuti pacienti s lehčím stupněm deprese Etiologie vzniku kognitivního deficitu u depresivních pacientů Otázkou stále zůstává etiologie vzniku kognitivního deficitu u depresivních pacientů. Existuje řada teorií, ţádná z nich ale nedává zcela uspokojivou odpověď na tuto otázku. Ve starší teorii Flor- Henryho (Flor-Henry 1979) se uvaţuje o vzniku deficitu jako organického postiţení pravé hemisféry. Tato dysfunkce je označována jako pravohemisférová dysfunkce. Tuto hypotézu potvrzovala skutečnost, ţe u pacientů s ischemickým poškozením pravé mozkové hemisféry vznikají depresivní syndromy, zatímco u pacientů s poškozením levé mozkové hemisféry depresivní symptomy nevznikají. Toto zjištění spolu s průkazem zvýšené 14

15 aktivity pravé mozkové hemisféry ve srovnání s levou hemisférou u afektivních poruch ale nemůţe jednoznačně objasnit vznik kognitivního deficitu u depresivních poruch. Existují také hypotézy, které uvádějí, ţe by vznik kognitivního deficitu mohl být zapříčiněn sekundárně. V tomto případě by se jednalo o tzv. motivační deficit (Austin et al. 2001). Ukazuje se ale, ţe vliv motivace na výkon v neuropsychologických testech je velmi nízký, proto nelze vlastní kognitivní deficit vysvětlit pouze přítomností nedostatku motivace. Současné studie ukazují, ţe příčinu vzniku kognitivního deficitu je nutné hledat na molekulární úrovni. Jako moţné příčiny jsou také označovány změny v neurotransmiterovém přenosu. Další moţnosti přináší i výzkum plasticity mozku a strukturálních mozkových změn. Ukazuje se, ţe příčina vzniku kognitivního deficitu těsně souvisí s příčinami vzniku vlastní depresivní poruchy. Svou roli tedy hraje jak stres, tak i vrozené faktory a biologická zátěţ Mozkové koreláty kognitivního deficitu u deprese S emocemi jsou nejvíce spjaty některé struktury mozkového kmene, limbický systém a bazální ganglia, mozková kůra. Dlouhodobé sledování depresivních pacientů pomocí magnetické rezonance prokázalo signifikantní rozdíly proti kontrolním skupinám v menším objemu šedé hmoty v mediálním a orbitálním prefrontálním kortexu, atrofii hipokampu a ventrálního striata, rozšíření třetí mozkové komory (Vincent 2004). Hipokampus Hipokampus je jednou z nejvíce zkoumaných struktur ve výzkumu kognitivního deficitu deprese. Svou roli hraje v procesech epizodické, kontextuální a prostorové paměti. Tyto funkce jsou u depresivních pacientů narušeny nejvýznamněji. Objem hipokampu se sniţuje u pacientů s depresivní poruchou. Tato skutečnost byla prokázána v řadě zobrazovacích studií (Sheline 2004). Na rozdíl od hipokampu dochází u depresivních pacientů k nárůstu objemu amygdaly. Toto mozkové centrum hraje významnou roli ve zpracovávání emocí, hlavně úzkosti. U depresivních pacientů je pozorována zvýšená aktivita tohoto centra. Objemové změny u depresivních pacientů postihují také prefrontální kortex a řadu dalších mozkových struktur. I kdyţ výsledky zobrazovacích metod mohou být někdy rozporuplné, existuje shoda alespoň v základních mechanismech, které mohou tyto změny vyvolat. Jako moţné příčiny vzniku těchto změn jsou označovány poruchy procesu neurogeneze vlivem dlouhodobého stresu, úbytek neuronů vlivem opakovaných epizod hyperkortizolémie, redukce neurotrofických faktorů podmíněná stresem a úbytek gliových buněk, který vede k nárůstu citlivosti na glutamátovou neurotoxicitu. 15

16 Amygdala Na rozdíl od hipokampu byl u amygdaly zjištěn nárůst objemu související s depresivním onemocněním. Některé studie ukázaly nárůst objemu pouze v pravé amygdale (Bremmer et al. 2000), zatímco Frodl (Frodl et al. 2002) našel oboustranné zvětšení u prvních epizod deprese. Prefrontální kortex Úbytek objemu prefrontálního kortexu u depresivních pacientů byl zjištěn v řadě studií, liší se mírou udávaného úbytku (Sheline 2004). Nejčastější patologické nálezy se týkají mediálního a orbitálního prefrontálního kortexu Neuropsychologická diagnostika kognitivního deficitu Neuropsychologické vyšetření je jedním z nejcitlivějších prostředků vyšetření integrity funkcí mozku. Zjišťuje odlišnosti u pacientů s poruchami jednání, kognitivního výkonu a emotivity. Základním problémem diagnostiky je multifunkčnost psychologických testů. Jedná se o to, ţe test vyšetřuje více psychických funkcí najednou. Není jednoduché interpretovat výsledky psychologických metod, které měří více funkcí najednou. Dalším problémem je vliv zácviku. Obecně je pozorována vyšší schopnost zácviku u testů, u kterých je podstatná rychlost řešení, nebo pokud vyţadují zvláštní, či neobvyklý způsob reakce, či mají jen jedno řešení. Nejvyšší vliv zácviku se objevuje mezi 1. a 2. administrací testu. Pouţití neuropsychologických testů u pacientů s depresí má svá specifika. Je nutné vzít v úvahu, jak jsou testy zatěţující, měly by být relativně krátké. Měly by pokrýt alespoň hlavní domény pozornost, paměť a učení. V našich podmínkách byla vytvořena baterie testů slouţících k vyšetřování kognitivních funkcí v Psychiatrickém centru v Praze. Jedná se o Neuropsychologickou baterii Psychiatrického centra (Preiss et al. 2007). 16

17 Tabulka 1. Neuropsychologická baterie Psychiatrického centra (Preiss et al. 2007) název testu vyšetřovaná psychická funkce nebo psychologická interpretace Paměťový test učení Celkem I-IV Oddálené vybavení I Oddálené vybavení II Distorze Opakování Rekognice kapacita bezprostřední paměti oddálené vybavení oddálené vybavení po delším časovém úseku (30 minut) konfabulace nejistota vybavení rozpoznání mezi více podněty Reyova-Osterriethova figura Kopie Reprodukce Oddálené vybavení po 30 min Rekognice Logická paměť (WAIS-III) + rekognice Opakování čísel (WAIS-III) Kostky (WAIS-III) vizuomotorika konstrukce, kresba oddálené vybavení po delším časovém úseku (30 minut) rozpoznání mezi více podněty bezprostřední sluchová paměť a oddálené vybavení pracovní paměť, aktuální kapacita pozornosti konstrukce vizuálně prostorové schopnosti Podobnosti (WAIS-III) Verbální fluence tvorba pojmu, dlouhodobá paměť, abstrakce verbální fluence dlouhodobá paměť Trail making test Část A+B Část B vs část A exekutivní funkce pozornost/koncentrace psychomotorické zpomalení frontální syndrom Číselný čtverec pozornost, nespecifická psychická aktivita pohotovost, umoţňující příjem a zpracování informací 17

18 BDI-II Test tvorby rodokmenu Test kognitivního odhadu Test sociální kognice subjektivní míra deprese exekutivní funkce, rozhodování kognitivní odhad schopnost odhadu běţného uvaţování WAIS-III - Wechslerova inteligenční škála pro dospělé, 3. revize; BDI-II Beckova sebeposuzovací škála depresivity 18

19 2.3. Elektrokonvulzivní terapie a deprese Elektrokonvulzivní terapie Jiţ do dob, kdy člověk začal ovládat elektrické a magnetické pole, začal pouţívat tyto schopnosti v lékařských pokusech. Francouzský revolucionář Jean-Paul Marat publikoval pojednání o lékařském vyuţití elektrického proudu jiţ v roce Zprávy o tom, ţe elektrické šoky do hlavy duševně nemocných pacientů vyvolávají obličejové grimasy a ţe spánková deprivace zlepšuje psychózu a melancholii, se objevily jiţ v roce Experimenty se statickou elektřinou byly Benjaminem Franklinem předváděny na konci osmnáctého století. Nové metody, které nevyvolávají epileptický záchvat, jsou často navrhovány jako náhrada za ECT hlavně ve výzkumech, které si kladou za cíl sníţit kognitivní neţádoucí účinky ECT (Prapotnik et al. 2006). Elektrokonvulzivní terapie je důleţitou moţností v léčbě duševních poruch, především těţkých a psychotických depresí. Je povaţována za velmi rychle účinkující metodu léčby. Indikována je hlavně u pacientů, u kterých selhala jejich předchozí antidepresivní léčba. Kromě depresivních poruch je moţné ECT pouţívat také u mánií a některých forem schizofrenie. Je metodou volby v léčbě katatonní schizofrenie. Její vyuţití můţe sahat i mimo oblast psychiatrie. ECT lze aplikovat i v léčbě některých neurologických onemocnění, její vyuţití v této oblasti je ale poměrně nízké. Podle Seifertové (Seifertová 2004) jsou indikací k léčbě ECT i další psychické poruchy, jako jsou organické duševní poruchy především organická katatonie, delirantní stavy, Parkinsonova choroba, tardivní dyskinézy a nezvládnutelná epilepsie, při které se jedná o vitální indikaci. Prapotnik (Prapotnik et al. 2006) shrnuje indikace ECT podle vědecké anebo klinické podloţenosti (tabulka 2). 19

20 Tabulka 2. Indikace ECT (upraveno podle Prapotnik et al. 2006) Vědecky dobře podložené Těţké deprese s ohroţením ţivotních funkcí Terapeuticky rezistentní deprese Částečně vědecky podložené, klinicky odůvodnitelné Perniciozní katatonie Terapeuticky rezistentní schizofrenie Terapeuticky rezistentní schizoafektivní porucha Terapeuticky rezistentní mánie Převážně klinicky odůvodněné Terapeuticky rezistentní obsedantní poruchy Terapeuticky rezistentní úzkostné poruchy Terapeuticky rezistentní Parkinsonova choroba Maligní neuroleptický syndrom Parametry stimulace Parametry stimulace nejsou podstatné jen pro vlastní účinnost metody, ale i pro většinu neţádoucích účinků včetně těch, které mají vliv na kognitivní funkce. Problém stimulace lze podle Hrdličky (Hrdlička 1999) rozdělit do několika navzájem souvisejících okruhů. 1. Typ stimulace V současné době lze rozlišit čtyři typy stimulace: sinusovou, proudovými impulzy, krátkopulzovou (trvání impulzu řádově 1 milisekundu) a ultrakrátkopulzovou (trvání impulzu řádově desítky mikrosekund). U sinusové stimulace bylo pouţíváno střídavého napětí běţně dostupného v elektrické síti. Z hlediska neurofyziologického byla část energie vykládána neúčelně. Proto byla vyvinuta technika proudových impulzů, kde je odfiltrována vzestupná část proudové sinusoidy. U krátkopulzové techniky byla zachována jen vrcholová část proudové sinusoidy, modifikovaná do impulzu obdélníkového tvaru. Tím bylo moţné sníţit mnoţství pouţité energie, a tak sníţit poruchy paměti. Ultrakrátké pulzy trvají mikrosekund a jsou aplikovány ve frekvenci Hz. 20

21 2. Dávkování elektrické energie První přístroje pouţívané k aplikaci ECT dovolovaly měnit dávky aplikované energie jen v termínech napětí a trvaní stimulace. Přístroje s krátkopulzovou formou stimulace umoţňují přesnější dávkování s ohledem na individuální potřeby pacientů jako paroxysmální práh, věk a pohlaví pacienta. 3. Umístění elektrod Umístění elektrod hraje podstatnou roli v účinnosti terapie a jejích neţádoucích účincích. Je moţné pouţít bilaterální stimulaci, kdy jsou elektrody přikládány na obě strany hlavy ve spánkové oblasti. Při unilaterální stimulaci se elektrody umisťují nad jednu hemisféru, ať uţ dominantní nebo nedominantní Vliv ECT na kognitivní funkce ECT představuje zavedenou léčbu depresivní poruchy, její účinnost byla potvrzena řadou studií v minulosti i v současné době. Její nevýhodou stále zůstává stigma, které tuto metodu léčby doprovází. V laické i odborné veřejnosti často přetrvávají názory, které nakonec vedou k odmítnutí léčby i u indikovaných pacientů. Jedním z problémů, proč bývá ECT odmítána, je přítomnost poruchy paměti po vlastním výkonu. Kritici této léčebné metody uvádějí, ţe poruchy paměti vyvolané ECT způsobují, ţe si pacient na nic nepamatuje, a proto se jiţ ani nemůţe cítit depresivní (Sterling 2004). Je také rozšířen názor, ţe ECT způsobuje nejen akutní poškození kognitivních funkcí, ale ţe také vyvolává jejich dlouhodobé poškození. Na rozdíl od těchto názorů přívrţenci ECT uvádějí, ţe kognitivní poruchy jsou přechodného rázu a po ukončení terapie se kognitivní výkon opět plně normalizuje. Po několika týdnech po ukončení terapie dochází podle nich k obnově kognitivních funkcí. Podle některých je porucha paměti přítomna ale pouze po dobu léčby. Poruchy paměti, které pacienti udávají i po delší době od ukončení léčby, jsou přičítány spíše chronickému průběhu psychické poruchy (Frank et al. 1990). Diskuze o neurokognitivním účinku ECT jsou velmi polarizované, zároveň ale mají velký klinický význam. Kognitivní neţádoucí účinky se manifestují hlavně jako antero- a retrográdní amnézie a mohou se vyskytnout aţ u jedné poloviny pacientů, přičemţ je 5-7 % kognitivních neţádoucích účinků povaţováno za těţké. Pacienti si stěţují na poškození explicitní paměti, selektivní paměti a poruchy procesů verbálního učení. Méně často jsou pozorovány ztráty autobiografických paměťových obsahů a neurologické příznaky jako je afázie, agnosie a apraxie (Prapotnik et al. 2006). 21

22 Studie vlivu ECT na kognitivní funkce jsou spojeny s řadou specifických problémů. Paměť a další kognitivní funkce jsou velmi komplexním fenoménem a existuje celá řada způsobů, jak na tyto funkce nahlíţet a měřit je. Pro potřeby hodnocení vlivu ECT na kognitivní funkce je zapotřebí rozlišovat kategorie jako je anterográdní amnézie, retrográdní amnézie, subjektivní stíţnosti na poruchy paměti a kognitivní funkce, které nejsou přímo spojeny s pamětí. Z časového hlediska je moţné rozlišovat sledování na akutní (hodiny aţ týden po ECT), subakutní (1 týden aţ několik měsíců po ECT) a dlouhodobé. Od počátků léčby pomocí ECT se za uplynulých více neţ 60 let změnilo mnohé v přístupu k této léčbě. Od nekritického nadšení aţ po úplné zavrţení. V současné době je tato metoda přijímána se všemi svými klady i zápory. V praktickém vyuţití s nástupem moderních přístrojů doznala léčba ECT řadu změn jako je titrování dávky, podprahové stimulace, monitorování EEG. I přes tento znatelný pokrok stále probíhá diskuze o nastavení optimálních parametrů hlavně v oblasti intenzity stimulů a umístění elektrod (Chee 2000). Četné studie neprokázaly spojení mezi klinickým stavem a hloubkou kognitivního deficitu během a po ECT. Pacienti se nelepší proto, ţe se u nich začnou projevovat příznaky zmatenosti nebo amnézie. U některých pacientů je naopak moţné sledovat i mírné zlepšení v kognitivním výkonu krátce po ECT. Na druhou stranu u většiny pacientů je moţné pozorovat určitý stupeň retrográdní amnézie, která můţe mít i trvalý charakter. Řada studií prokázala, ţe retrográdní amnézie je trvalá a ţe tato ztráta dlouhodobé paměti je vyšší při bilaterální neţ při unilaterální ECT. U některých pacientů můţe být retrográdní amnézie vyvolaná ECT hluboká a ztráta paměti můţe zasahovat i delší období před terapií ECT (Prapotnik et al. 2006). Individuální rozdíly a hypersenzitivita na neţádoucí účinky charakterizují ale většinu léčebných metod v lékařství. V roce 1980 byla publikována studie, ve které byly srovnány dvě skupiny depresivních pacientů, kteří byli léčeni elektrokonvulzivní terapií, nebo jiným způsobem. Tyto dvě skupiny byly srovnány se skupinou zdravých dobrovolníků při zahájení terapie, za 4 a následně za 7 měsíců po ukončení terapie. ECT způsobila jen malé poškození kognitivních funkcí při kontrole za 4 měsíce, nebylo pozorováno ţádné poškození po 7 měsících. Závaţnost depresivního onemocnění měla podle autorů vliv na stupeň kognitivního postiţení. Bilaterální ECT způsobila větší poškození neţ unilaterální ECT při kontrole po jednom týdnu, při kontrole za tři měsíce nebyly pozorovány ţádné rozdíly mezi oběma způsoby ECT. Kognitivní výkon byl srovnatelný se skupinou léčenou antidepresivy (Weeks et al. 1980). 22

23 Metaanalýza z roku 2003 potvrdila u 7 z 35 studií poruchy paměti po provedené ECT. Z toho se déletrvající poruchy po léčbě ECT vyskytovaly mezi % (Rose 2003). U řady pacientů bylo moţné pozorovat na čase závislý gradient retrográdní amnézie. Poruchy paměti se vztahovaly k časovému období v rozsahu měsíců aţ roku, většinou byly ale spojené pouze s obdobím vlastní terapie. Z časového hlediska dále vzdálené vzpomínky byly většinou zachované (Freeman et al. 1980). Porter a spol. publikovali v roce 2008 (Porter et al. 2008) malou pilotní studii na 33 pacientech, kterou sledovali kognitivní funkce při léčbě ECT v běţné klinické praxi. Vyšetření probíhalo jak během vlastní terapie, tak dva měsíce po ukončení terapie ECT. Ke zhoršení výsledků došlo v Paměťovém testu učení, v testu sledujícím autobiografickou paměť (The Short Form of the Colombia University Autobiographical Memory Interview), v číselných řadách i modifikovaném MMSE ( Modified Mini-Mental State Examination). Toto zhoršení bylo moţné pozorovat jak během terapie, tak i v kontrolním vyšetření dva měsíce po ukončení terapie. Donald Falconer a spol. (Falconer et al. 2009) pouţili baterii neuropsychologických testů a dotazníků k vyšetření kognitivních funkcí před, v průběhu, jeden týden, jeden měsíc a půl roku po ukončení terapie ECT. Z jejich studie vyplynulo, ţe pacienti po ukončení terapie ECT sami hodnotili své paměťové funkce jako signifikantně zlepšené. Oddálené vybavovaní párů slov a krátkého příběhu bylo citlivým ukazatelem neţádoucího kognitivního účinku ECT, paměť pro prostorovou orientaci byla po ECT poškozena. Osobní sémantická a autobiografická paměť na události v době ECT byla signifikantně poškozena. Paměťové deficity se většinou upravily měsíc po ukončení ECT. Deficit kognitivních funkcí byl zjištěn hlavně během terapie a týden po jejím ukončení. I přesto, ţe nebylo moţné zjistit tento deficit měsíc po ukončení terapie ECT, stále přetrvávalo poškození autobiografické paměti na události proběhlé v období ECT. Ve studii publikované v roce 2009 D. Falconerem (Falconer et al. 2009) také byla sledována vizuální a vizuálně- prostorová paměť po ECT. Pacienti, kteří byli ECT léčeni, měli během léčby řadu vizuálních a vizuálně prostorových paměťových deficitů. Tyto deficity byly nejvíce patrné v úkolech závislých na pouţití pravého mediálního temporálního laloku, funkce frontálního laloku byly také poškozeny. ECT také negativně ovlivňuje explicitní (deklarativní) a selektivní paměť. Jako rozhodující se pro tyto funkce jeví časově omezené rozpojení mediálních temporálních laloků, diencefalonu a předního mozku. ECT je také 23

24 moţné přisuzovat poškození zpoţděné reprodukce a poškození dalších funkcí jako např. učení se novým informacím. Zdá se, ţe narušení schopnosti zpoţděné reprodukce specifických paměťových obsahů je charakteristickým neţádoucím účinkem ECT na kognitivní funkce Typ stimulace a ovlivnění kognitivního deficitu Randomizované kontrolované studie ukázaly závaţnější poruchy krátkodobé paměti při stimulacích pouţívajících pulsy ve tvaru sinusových vln ve srovnání se stimulací krátkými pulsy. Horší výsledky jsou také při bilaterálním umístění elektrod ve srovnání s unilaterálním umístěním vpravo a také při vyšším dávkování. Podle Sackeima (Sackeim et al. 2007) i přes tato zjištění stále někteří lékaři v USA dosud pouţívají stimulaci pomocí sinusových pulzů, asi polovina neupravuje dávku podle individuálních potřeb pacienta (záchvatový práh) a většina pouţívá pouze bilaterální umístění elektrod. V prospektivní studii (Sackeim et al. 2007) byl objektivně hodnocen dopad léčby pomocí ECT na kognitivní funkce pacientů z dlouhodobého hlediska. Tuto studii zahájilo celkem 398 pacientů, závěrečným sledováním po 6 měsících po ukončení léčby prošlo 260 pacientů v celkem sedmi zařízeních v USA. Všechna zařízení měla signifikantní rozdíl v sedmi z 11 sledovaných hodnot při hodnocení po ukončení ECT. V šestiměsíčním sledování rozdíly přetrvávaly v hodnotách celkové úrovně kognitivních funkcí a v hodnocení retrográdní amnézie. Tyto rozdíly mezi jednotlivými zařízeními byly způsobeny pravděpodobně pouţitými technikami. Pouţití sinusové stimulace a bilaterální umístění elektrod bylo spojeno s vyšším krátkodobým i dlouhodobým postiţením. Sinusová stimulace měla vliv na rychlost psychomotorického tempa. Umístění elektrod mělo vliv na úroveň retrográdní amnézie i v kontrole po šesti měsících. Jak z krátkodobého, tak i z dlouhodobého hlediska měli pacienti léčení bilaterální stimulací větší amnézii na autobiografické události a rozsah amnézie byl přímo úměrný počtu aplikovaných elektrokonvulzí. Jednoznačné závěry jsou ale narušeny nepřítomností srovnávací skupiny pacientů. Naturalistická, komparativní studie sledující léčbu ECT pomocí sinusových a pulzních vln prokázala, ţe celková kognitivní a paměťová výkonnost se statisticky signifikantně zlepšila jeden týden po aplikaci ECT u obou forem stimulace ve srovnání se stavem před ECT. Pozornost a exekutivní funkce se zhoršovaly u terapie sinusovými vlnami, ale lepšily se u stimulace pulzními vlnami. V souladu s jinými studiemi tato studie prokázala, ţe forma vln pouţitých při stimulaci nepředstavuje významný rizikový faktor zhoršování paměťových funkcí. Sinusová forma stimulace ale negativně ovlivnila pozornost a exekutivní funkce, hlavně oblast inhibiční a rozdělené pozornosti. Na druhou stranu pulzní vlny tyto funkce buď 24

25 neovlivnily nebo přispěly k určitému zlepšení ve srovnání se stavem před zahájením ECT (Fujita et al. 2006). Cílem studie Bernarda Lerera bylo stanovit, jaký vliv má aplikace ECT dvakrát nebo třikrát týdně na antidepresivní účinek a jakým způsobem ovlivňuje kognitivní funkce. Studie se účastnilo celkem 52 pacientů. Autoři zjistili, ţe v obou skupinách došlo k signifikantnímu zlepšení nálady bez ohledu na četnost podávání stimulací. Nástup účinku byl rychlejší u pacientů s aplikacemi třikrát týdně. Kognitivní funkce byly narušeny více při aplikaci třikrát týdně ve srovnání s aplikací dvakrát týdně. Signifikantní rozdíl byl patrný v testové baterii v akutní fázi, při dlouhodobé kontrole nebyl signifikantně významný rozdíl pozorován (Lerer et al. 1995). Přehled literatury týkající se účinnosti a bezpečnosti ECT publikoval v roce 2003 Andrew Reisner (Reisner 2003). Snaţil se podat ucelený pohled na danou problematiku, i kdyţ sám připouští, ţe publikovaných článků je celá řada a nebylo moţné podat úplný přehled veškeré dostupné literatury. ECT povaţuje za účinnou v léčbě těţké nebo psychotické deprese. Její účinek povaţuje za prokázaný také u manické poruchy. Pouţití ECT u schizofrenní poruchy je podle autorova názoru spíše kontroverzní. Studie skutečných ECT srovnávaných s neúčinnými stimulacemi většinou prokázaly účinnost skutečné ECT, ale je velmi obtíţné vytvořit závěry týkající se dlouhodobé účinnosti těchto studií. Domnívá se, ţe byla sice ukázána výhoda skutečné stimulace ve srovnání s neúčinnou, nicméně je zde nutné brát také v potaz výrazný placebo účinek. ECT také povaţuje za účinnější neţ lékovou antidepresivní terapii. S ohledem na kognitivní funkce uvádí, ţe byly nalezeny problémy s anterográdní a retrográdní amnézií. Existují problémy s udrţením nově naučených informací. Šest aţ sedm měsíců po ECT, někdy dokonce i jen několik týdnů po ECT, se toto postiţení nevyskytuje. Pacienti zapomínají autobiografické informace nebo události několik měsíců před nebo po ECT. Ačkoli většina poruch paměti je přechodná, pacienti, kteří podstoupili ECT, si mohou stěţovat na problémy s pamětí i několik let po ukončení léčby. Tato skutečnost můţe být částečně způsobena vlivem deprese nebo celkově zvýšenou citlivostí pacientů k problematice kognitivních funkcí. Protoţe pacienti mají trvalou ztrátu paměti na období kolem léčby ECT, mohou se domnívat, ţe u nich došlo k postiţení paměti. Autor nevylučuje moţnost, ţe existují případy, kdy došlo u pacientů k váţnému kognitivnímu postiţení následkem ECT. Nicméně tyto případy jsou v literatuře velmi vzácné. Otázka, zda poruchy paměti následkem ECT jsou trvalé nebo přechodné, je velmi důleţitá, protoţe je nosnou informací o tom, zda tato poškození vyplývají z přechodné změny mozkových funkcí 25

26 nebo trvalého strukturálního poškození. Neuropsychologické testování nenachází signifikantní zvyšování globálního postiţení nebo pokles IQ u pacientů, kteří podstoupili ECT. Reisner uvádí, ţe jen jedna studie našla deficit ve funkci temporálního laloku po aplikaci bitemporální ECT. Tabulka 3. Poruchy paměti u bilaterální a unilaterální (vpravo) ECT. Podle Reisner, publikace Squire, Slater (1983) Rosenberg, Pettinati (1984) NIH (1985) Sackeim et al. (1986) Sobin et al. (1995) Sackeim et al. (2000) Lisanby et al. (2000) výsledky Větší postiţení paměti u bilaterální terapie. Stíţnosti přetrvávaly i po 3 letech po ukončení terapie. Obě terapie stejně klinicky účinné, bilaterální více problémů s pamětí. Konsensus výzkumníků, ţe bilaterální terapie je více klinicky účinná neţ unilaterální vpravo, ale bilaterální terapie způsobuje více poruch paměti. Bilaterální stimulace má více vyjádřenou retrográdní amnézii. Bilaterální stimulace má více vyjádřenou retrográdní amnézii. Unilaterální stimulace vpravo o vysoké intenzitě má stejnou účinnost jako bilaterální stimulace a má méně vyjádřenou anterográdní a retrográdní amnézii. Bilaterální stimulace má více vyjádřenou retrográdní amnézii. NIH National Institutes of Health Reisner se dále ve svém přehledu zabývá i otázkou bezpečnosti. Řada autorů uvádí, ţe neexistují ţádné přesvědčivé důkazy o tom, ţe ECT způsobuje trvalé poškození mozku. Zobrazovací metody jako MRI nepřinášejí ţádné důkazy o tom, ţe ECT způsobuje strukturální postiţení a prospektivní studie neukazují ţádný nárůst mozkových abnormit po proběhlé ECT. Existují ale nálezy, které přinášejí spojitost mezi ECT a mozkovými abnormalitami u depresivních a schizofrenních pacientů. Spojitost ale neznamená příčinu. Reisner uvádí, ţe autoři jednotlivých sdělení nabízejí většinou alternativní vysvětlení mozkové patologie. 26

27 Vliv ECT na paměťové schopnosti spojené s kaţdodenním běţným ţivotem a vliv ECT na sémantickou paměť sledovala studie Anke Schat (Schat et al. 2007). Hodnotila paměťové funkce uţitečné pro běţné fungování pacientů jako je zapamatování schůzky, krátké cesty, uchování si vzpomínky na předměty v osobním vlastnictví, předávání zprávy, rozpoznání obrázků, orientace, vybavení příběhu, zapamatování jména a rozpoznání obličeje. Zjistila, ţe bilaterální umístění elektrod jen krátce ovlivňuje kognitivní funkce pouţívané v běţných kaţdodenních situacích ve srovnání se stavem při vstupu do studie. Při hodnocení za tři měsíce došlo k obnovení paměťových funkcí a při kontrole za 12 měsíců nebyly přítomny ţádné významné rozdíly ve srovnání s úrovní při vstupu do studie. Sémantická paměť byla ovlivněna věkem pacientů. Účinek věku se měnil od negativního vlivu pozorovaného ihned po aplikaci ECT po pozitivní pozorovaný při následných kontrolách. Výhodou vyššího věku je, ţe u starších pacientů léčených pro depresivní poruchy pomocí ECT, sémantická paměť vykazuje větší zlepšení při kontrolách neţ u mladších jedinců. Vysvětlení tohoto efektu je zatím jen velmi hypotetické. Jedním z moţných důvodů je, ţe vyšší kognitivní rezerva (premorbidní inteligence, ţivotní zkušenosti vzdělání zaměstnání) poskytuje mentální ochranu proti mozkovému poškození. V tomto případě mohou mít starší pacienti výhodu nad mladšími. Jiným moţným vysvětlením je, ţe stimulace neuronálního systému má za následek i stimulaci plasticity mozku, která se projeví hlavně u starších jedinců. Existuje jen velmi málo studií, které studovaly vztah mezi parametry ECT a paměťovými funkcemi před a po aplikaci ECT. Ve studii Herminy Hihn byla srovnávána skupina depresivních, na léčbu rezistentních pacientů vyššího věku se skupinou se srovnatelně dosaţenou úrovní vzdělání. Prokázala, ţe paměťové procesy spojené s prefrontálním kortexem se po ECT zlepšily, zatímco dlouhodobá paměť zůstala poškozená. To značí, ţe depresivní pacienti mají sníţenou úroveň kognitivních funkcí i přes klinicky úspěšnou léčbu (Hihn et al. 2006). Otázkou zůstává, zda je případné narušení kognitivních funkcí důsledkem ECT nebo souvisí s depresivní poruchou. Ukazuje se, ţe aţ 50 % pacientů trpících depresí se potýká také s deficity v oblasti kognitivních a exekutivních funkcí, přičemţ etiopatogeneze uvedených poruch je analogická k etiopatogenezi deprese. Na rozdíl od dřívějších názorů se motivační faktory a zvýšená unavitelnost pacientů nyní jeví jako poněkud méně významné. Přesto nelze minimalizovat vliv subjektivních aspektů (motivace, zvýšená unavitelnost, osobnostní struktura, aktuální emoční stav) na kognitivní výkon (Preiss 2006). 27

28 Shapira srovnávala antidepresivní účinek a vliv na kognitivní funkce u osmi aplikací ECT (bilaterálně umístěné elektrody, stimulace krátkými pulzy). Do studie bylo zařazeno 31 pacientů s endogenní depresí, kterým byla ECT aplikována dvakrát nebo třikrát týdně. Ve studii nebyl shledán ţádný signifikantní rozdíl v antidepresivním účinku obou aplikací. Nástup antidepresivního účinku byl signifikantně rychlejší u pacientů léčených třikrát týdně. U těchto pacientů byla ale také pozorována vyšší míra poškození paměti neţ u pacientů léčených stimulacemi dvakrát týdně (Shapira et al. 1998). Ultrakrátké pulzy jsou terapeuticky účinnou metodou v léčbě depresí, nevykazují ale škodlivý vliv na kognitivní funkce, jak ukázali ve své studii Sienaert a spol. (Sienaert et al. v tisku). Stimulace probíhala ultrakrátkými pulzy 0,3 ms jak bifrontálně, tak vpravo unilaterálně. U ţádného z 64 pacientů nebylo zjištěno zhoršení kognitivních funkcí. Testování probíhalo 1 a 6 týdnů po ukončení terapie ECT. Pacienti sami hodnotili svou paměť jako zlepšenou Dlouhodobý účinek ECT na kognitivní funkce Aby bylo moţné chápat vliv ECT na paměť, je nutné rozlišit mezi krátkodobým a dlouhodobým účinkem. Krátkodobý účinek na konci ECT se zdá být více spojen se zlepšeným fungováním excitačních neurotransmiterů a je také spojen s lepší neuronální funkcí a sníţením depresivních příznaků. Naproti tomu dlouhodobý účinek antidepresivní terapie pravděpodobně zahrnuje více strukturálních účinků, hlavně neurotrofických. V roce 1991 byla uveřejněna srovnání osmi pacientů, kteří během svého ţivota absolvovali více neţ 100 elektrokonvulzivních terapií s pacienty, kteří nikdy neměli ECT. Výsledky srovnání ukazují na skutečnost, ţe u pacientů s opakovanou aplikací ECT se nemanifestuje měřitelný kognitivní deficit v dlouhodobém sledování (Devanand et al. 1991). Tomuto pozorování je ale samozřejmě moţné vytknout řadu skutečností, mimo jiné malé mnoţství pacientů a pouţitý test sledování kognitivních funkcí (Mini Mental State Examination). Zajímavá kazuistika byla publikována Barnesem. Popisuje v ní případ pacientky, která byla léčena profylaktickou aplikací ECT pro nestabilní bipolární poruchu. Tato pacientka dostala během sledování více neţ 400 ECT. Byly sledovány její kognitivní funkce. Během terapie nedošlo k progresi poruch kognitivních funkcí. Byl ale patrný kognitivní deficit typický pro akutní léčbu ECT. Stupeň kognitivního poškození je pravděpodobně závislý na frekvenci léčby (Barnes et al. 1997). 28

29 Jen několik dalších studií dokumentovalo kognitivní účinky z dlouhodobého hlediska. Sackeimova studie z roku 1993 shledala poškození jak anterográdního učení a retence po 2,5 násobku záchvatového prahu při unilaterální ECT, zároveň ale pozoroval následné zlepšení schopnosti učení při další kontrole, která následovala za dva měsíce (Sackeim et al. 1993). Chee a spol. shledali deficit v krátkodobé a dlouhodobé anterográdní paměti, který se při kontrole za jeden měsíc vrátil na úroveň před zahájením terapie (Chee et al. 2000) Vliv ECT na kognitivní funkce adolescentů Cohenova studie sledovala účinek ECT na kognitivní funkce u 16 adolescentů. Kognitivní funkce byly významně sníţené ihned po ECT, ale k normálu se vrátily při kontrolách po 5-27 měsících. Ve srovnání s kontrolní skupinou, která měla stejný stupeň závaţnosti deprese, ale nebyla léčena ECT, nebyly pozorovány ţádné rozdíly v objektivně měřeném kognitivním výkonu po jednom roce sledování (Cohen et al. 2000) Neurofyziologie kognitivních poruch vyvolaných ECT Zlepšení pracovní paměti pomocí ECT odráţí normalizaci dříve poškozených neuronálních funkcí, například alteraci hladin neurotransmiterů. Jinak řečeno, účinná ECT a vyšší hodnota stimulace má za následek zlepšení depresivních příznaků a normalizaci funkční interakce struktur zahrnutých v krátkodobé paměti (dorsolaterální prefrontální kortex a hipokampus). Zlepšení paměti vyţaduje neporušené funkce hipokampu, ale také určitou úroveň neuronální hustoty. Pozitivní neurotrofní vliv úspěšné ECT zvyšuje neuronální hustotu pomocí neuroplasticity, ale tyto změny mohou být dlouhodobé a nemusí být patrné hned po ukončení série ECT (Hihn 2006). Zajímavý pohled přináší jiná Sackeimova studie (Sackeim 2004). Po dlouhou dobu se uvádělo, ţe generalizovaný záchvat je podmínkou pro dostatečnou účinnost ECT, stejně jako typ a mnoţství elektrického proudu předurčuje účinek na kognitivní funkce. Ukazuje se ale, ţe účinnost a vliv na kognitivní funkce je závislý na místech, kde stimulace probíhá (current path), a na tom, jaké parametry pouţijeme při stimulaci (current density). Antidepresivní účinek závisí na přítomnosti dostatečně velké populace neuronů v prefrontálním kortexu při vyvolání záchvatu. Z této studie (Sackeim 2004) vyplývá, ţe terapeutický účinek ECT a neţádoucí účinek této léčebné metody na kognitivní funkce můţe být oddělitelný. 29

30 Mechanismus účinku ECT je v současné době popisován na neurofyzioanatomické úrovni. Prapotnik a spol. ve své práci z roku 2006 (Prapotnik et al. 2006) shrnují literaturu týkající se ECT a vzniku kognitivních poruch. Nejnovější zobrazovací studie ukazují, ţe specifické a selektivní kortikální a subkortikální okruhy jsou odpovědné za vznik, šíření a klinickou manifestaci spontánně a pomocí ECT vyvolaných epileptických záchvatů. To je v rozporu se všeobecně přijímaným názorem, ţe generalizovaný záchvat postihuje stejným způsobem celý mozek. Bitemporální aplikace aktivuje oboustranně frontotemporální a parietální asociační kortex, bifrontální stimulace hlavně prefrontální kortex a při unilaterální stimulaci vpravo nedochází k ovlivnění levé frontotemporální oblasti. Tak dochází při epileptické aktivizaci dominantního temporálního laloku převáţně k ovlivnění retrográdní verbální a méně vizuální paměti, zatímco figurální učení není prakticky porušeno. Tím jsou vysvětlovány signifikantní kvalitativní rozdíly retrográdní verbální a vizuální paměťové schopnosti při pouţití bifrontotemporální nebo unilaterální stimulace. Dále uvádí, ţe někteří autoři povaţují za somatický korelát poruch paměti oblast mediálního temporálního kortexu. V popředí stojí anterográdní amnézie (rychlé zapomínání nově naučených informací) a časově omezená retrográdní amnézie. Pacienti, kteří podstoupili ECT, vykazují problémy s učením, porozuměním a zpracováním nových informací nebo s jinými formami procedurální paměti. Rychlé zapomínání, pocit, ţe to pacient zná (metapaměť), jako i další popsané kognitivní příznaky, odlišují amnézii vyvolanou ECT od poruch, které jsou vyvolané lézemi v diencephalu, nebo které se vyskytují např. v rámci Korsakovova syndromu (Prapotnik et al. 2006). Metody jako je jednofotonová emisní tomografie (SPECT), pozitronová emisní tomografie (PET) nebo elektroencefalografie (EEG) ukazují, ţe prokrvení, metabolismus a mozkové proudy se během ECT mění hlavně v prefrontálních oblastech. Tyto neurobiologické změny částečně korelují s terapeutickou účinností. Paradoxem ale je, ţe nejdůleţitější kognitivní poruchy jsou přisuzovány jiným mozkovým oblastem. Zajímavým nálezem je, ţe po poškození hipokampu jsou pozorovány hlavně těţké anterográdní amnézie, zatímco retrográdní amnézie jsou vyjádřeny jen mírně. U ECT ale odeznívá anterográdní amnézie velmi rychle, zatímco retrográdní amnézie přetrvává déle. Navíc by měly obsahy paměti během retrográdní amnézie v rámci poruch hipokampu být více autobiografické neţ všeobecné. U retrográdní amnézie vyvolané ECT by mělo docházet k opačnému nálezu. 30

31 Srovnatelně k poranění temporálních laloků způsobují léze frontálních laloků deficity v retrográdní paměti. Pacienti s poraněním mozku a amnézií zpravidla nevykazují ţádné vztahy mezi retrográdní a anterográdní amnézií. Názor, ţe retrográdní poruchy paměti vzniklé ECT jsou způsobené hlavně v oblasti mediálních temporálních laloků, nebyl tedy správný. Tento problém má klinický význam. Stimulace bifrontálně umístěnými elektrodami je zaloţena na úvaze nestimulovat oblast temporálního laloku, a tak zachovat dostatečnou účinnost při sníţení neţádoucích kognitivních účinků. Pokud jsou ale skutečně jen změny ve frontálních oblastech zodpovědné za vznik retrográdní amnézie, nebude toto umístění přinášet ţádné výhody. Poškození těchto laloků ale ovlivňuje některé kognitivní funkce. Pacienti s poruchami v této oblasti mají zhoršenou paměť pro časovou následnost událostí, těţkosti při oddělení proaktivních interferencí a problémy s krátkodobou pamětí. Cestou neuronálního fronto-subkortikálního okruhu se elektrický stimul šíří do subkortikálních center jako jsou bazální ganglia a hipokamus. Jeden z těchto regulačních okruhů, dorsolaterální okruh, je spojován s exekutivními funkcemi. Přerušení tohoto okruhu vede k dysexekutivnímu syndromu s kognitivními potíţemi, redukování verbálních a nonverbálních schopností, horší schopnosti abstrakce, perseveraci a jiným potíţím Neuroplastický účinek V posledních letech byla zvýšená pozornost věnována jak makroskopickým, tak i mikroskopickým strukturálním změnám mozku. Studie elektrokonvulzivních záchvatů (ECS) zjistily, ţe u zvířat dochází ke změnám v hipokampu. ECS u krys zvyšovaly imunoreaktivitu a mrna pro mikrotubuly spojený protein 2 (MAP2) v gyrus dentatus. Pětidenní průběh ECS měl za výsledek synaptickou reorganizaci v hipokampu. Dochází k pučení mechových vláken, které má vrchol během dvanácti dnů a je závislé na dávce a je prokazatelné ještě za dobu 6 měsíců. Je zajímavé, ţe chronické podávání antidepresiv pravděpodobně toto pučení nevyvolává. To navozuje otázku, zda tato změna nemůţe být odpovědná za terapeutický účinek nebo za moţné kognitivní změny ECT. Synaptická reorganizace díky ECT je vyvolávána mozkovým neurotrofním faktorem BDNF. Jak BDNF, tak i jeho receptor (TrkB) je zvýšen v hipokampálních regionech CA1 a CA3 a v gyrus dentatus. Kromě ovlivnění cytoskeletální architektury a axonálního pučení, ECS také ovlivňuje vznik nových neuronů (neurogenezi). Stupeň neurogeneze souvisí s počtem šoků a nové buňky přeţívají více neţ měsíce. Zda se tyto změny projevují i u primátů, nebylo ale dosud uvedeno. Tyto mikrostrukturální změny vyvolané ECS mohou mít fyziologické důsledky související s antidepresivním účinkem. Dlouhodobé aplikování ECS zvyšuje synaptickou konektivitu 31

32 v hipokampu a tlumí dlouhodobou potenciaci. Jedná se o stránku synaptické plasticity, která můţe mít souvislost s pamětí. Je ale moţné, ţe kognitivní účinky ECS jsou vyvolávané jinými mechanismy a alterace hipokampální neuroplasticity hraje roli v antidepresivním účinku (Lisanby et al. 2001). Lisanby a Sackeim (Lisanby et al. 2001) dále shrnují změny v neuronální aktivitě pozorované při aplikaci ECT. Po aplikaci ECT dochází k dlouhodobé redukci lokálního prokrvení mozku (regional cerebral blood flow, rcbf) a lokálního mozkového metabolismu (regional cerebral metabolic rate, rcmr) pro glukózu, nejvíce v předních frontálních oblastech. Elektrofyziologické a neurozobrazovací metody, které zkoumaly místní účinky ECT na neuronální aktivitu, prokázaly významnou roli prefrontálního kortexu. Zajímavé výsledky přinesly studie prováděné na hlodavcích. Podle Lindy Jannson (Jannson 2009) je moţné pozorovat ztrátu gliových buněk u depresivní poruchy. Tvorba nových gliových buněk zřejmě můţe hrát významnou terapeutickou úlohu. Proliferace a aktivace gliových buněk je také pozorována jako následek neuronálního poškození. Ve své studii pozorovali na krysách přechodné změny v morfologii gliových buněk a zvýšenou expresi aktivačních markerů 2 hodiny po provedení ECS. Zda tento proces má svůj vliv v klinickém pouţití ECT na terapii deprese, či na neţádoucí účinky, není stále zřejmé. Torsten M. Madsen (Madsen et al. 2000) zjistil, ţe jeden elektrokonvulzivní záchvat signifikantně zvyšuje počet nových buněk v gyrus dentatus. Tyto buňky přeţily nejméně tři měsíce. Další série záchvatů dále zvýšila neurogenezi v závislosti na dávce. V jiné studii Torsten M. Madsen (Madsen et al. 2003) zjistil, ţe po aplikaci ECS dochází ke zvyšování koncentrace beta-cateninu, coţ je cytoskeletální protein, slouţící i jako transkripční faktor. Mohlo by se tedy jednat o jednu z cest neuronální adaptace při léčbě ECT. M. Wennström (Wennström et al. 2004) zjistil, ţe ECS signifikantně zvyšuje počet gliových buněk a zralých oligodendrocytů v amygdale dospělých krys. Zřejmě asi v jediné studii provedené na nehumánních primátech, která sledovala histologické změny na mozku po ECT a po záchvatech vyvolaných magnetickým pólem, nebyly prokázány ţádné histologické změny odpovídající strukturálnímu poškození mozku (Dwork et al. 2004). Kognitivní deficit způsobený ECT je často vysvětlován strukturálním poškozením mozku. I přes omezení, která měla výše uvedená studie, je moţné usuzovat, ţe nepřítomnost patologických nálezů představuje empirický důkaz, ţe rutinní pouţívání konvulzivní terapie nevyvolává ţádné strukturální změny. 32

33 Teorie kognitivní kapacity (cognitive reserve) Teorie kognitivní kapacity (CR) předpokládá, ţe určité genetické a jiné proměnné jako je např. větší neuronální denzita, ţivotní zkušenosti (míra vzdělání a forma zaměstnání) představují ochranu proti mozkovým dysfunkcím u získaných poruch CNS. Jedná se o heuristický model pro vyšetřování rozdílů v klinických projevech bez ohledu na stupeň patologie mozku. CR teorie uvádí, ţe bez ohledu na poškození CNS představuje vyšší CR ochranu vůči kognitivním dysfunkcím, zatímco niţší CR slouţí jako vulnerabilní faktor ovlivňující kognitivní onemocnění. Studie Susan Legendre a spol. se zabývali tímto paradigmatem ve vztahu k ECT. Depresivní pacienti byli rozděleni do dvou skupin podle jejich dosaţeného vzdělání a současného zaměstnání. Na začátku studie nebyly v obou skupinách pozorovány významné rozdíly v mnoţství zapomenutých informací po 30 minutách v testu verbální paměti. Po třech aplikacích ECT skupina s vyšším CR zapomněla signifikantně méně informací po 30 minutách ve srovnání se druhou skupinou (p<0,01) (Legendre et al. 2003) Ovlivnění kognitivních poruch vyvolaných ECT Parametry nastavení ECT podstatně ovlivňují kognitivní neţádoucí účinky. Christina Sobin ve své studii uvádí, ţe postiktální obnovení orientace bylo ovlivněné umístěním elektrod a intenzitou stimulů. Celkový kognitivní výkon a retrográdní amnézie týden po ECT byla ovlivněna umístěním elektrod. Dlouhodobá retrográdní amnézie byla signifikantně ovlivněna tím, zda pacienti dostali další sérii ECT. Byly pozorovány velké interindividuální rozdíly kognitivního výkonu mezi jednotlivými pacienty. Je tedy moţné, ţe celková úroveň kognitivních funkcí před léčbou a doba obnovení orientace během akutního postiktálního období můţe napomoci předpovědět rozsah krátkodobé a přetrvávající retrográdní amnézie. Tento nález můţe mít jak klinický, tak i teoretický význam. Někteří autoři navrhují, ţe poruchy vědomí projevující se dezorientací jsou nedělitelné a nejsou závislé na jiných kognitivních procesech. Jiní autoři uvádějí, ţe poruchy orientace jsou součástí retrográdní amnézie. Nálezy této studie poskytují další podpůrné informace o tom, ţe trvání poruch orientace a retrográdní amnézie jsou překrývající se fenomény. Z klinického hlediska by bylo dobré hodnotit úroveň kognitivních funkcí před zahájením ECT s ohledem na moţné neţádoucí účinky spojené s touto terapií a hodnotit zranitelnost pacientů s ohledem na rozvoj retrográdní amnézie. Volbou terapie (unilaterální umístění elektrod) minimalizovat jejich následné kognitivní poškození (Sobin et al. 1995). 33

34 Způsob aplikace ECT má na kognitivní funkce vliv nejen z krátkodobého hlediska, ale i z dlouhodobého pohledu. Prodlouţení doby mezi jednotlivými aplikacemi sniţuje velikost kognitivního postiţení (Lerer et al. 1995). Z hlediska dlouhodobého ovlivnění kognitivních funkcí má volba umístění elektrod (unilaterální vpravo nebo unilaterální vlevo) moţná větší význam neţ energie pouţitého elektrického proudu (Sackeim et al. 1993). Ukazuje se, ţe vysoká dávka při unilaterálním umístění elektrody vpravo je stejně účinná jako bilaterální umístění, ale má významně niţší pravděpodobnost vzniku retrográdní amnézie (Abrams et al. 1991). Také vlastní technika provedení ECT má vliv na vznik amnézie. Jednou z moţností je zkrácení šířky stimulu. Vlivu léků na kognitivní neţádoucí účinky při ECT se věnoval Loo (Loo et al. 2008). Ve svém článku shrnul data jak ze studií na zvířatech, tak i na lidech. Předmětem jejich zájmu byly antagonisté NMDA receptorů, inhibitory cyklooxygenázy, blokátory kalciových kanálů, antagonisté glukokortikoidních receptorů, hormony štítné ţlázy, antagonisté opioidních receptorů, nootropika a další látky. Klinické údaje jsou ale podle nich velmi chudé a nesourodé, otevírá se řada moţností, jak do budoucna porozumět mechanismu vzniku a jak ovlivnit kognitivní poruchy spojené s ECT. Sackeim (Sackeim et al. 2009) se věnoval účinku nortriptylinu a venlafaxinu na účinnost a neţádoucí účinky ECT ve srovnání s placebem. Zjistil, ţe nortriptylin zvyšuje účinnost ECT a sniţuje míru kognitivních neţádoucích účinků, zatímco venlafaxin zhoršoval kognitivní funkce a sniţoval účinek ECT. Kazuistické sdělení úspěšného uţití donepezilu v léčbě kognitivního deficitu vyvolaného udrţovací ECT popsali Rao a spol. (Rao et al. 2009). Donepezil byl také podáván v další studii, která sledovala vliv tohoto léku ve srovnání s placebem na kognitivní funkce při ECT. Ukázalo se, ţe ve skupině, která byla léčena donepezilem, došlo k signifikantnímu zlepšení různých aspektů kognitivních funkcí ve srovnání s kontrolní skupinou (Prakash et al. 2006). Součástí elektrokonvulzivní terapie je i pouţití anestézie. V souhrnném článku se touto problematikou zabývá MacPherson (MacPherson et al. 2008). Literatura dostupná k této problematice se věnuje spíše epileptogennímu vlivu anestetik neţ jejich vlivu na kognitivní funkce. Dostupné studie ale ukazují, ţe by látky, jako je ketamin, mohly ovlivňovat kognitivní funkce. Podle Warnella (Warnell et al. 2010) dochází po podání propofolu 15 sekund po stimulaci ke sníţení neţádoucích kognitivních účinků. 34

35 Způsob aplikace ECT má na kognitivní funkce vliv nejen z krátkodobého hlediska, ale i z dlouhodobého pohledu. Prodlouţení doby mezi jednotlivými aplikacemi sniţuje velikost kognitivního postiţení (Lerer et al. 1995). Z hlediska dlouhodobého ovlivnění kognitivních funkcí má volba umístění elektrod (unilaterální vpravo nebo unilaterální vlevo) moţná větší význam neţ energie pouţitého elektrického proudu (Sackeim et al. 1993). Ukazuje se, ţe vysoká dávka při unilaterálním umístění elektrody vpravo je stejně účinná jako bilaterální umístění, ale má významně niţší pravděpodobnost vzniku retrográdní amnézie (Abrams et al. 1991). Také vlastní technika provedení ECT má vliv na vznik amnézie. Jednou z moţností je zkrácení šířky stimulu. Povaţovat pouze technický postup provedení ECT za jedinou příčinu vzniku kognitivních potíţí, by bylo velmi zjednodušující. Za dobu existence ECT byla publikována řada studií, které se z různých hledisek snaţily stanovit charakteristiky pacienta s ohledem jeho reakce na ECT. Ukázalo se, ţe pacienti s globálním kognitivním poškozením ještě před provedením ECT a pacienti s prodlouţenou postiktální zmateností mají větší pravděpodobnost rozvoje krátkodobé i dlouhodobé retrográdní amnézie (Sobin et al. 1995). Jakou roli hrají další faktory, jako jsou komorbidní nemoci (Parkinsonova choroby a jiné) nebo uţívání léků během ECT, je do současné doby nezodpovězená otázka. Hledání příčiny vzniku a faktorů, které ovlivní kognitivní deficit při léčbě ECT, ovlivňuje i terapeutické přístupy v léčbě kognitivního deficitu. Kauzální léčba kognitivního deficitu není do dnešní doby moţná. Protoţe ECT pravděpodobně ovlivňuje glutamátovou transmisi hlavně v prefrontálním a mediálním temporálním laloku a ţe tato zvýšená excitační transmise přispívá k amnestickým účinkům, mohou NMDA antagonisté mít ochranný účinek na neţádoucí účinky ECT (Rose et al. 2003). 35

36 2.4. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace a deprese Repetitivní transkraniální magnetická stimulace Moţnosti neinvazivní a fokální stimulace mozku pomocí magnetického pole byla vţdy velmi dráţdivou představou. D'Arsonval v roce 1896 a Thompson v roce 1910 postavili velké elektromagnetické stimulátory, které ale nemohly vytvořit magnetické pole o dostatečné intenzitě (Hasey 1999). Aţ v roce 1985 Barker (Barker at al. 1985) vyvinul generátor magnetického pole, který byl schopen aktivovat kortikální neurony. Barkerův přístroj se skládal ze stimulační cívky spojené s kondenzátorem schopným vytvořit dostatečně silný elektrický proud ve velmi krátkém časovém intervalu. Na stejném principu jsou zaloţeny všechny současné přístroje. První práce týkající se této tématiky jsou práce Galvaniho a Volty, kteří jiţ na konci 18. století ukázali, ţe elektrický proud můţe ovlivnit činnost svalů a nervů. Více neţ jedno století je známo, ţe elektřina a magnetismus jsou na sobě závislé. Proud procházející cívkou vyvolává magnetické pole kolmé k proudu procházejícím cívkou. Pokud je vodivé prostředí, jako je mozek, vystaveno účinku magnetického pole, dochází k indukci proudu v tomto vodivém prostředí. Tok indukovaného proudu je paralelní, ale v opačném směru neţ je proud v cívce. TMS je proto někdy označována jako bezelektrodová elektrická stimulace, aby se zdůraznilo, ţe magnetické pole funguje jako médium mezi elektrickým proudem v cívce a indukovaným elektrickým proudem v mozku (George et al. 1999). Transkraniální magnetická stimulace se provádí umístěním elektromagnetické cívky na povrch hlavy. Vybitím kondenzátoru dochází k průchodu proudu o velké intenzitě cívkou. Tento puls o několika kiloampérech trvá 200 aţ 300 mikrosekund. Tím se vytvoří proměnné magnetické pole, které trvá asi 100 aţ 200 mikrosekund. Magnetické pole má sílu asi 2 T (tesla), coţ je asi násobek zemského magnetického pole nebo magnetického pole o stejné intenzitě jako má statické magnetické pole při zobrazovací metodě magnetické rezonanci Základní fyzikální principy TMS Neurony mohou být excitovány vnějším elektromagnetickým polem proměnným v čase, které se nazývá nestacionární magnetické pole. Toto nestacionární magnetické pole je příčinou vzniku indukovaného elektrického pole. Zdrojem aktivace neuronů je elektrické pole, které je vytvořeno v tkáních podle Faradayova zákona elektromagnetické indukce. 36

37 Velikost tohoto pole je závislá na změně magnetického indukčního toku a času, za který tato změna proběhne (Lepil et al. 1992). Tabulka 4. Základní vztahy elektromagnetické indukce, upraveno podle Lepil et al Magnetická indukce (B) Charakterizuje silové působení magnetického pole na vodič, kterým prochází proud. Magnetický indukční tok ( Je charakterizován vztahem = BxS (S obsah rovinné plochy umístěné v homogenním magnetickém poli). Faradayův zákon elektromagnetické indukce Lenzův zákon U i = t (U i je elektromotorické napětí, t je čas). Indukovaný elektrický proud v uzavřeném obvodu má takový směr, ţe svým magnetickým polem působí proti změně magnetického indukčního toku, která je jeho příčinou. Indukované elektrické pole E je nejvyšší v blízkosti cívky a typicky stimuluje korové oblasti v rozsahu několika centimetrů. Indukované elektrické pole na buněčné úrovni uvádí volné náboje do souvislého pohybu v intra i extracelulárních kompartmentech. Dochází buď k depolarizaci nebo hyperpolarizaci buněčných membrán přerušujících externě indukovaný proud. Tím dochází ke změně transmembránového napětí a ke změnám iontových kanálů závislých na napětí. Po proběhlé TMS dochází k souvislé aktivaci neuronů, metabolickým, hemodynamickým a behaviorálním změnám. Elektrický proud spojený s neuronální aktivací se na povrchu hlavy projeví jako změna potenciálu detekovatelná elektroencefalograficky (EEG), metabolické a hemodynamické změny jsou pozorovatelné pomocí funkční magnetické rezonance (fmri) nebo pozitronové emisní tomografie (PET) (Ruohonen et al. 1999) Mechanismus stimulace Současné porozumění neuronální odpovědi na TMS je pouze kvalitativní. Teoretické analýzy TMS jsou omezené na modelování účinku na distální periferní nervy. Dlouhý axon v homogenním poli bude depolarizován při negativním poměru Ex a x ( x je délka axonu a Ex je x komponenta E) a hyperpolarizován při pozitivním poměru. Z obrázku 1 (viz příloha) vyplývá, ţe uniformní pole podél axonu nezpůsobuje ţádné změny v distribuci náboje. Stimulace vyţaduje gradient pole podél axonu. Stimulace také můţe být dosaţena, pokud bude v uniformním poli axon ohnutý nebo na jeho zakončení. Depolarizace silných axonů je 37

38 moţná také pomocí pole, které je umístěno kolmo na axon. Z toho vyplývá, ţe TMS vyvolává excitaci hlavně na ohybech kortiko-kortikálních nebo kortikospinálních vláken nebo na nervových zakončeních blízko povrchu kůry mozkové (Ruohonen et al. 1999) (obrázek 1) Intrakraniální elektrické pole Tvar elektrického pole indukovaného v tkáni závisí na tvaru cívky, umístění a orientaci cívky vůči tkáním a elektrické vodivosti tkání. Celkové elektrické pole v tkáních je součtem primárního a sekundárního elektrického pole. Primární elektrické pole je indukováno změnou magnetického pole cívky. Sekundární pole je negativním gradientem elektrostatického potenciálu. U homogenního vodiče je elektrické pole nejvyšší na jeho povrchu. Kdyţ vodivost není konstantní, elektrické pole (E) můţe být maximální v hlubších oblastech, ale není moţné změnit místo maximálního E do jiného místa. V praxi to znamená, ţe ani s ohledem na počet cívek, jejich tvaru, pozici a orientaci nemohou být hluboké tkáně stimulovány (např. subkortikální struktury) bez silné stimulace povrchových tkání (Ruohonen et al. 1999) (obrázek 2) Princip TMS Proud v cívce vytvoří magnetické pole, které následně indukuje elektrické pole. Dochází k lokální depolarizaci (obrázek 3). Výsledkem aktivace neuronu jsou projevy pozorované buď funkčním zobrazováním (PET, fmri), EMG, nebo dochází ke změnám v chování. Technologický pokrok v posledních 15 letech vedl k rozvoji magnetické stimulace, která produkuje proud o dostatečné intenzitě, který v mozku způsobí neuronální depolarizaci. Na rozdíl od elektrické stimulace (ECT), kde lebka slouţí jako silný odpor, není magnetické pole ovlivněno nebo zeslabeno tkáněmi. To znamená, ţe TMS můţe být daleko přesněji zaměřena neţ elektrická stimulace (Pascual-Leone et al. 1993) (obrázek 4) Repetitivní TMS Nejdůleţitějším technickým zlepšení od prvního Barkerova stimulátoru je moţnost opakované (repetitivní) stimulace. Současné stimulátory jsou schopny vytvořit nejen jeden puls, ale celou sérii (train) magnetických pulsů (např. od 5 do 30 pulsů za sekundu, Hz). Tato vlastnost je kritická pro optimální vyuţití TMS (Hasey et al. 1999). Série pulsů je schopna způsobit daleko výraznější změny v neuronální aktivitě neţ pouze jeden puls. Na frekvenci stimulace je také pravděpodobně závislý charakter neuronální odpovědi. 38

39 Opakovaná rytmická TMS v jednom místě se nazývá repetitivní TMS (rtms). Pokud ke stimulaci dojde častěji neţ jednou za sekundu (1 Hz), nazývá se rychlou nebo vysokofrekvenční rtms. Jako pomalá nebo nízkofrekvenční stimulace je označovaná rtms s frekvencí niţší neţ 1 Hz. Toto rozdělení je zaloţené na rozdílném fyziologickém účinku a stupni rizika, které jsou spojeny s pomalou a rychlou stimulací. Podle FDA (U.S. Food and Drug Administration) stimulace o frekvenci niţší neţ 1 Hz nemají signifikantní riziko, zatímco stimulace o frekvenci vyšší neţ 1 Hz signifikantní riziko mají (Wassermann 1998) Mechanismus účinku rtsm v léčbě deprese V současné době je přijímán názor, ţe deprese je spojena se sníţenou úrovní neuronální aktivity v prefrontálním kortexu mozku, hlavně v levé hemisféře. Jedná se hlavně o dorzolaterální prefrontální kortex. rtms je schopna modulovat a měnit aktivitu v těchto oblastech tím, ţe zde vytváří sekundární proud následkem stimulace pomocí magnetického pole. rtms kromě přímého účinku na dorzolaterální prefrontální kortex má vliv i nepřímo na vzdálenější oblasti mozku pomocí transsynaptických spojení. Faktory, které mohou ovlivňovat stupeň odpovědi na léčbu rtms, jsou podle Holztheimera (Holtzheimer et al. 2004) věk pacienta, chroničnost deprese, typ depresivní poruchy, přítomnost či absence psychotických rysů. Kromě těchto faktorů týkajících se pacienta, hrají i svou roli parametry stimulace, jako je místo stimulace, typ cívky, intenzita, frekvence, počet aplikací, celkový počet pulzů za sezení a během celé léčby. Nejčastěji je antidepresivních účinků dosahováno při aplikaci vysokofrekvenční rtms (10-20 Hz) s energetickou úrovní pulzů % intenzity individuálního motorického prahu Preklinické studie Saxby Pridmore a Robert Belmaker shrnují preklinické studie, které byly prováděny na krysách. V těchto pokusech dochází k charakteristickým změnám v chování krys a zvýšení záchvatového prahu. Srovnávají také TMS s ECT. Shledali, ţe změny, které vyvolává TMS jsou velmi podobné těm, které jsou jiţ známé z aplikace elektrických šoků. Dochází ke sníţení populace betaadrenergních receptorů a ke změnám v monoaminovém systému. Ben- Shachar a spol. ve své studii prokázali, ţe rtms indukuje specifické změny v mozkových monoaminech u krys. Koncentrace dopaminu se signifikantně zvyšuje ve striatu a hipokampu, ale sniţuje se ve frontálním kortexu za 10 sekund po rtms. Koncentrace serotoninu byla magnetickou stimulací ovlivněna jen v hipokampu. Koncentrace monoaminů ve středním mozku se po magnetické stimulaci neměnily. Důvod těchto změn není dosud známý (Ben- Shachar et al. 1997). V jiné studii je ale popisována up-regulace betaadrenergních receptorů 39

40 ve frontálním kortexu a down regulace ve striatu, zatímco u 5-HT2 receptorů došlo k down regulaci ve frontálním kortexu a v ostatních částech mozku nedošlo k ţádné změně. Neočekávané zvýšení betaadrenergních receptorů odlišné od ostatních studií bylo vysvětleno technickými rozdíly v metodologii studie. V obou studiích došlo k poruše narušení vztahu mezi serotonergním a noradrenergním systémem. V další studii bylo pozorováno sníţení aktivity druhého posla camp. Z výše uvedených skutečností (změny v chování, receptorech, monoaminovém systému a ve změnách druhého posla) pozorovaných na zvířatech je moţné odvodit, ţe účinek TMS je podobný jako při ECT (Pridmore et al. 1999). Ve stejném článku také uvádějí, ţe byl pozorován nárůst exprese glial fibrillary acidic proteinu (GFAP) mrna v gyrus dentatus a mírný nárůst v kortexu. Porovnávali také účinek elektrošoků a rtms na okamţitou genovou expresi u myší. Zjistili, ţe elektrokonvulzivní záchvat (ECS) vyvolává velkou aktivaci c-fos mrna ve všech korových oblastech a hipokampu, ale rtms zvyšuje expresi hlavně v paraventrikulárních jádrech thalamu a frontálním a mediálním kortexu. Je tedy moţné se domnívat, ţe rtms má schopnost zvyšovat genovou aktivitu neuronů a ostatních buněk v oblastech, které jsou pro psychiatry zajímavé. Schopnost zvyšovat či sniţovat kortikální excitabilitu a metabolickou aktivitu neuronů můţe být vysvětlením účinnosti TMS v léčbě depresivních poruch. Deprese můţe být zmírněna buď vysokofrekvenčním rtms nad levým DLPFC, nebo nízkofrekvenčním rtms nad pravým DLPFC (Hasey et al. 1999) Klinická pozorování Zajímavé je pozorování Cohrse (Cohrs et al. 1998), kteří objevili, ţe rychlá rtms signifikantně zpoţďuje první fázi REM spánku a prodluţuje délku non-rem spánku. Je známo, ţe u těţkých depresí dochází ke zkrácení latence první fáze REM spánku a redukci mnoţství pomalých spánkových vln. Schopnost vysokofrekvenčního rtms upravit architekturu spánku ukazuje, ţe tato metoda můţe mít vliv na léčbu deprese. Podle George dochází při rtms nad prefrontálním kortexem dochází k nárůstu sérové koncentrace thyreo-stimulujícího hormonu (TSH), z toho je moţné odvodit nárůst thyreotropin releasing hormonu, a tak i nepřímý vliv na thalamo-hypofyzární struktury (George et al. 1997). Souhrn moţných mechanismů účinku rtms na depresivní poruchu shrnuli ve své práci Kopeček a Bareš (Kopeček 2004). Po aplikaci rtms bylo zjištěno zvýšení plazmatické 40

41 hladiny TSH u zdravých dobrovolníků i depresivních pacientů. TSH se zvyšuje také např. po spánkové deprivaci, jenţ má krátkodobý antidepresivní efekt. Po aplikaci rtms nebyly zjištěny změny plazmatických hladin prolaktinu ani progesteronu či dehydroepiandrosteronu. V jedné studii byla po úspěšné aplikaci rtms zjištěna normalizace v dexametazonovém supresním testu (DST). V kombinovaném DST/CRH testu, který vykazuje vyšší senzitivitu a specificitu pro depresi, však nebyla po rtms zjištěna změna. Po rtms dochází k prodlouţení latence nástupu REM periody (Cohrs et al., 1998), která je u depresivních pacientů zkrácena (Benca et al., 1992). rtms v oblasti levé dorzolaterální prefrontální kůry (LDLPC) (Brodmanova area 9 a 46) v závislosti na pouţité frekvenci (nízkofrekvenční v. vysokofrekvenční) vede ke změnám perfuze i metabolizmu frontální kůry, limbických i paralimbických oblastí (Paus et al., 1997; Kimbrell et al., 2002; Speer et al., 2000; Speer et al., 2003b). Nízkofrekvenční (dále NF) rtms aplikovaná na prefrontální kůru vede v závislosti na pouţité intenzitě ke sníţení perfuze v místě aplikace (Speer et al., 2003b), a tak se termín stimulace v názvu rtms můţe zdát paradoxní. Nelze však zobecnit, ţe by aplikace NF-rTMS měla ve všech ovlivňovaných oblastech inhibiční účinky. Aplikace NF-rTMS nad motorickou kůrou vede ke zvýšení perfuze v místě aplikace (Speer et al., 2003a), a tak aplikaci 1Hz rtms nemůţeme paušálně označovat jako repetitivní transkraniální magnetickou inhibici. V jedné studii bylo zjištěno pomocí PET a 11C-raclopridu, coţ je radioligand s vazbou k dopaminovým D2 receptorům, sníţené vychytávání radioligandu v oblasti levého nc. caudatus po aplikaci rtms (10 Hz) v LDLPC. Tento nález lze interpretovat jako následek zvýšeného vyplavení dopaminu v levém nc. caudatus (Strafella et al., 2001) Léčba deprese pomocí rtms Názor, ţe rtms můţe hrát roli v léčbě depresivních poruch, pochází mimo jiné z práce Pascuala-Leone (Pascual-Leone et al. 1996), který ve své práci uvedl, ţe rtms nad levým dorsolaterálním prefrontálním kortexem (LDLPFC) má antidepresivní účinek. Tento účinek prokázal u 11 ze 17 pacientů. Úvaha o aplikaci stimulace nad LDLPFC je odvozena z pozorování provedených v posledních deseti letech, které podporují zapojení fronto-limbických-subkortikálních okruhů u depresivní poruchy, hlavně v oblasti LDLPFC (Cummings 1993). Většina zobrazovacích studií ukazuje při depresivní poruše sníţení průtoku krve mokem (CBF) nebo i sníţení metabolické hodnoty v LDLPFC a jiných frontálních oblastí (Přikryl et al. 2001). 41

42 Zda má rtms s cívkou ve tvaru osmičky nad LDLPFC vyšší účinnost neţ TMS o niţší frekvenci s kulatou cívkou nad jinými mozkovými oblastmi, hlavně nad pravou dorsolaterální prefrontálním kůrou (RDLPFC), není dosud známo. Existují studie, které prokázaly antidepresivní účinek nízkofrekvenční TMS (méně neţ 1 Hz) s kulatou cívkou nad temenem nebo nad RDLPFC (Conca et al. 1996, Grisaru et al. 1994, Hoflich et al in Grunhaus et al. 2000). První kroky, které byly podniknuty k ověření, zda by TMS mohla mít antidepresivní účinek, vedly ke studiím, ve kterých byla přechodně excitována (a následně oslabena) prefrontální kůra a byl při tom pozorován účinek na náladu. Z těchto studií vychází pozorování, ţe u zdravých dobrovolníků stimulace nad levým prefrontálním kortexem má za následek přechodný smutek, zatímco stimulace na pravým prefrontálním kortexem má za následek signifikantní nárůst anxiety, ale zároveň také pocit dobré nálady. I kdyţ tyto výsledky jsou zajímavé, je nutné u těchto pilotních studií brát v úvahu malý počet studovaných jedinců. Nicméně tyto studie ukazují moţnosti studovat pomocí TMS neuroanatomický model regulace nálady u zdravých jedinců (George et al. 1996, Pascual- Leone et al. 1996, Martin et al in George 1998). Ve většině studií je antidepresivní účinek TMS studován u farmakologicky rezistentních pacientů. Otevřené studie s poměrně malým počtem pacientů, které probíhaly v počátcích výzkumu, ukazovaly paradoxně opačný účinek stimulace, neţ jaký byl pozorován u zdravých dobrovolníků. Stimulace nad pravým prefrontálním kortexem měla za následek nárůst úzkosti a zhoršení nálady. Proto byl větší zájem věnován levému prefrontálnímu kortexu, kde byl přeci jenom pozorován slibnější účinek. Ve studovaných skupinách ve většině výsledků docházelo k poklesu skóre na Hamiltonově stupnici deprese. První dvojitě slepá studie byla publikována Pascualem-Leonem a spol. ve Španělsku (Pascual-Leone et al. 1996). V této studii došlo ke zlepšení nálady u 11 ze 17 depresivních pacientů s psychotickými příznaky. Jako kontrolu pouţili stimulaci jiných oblastí, ale tyto stimulace neměly ţádný antidepresivní účinek. I kdyţ byly při rtms pouţity poměrně vysoké dávky a počet stimulací (10 Hz, 90 % motorického prahu), byla tato terapie poměrně dobře tolerována (George 1998). Další dvojitě slepou, placebem kontrolovanou, zkříţenou studii provedl George a spol. v roce Jednalo se o kaţdodenní rtms levé prefrontální oblasti u depresivních pacientů (20 Hz, 80 % motorického prahu). Došlo k signifikantnímu zlepšení nálady, i kdyţ změna 42

43 nebyla tak výrazná jako ve Španělské studii (18 % pokles v skóre Hamiltonovy stupnice deprese oproti 50 %) (George et al. 1997). Klein (Klein et al.) léčil 70 depresivních nehospitalizovaných pacientů po dobu 2 týdnů nízkofrekvenční TMS (1 Hz). U 17 pacientů z 35 došlo k 50% poklesu na HAMD. U 8 z 32 pacientů, kteří byli léčeni "němými" stimulacemi, došlo k podobnému poklesu. Tato kontrolovaná studie potvrzuje, ţe nízkofrekvenční rtms je účinná u pacientů s periodickou depresivní poruchou. Velikost antidepresivního účinku se mezi studiemi poměrně liší (18-50% sníţení v HAMD během 1-2 týdnů, viz tabulka 5). Jako pravděpodobné důvody tohoto rozdílu lze uvést stimulaci o různých intenzitách a frekvencích, pouţití různých cívek, různé souběţné medikace. Přehled metaanalýz účinnosti rtms v léčbě depresivní poruchy publikovali v našich podmínkách Kopeček a Bareš (Kopeček et al. 2004). Uvedli, ţe do roku 2005 celkem bylo publikováno 7 metaanalýz či systematických přehledů o účinnosti rtms v léčbě deprese (viz tabulka 5). Metaanalýzy z let konstatují, ţe rtms můţe být účinným způsobem léčby pro pacienty trpící rezistentní depresí, či jako přídatná léčba pro pacienty, kteří nejsou specificky definovaní jako rezistentní (Holtzheimer et al., 2001; McNamara et al., 2001; Burt et al., 2002; Kozel a George, 2002). Metaanalýzy z let 2003 a 2004 konstatují, ţe není jasný důkaz pro účinnost rtms v léčbě depresivní poruchy, ať jiţ v porovnání s placebem či jako alternativa léčby u rezistentních depresí (Martin et al., 2003, 2004, Aarre et al., 2001; Dahl et al., 2003). Poslední studie zahrnuté do těchto metaanalýz pocházejí z března Tyto metaanalýzy zmiňují jako jednu z příčin špatnou kvalitu analyzovaných dat. V poslední metaanalýze (Couturier, 2005) byl vysloven závěr, ţe v léčbě depresivní poruchy není účinek VF-rTMS na LDLPK rozdílný od falešné stimulace. 43

44 Tabulka 5. přehled metaanalýz pouţití rtms v léčbě depresivní poruchy. Upraveno podle Bareš, Kopeček 2004 rok publikace autor datum ukončení výběru analyzovaných studií počet analyzovaných studií zkoumané parametry rtms 2005 Courturier, 2005 konec roku VF-rTMS, LDLPK 2004 Martin et al., 2003, /2001, update 3/ rtms v léčbě deprese jako celek, rtms dle lokalizace frekvence, porovnání s němou stimulací 2003 Aarre et al., 2001, Dahl et al., Kozel a George, / rtms v léčbě dprese jako celek 4/ VF-rTMS, LDLPK v porovnání s němou stimulací 2002 Budrt et al., 2002 neuvedeno, přijato k publikaci 12/ rtms jako celek v kontrolovaných studiích (němá stimulace a ECT) 2001 McNamara et al., / rtms jako celek oproti němé stimulaci 2001 Holtzheimer et al., 2001 ukončení výběru neuvedeno, datum k přijetí k publikaci neuvedeno, publikováno na podzim rtms jako celek oproti němé stimulaci. (ECT elektrokonvlzivní terapie, LDLPK levý dorsolaterální prefrontální kortex, rtms repetitivní transkraniální magnetická stimulace, VF-rTMS vysokofrekvenční repetitivní transkraniální magnetická stimulace) V roce 2005 Loo a Mitchel publikovali souhrn studií týkající se léčby deprese pomocí rtms a placebo stimulací a publikovaných metaanalýz. Uvádějí, ţe existují statisticky potvrzené důkazy o účinnosti rtms nad placebovými stimulacemi, ale klinické zlepšení není výrazné. Data byla ale získána většinou jen ze dvou týdenních sledování. Studie se také velmi lišily v přístupu ke stimulaci s ohledem na umístění elektrod, parametry stimulace a další. 44

45 Byly také porovnány pouze studie publikované v angličtině. Většina těchto studií měla jen malé počty pacientů. Většina porovnávaných studií hodnotila účinnost rtms v nastavení, které není povaţováno za optimální pro léčbu (např. jen dvoutýdenní stimulace). Získaná data ale potvrzují pozitivní výsledky získané léčbou rtms (Loo et al 2005). Účinnosti v léčbě deprese pomocí rtms se v našich podmínkách věnují například hlavně autoři Kučerová a Přikryl (Kučerová et al. 2007) nebo Bareš a Kopeček (Bareš et al. 2008) Nežádoucí účinky rtms Výskyt neţádoucích účinků při stimulaci rtms je velmi nízký. Protoţe se ale jedná o metodu, která není ještě dostatečně prostudovaná, je nutné se zmínit o moţných rizicích a pozorovaných neţádoucích účincích. Většině z nich se správnou volbou parametrů stimulace a pouţitých pomůcek dá předejít. Proces stimulace se můţe jevit částečně nepohodlný, ale v ţádném případě není bolestivý. Pacient zůstává během výkonu při vědomí, coţ je jednou z výhod oproti ECT. Ihned po skončení terapie je schopen chůze a stav po výkonu nevyţaduje ţádné zvláštní omezení nebo dohled. U některých pacientů je moţné pozorovat bolest hlavy vyvolanou tenzí stimulovaných svalů, která přetrvává několik hodin po výkonu (Hasey et al. 1999). Při monitorování EEG můţe také dojít k popálení povrchu hlavy, protoţe elektrody jsou zahřívané stimulační cívkou. Zahřívaní souvisí s velikostí a vodivostí elektrod. Jako nejváţnější neţádoucí účinky jsou označovány epileptiformní záchvaty vzniklé během léčby. Riziko záchvatů závisí na parametrech stimulace. Při nízkých frekvencích, 1 Hz a méně, nebyly ţádné záchvaty pozorovány. Vznik záchvatů závisí na kombinaci intenzity magnetického pole, frekvenci pulsů, době terapie a intervalu, který je mezi jednotlivými stimulacemi. Toto riziko bylo sniţováno i tím, ţe ze studií byli vyloučeni pacienti s osobní či rodinou anamnézou záchvatových onemocnění. Byly také vytvořeny bezpečnostní postupy, které moţné riziko také sniţují. I kdyţ byla TMS bezpečně pouţita i při souběţné medikaci thymoprofylaktiky, neuroleptiky a antidepresivy, došlo k vyvolání záchvatu u pacienta, který bez vědomí terapeutů uţíval kombinaci amitriptylinu a haloperidolu (Hasey et al. 1999). Pulsy TMS jsou doprovázeny zvukem připomínající cvaknutí o síle asi db. Je proto doporučeno uţívat přiměřenou ochranu sluchového ústrojí. Díky tomu je moţné zabránit i přechodným změnám prahu slyšení (Tiitinen et al. 1999). 45

46 2.4.5 rtms a kognitivní funkce I kdyţ je rtms pouţívána skoro 20 let, nebyl zatím pozorován ţádný dlouhodobý účinek na kognitivní funkce. Ani při zkoumání krátkodobého účinku na kognitivní funkce nebyly nalezeny ţádné patologické změny, i kdyţ Grafman a spol. prokázali, ţe při rtms nad levou střední temporální oblastí nebo bilaterálně nad dorzofrontální oblastí můţe dojít k přechodným poruchám pracovní paměti (George et al. 1999). Boroojerdi (Boroojerdi et al. 2001) prokázal, ţe při aplikaci rtms na levý prefrontální kortex došlo ke zlepšení analogických usuzovacích procesů. Jedná se o schopnosti rozlišovat podobnost mezi rozdílnými podněty, scénami či událostmi. Mang zkoumal vliv rtms u zdravých jedinců na přesnost výkonu a rychlost odpovědí. Nebyl prokázán signifikantní rozdíl mezi působením aktivní a němé rtms na kognitivní funkce (Raci et al. 2003). Trios (Trios et al. 1999) ani Loo (Loo et al. 2001) nepotvrdili nepříznivý účinek rtms na kognitivní funkce. V jiné studii O Conner sledovala účinek rtms na depresi a sekvenční učení. Pacienti byli léčeni po dobu dvou týdnů v denních sezeních o 1600 stimulů, 10 Hz a 110 % motorického prahu. Po ukončení terapie rtms došlo u depresivních pacientů k signifikantnímu zlepšení nálady, zlepšení rychlosti reakce a zlepšením procedurálního učení (O Conner et al. 2005). V Martisově studii (Martis et al. 2003) nebyl pozorován ţádný významný negativní účinek na kognitivní funkce u 15 depresivních pacientů rezistentních na léčbu. Tito pacienti byli léčeni v průměru 3 týdny stimulacemi rtms (10Hz, 110 % motorického prahu). Dokládá zlepšení pracovní paměti, exekutivních funkcí a psychomotoriky. Tyto výsledky jsou v souladu s předchozími studiemi zaměřenými na vliv rtms na kognitivní funkce. V systematickém přehledu z roku 2010 Gary Hasey uvádí, ţe rtms je daleko méně zatíţena neţádoucími kognitivními účinky neţ ECT. Jako příklad uvádí studii na opicích, kde při magnetické stimulaci nebyl pozorován ţádný deficit v krátkodobé prostorové paměti (Yamada 1995). Jako příklad u lidí uvádí studii, kde u kontrolní skupiny byla pozorována jen velmi malá inhibice implicitního procedurálního učení, ale celkově nebyl zaznamenán ţádný klinicky významný vliv na kognitivní funkce (Wassermann 1996). Některé studie dokonce uvádějí, ţe rtms můţe v některých ohledech zlepšit kognitivní funkce. V jedné z nich (Padberg 1998) došlo ke zvýšení výkonu ve verbální paměti u pacientů, kterým byla aplikována vysokofrekvenční rtms. Tento efekt nebyl pozorován u pacientů s nízkofrekvenční stimulací. Další studie (Avery 1999, Little 2002) uváděly zlepšení 46

47 celkového psychomotorického tempa, verbální paměti a zpětného vybavování (list recall) u pacientů, kteří byli léčeni rtms (Hasey 2001) Srovnání rtms a ECT Pro svou podobnost s mechanismem účinku (průchod či indukce elektrického proudu v mozkové tkáni), je TMS často srovnávána s ECT. V některých pracích byla TMS povaţována dokonce za moţnou nekonvulzívní náhradu ECT, jiné práce tuto moţnost naopak odmítají (Belmaker a Fleishnam 1995, George a Wassermann 1994, Sackeim 1994 in Grunhaus et al. 2000). Základním problémem při srovnání ECT a TMS je rozdílný princip účinku. Základní podmínkou účinnosti ECT je tonicko-klonický záchvat. Ten ale není nutný u TMS. Díky tomu, ţe je moţné u rtms kontrolovat parametry stimulace, dochází k alteraci neuronální excitability přímo. U ECT je tato alterace důsledkem záchvatu. Rasmussen srovnával data se šesti randomizovaných prospektivních studií týkajících se léčby deprese rtms a ECT. Zjistil, ţe ECT je v těchto studiích signifikantně lepší v terapii deprese v randomizovaných studiích. Ve dvou nerandomizovaných retrospektivních srovnávacích studiích zjistil, ţe léčba rtms a ECT byla srovnatelná v jedné z nich a ve druhé byla ECT účinnější. Údaje z výše uvedených studií nepodporují předpoklad, ţe by rtms byla srovnatelná v účinnosti terapie s ECT (Rasmussen 2008). V roce 2001 se Gary Hasey pokusil o systematické porovnání rtms a ECT z pohledu historie, základních principů, technických poţadavků, moţného způsobu účinku, bezpečnosti, neţádoucích účinků a vlivu na náladu u zdravých jedinců a pacientů trpících bipolární poruchou nebo depresí. Uvádí, ţe studie na zvířatech ukázaly, ţe rtms můţe vyvolat kvalitativně podobný behaviorální a biologický účinek, i kdyţ byl méně výrazný ve srovnání s elektrokonvulzivními šoky. Například rtms i elektrokonvulzivní šoky zvyšují apomorfinem indukované stereotypní pohyby, redukují imobilitu v Porsoltově plavacím testu a zvyšují záchvatový práh. Autor dále uvádí, ţe do dnešního dne nebylo publikováno mnoho studií, které by se týkaly srovnání ECT a rtms. Uvádí dvě studie, v první z nich bylo pozorováno výrazné zlepšení u depresivních pacientů bez psychotických příznaků jak ve skupině léčené ECT, tak i ve skupině s rtms. Nebyl pozorován ţádný signifikantní rozdíl mezi oběma skupinami. ECT ale bylo více účinné u pacientů s psychotickými příznaky. V další studii byly porovnány dvě skupiny pacientů léčených pouze ECT, nebo kombinací ECT a rtms. Je popisován výrazný antidepresivní účinek v obou skupinách, ve skupině kombinované terapie ECT a rtms bylo pozorováno méně neţádoucích účinků (Hasey 2001). 47

48 Savitha Eranti uskutečnila multicentrickou, randomizovanou studii, ve které srovnávala rtms a ECT v běţné klinické praxi. Třítýdenní terapie rtms nebyla srovnatelná s ECT v účinnosti terapie deprese. Zajímavá byla zjištění, ţe HAM-D skóre ve skupině léčené rtms se vyrovnalo se skóre v ECT skupině v kontrole po šesti měsících. Třetina pacientů uváděla subjektivní potíţe s pamětí. Překvapením bylo, ţe nebyl ţádný signifikantní rozdíl v subjektivních problémech s pamětí na konci léčby nebo při kontrole za šest měsíců. Byl pozorován trend ke sniţování stíţností na problémy s pamětí ve skupině léčené ECT ve srovnání s rtms skupinou. Pravděpodobně to bylo ve spojitosti se zlepšením nálady pozorovaném v ECT skupině. K objektivnímu sledování kognitivních funkcí byly v této studii pouţity testy MMSE a CAMCOG, který je součástí testu Cambridge Examination for Mental Disorderes of the Elderly. V těchto testech autoři neshledali ţádné signifikantní rozdíly v obou skupinách. V analýze subškál CAMCOG bylo zaznamenáno mírné ale signifikantní zlepšení v pozornosti a orientaci v ECT skupině, ale nebyly přítomny ţádné rozdíly na subškále anterográdní nebo retrográdní paměti. Sami autoři uvádějí, ţe je zapotřebí velké opatrnosti při interpretaci těchto výsledků s ohledem na malou skupinu a pouţité testy. Uvádí, ţe v této studii nebyla potvrzena rtms jako účinnější terapie ve srovnání s ECT. Domnívá se, ţe je zapotřebí další pečlivé studování této metody v léčbě deprese (Eranti et al. 2007). V dalších studiích Grunhaus pouţil test MMSE v randomizovaném sledování rtms a ECT a neshledal ţádné signifikantní rozdíly ve skórech v obou skupinách (Grunhaus et al. 2000). Tyto výsledky se pokusil replikovat v další studii (Grunhaus et al. 2003) na depresivních pacientech rezistentních k léčbě, kteří byli léčeni rtms nebo ECT. Z této studie vyplynulo, ţe klinický účinek rtms a ECT byl srovnatelný ve skupině nepsychotických depresivních pacientů, kognitivní funkce byly opět sledovány pouze pomocní MMSE, výsledek byl v obou skupinách stejný. O Connor zjistila, ţe ve srovnání s pacienty léčenými rtms, měli pacienti v ECT skupině zhoršené vybavování nově naučených slov a jejich pozdější vybavování po 2-4 hodinách po ukončení léčby. Toto poškození ale vymizelo po dvou týdnech. Pacienti léčení ECT měli také potíţe s retrográdní pamětí, týkající se událostí v posledních 25 letech, nezlepšili se ani po dvou týdnech (O Connor et al. 2003). Jiná srovnávací studie ukázala, ţe ECT pacienti mají více poškozené zpětné vybavování slov a větší deficit ve verbální a vizuální retrográdní paměti. Zatímco subjektivní stesky na paměťové funkce se zlepšily po léčbě rtms, ke zlepšení v ECT skupině nedošlo (Schulze- Rauschenbach et al. 2005). 48

49 3. Vlastní práce 3.1 Cíl dizertační práce Elektrokonvulzivní terapie a repetitivní transkraniální magnetická stimulace představují nefarmakogenní metody léčby deprese, které jsou v poslední době často srovnávány. Hodnotí se většinou jejich účinnost na depresivní příznaky. Srovnání vlivu na kognitivní funkce není tak časté. Cílem výzkumu v rámci této práce je zjistit vliv elektrokonvulzivní terapie a repetitivní transkraniální magnetické stimulace na kognitivní funkce a srovnání vlivu obou metod na kognitivní funkce. Pomocí níţe uvedené testové baterie je zkoumána paměť, exekutivní funkce, psychomotorické tempo, rozličné atributy pozornosti a verbální fluence. Výzkumný problém je tedy moţné formulovat jako otázku, zda aplikace rtms vykazuje určitý prokognitivní efekt u nemocných s depresivní poruchou ve srovnání se stavem před léčbou a ve srovnání se skupinou pacientů léčených ECT. Na základě výše uvedených informací je moţné předpokládat, ţe u ţádného z parametrů z hodnocených kognitivních funkcí nedojde po aplikaci rtms ke zhoršení výkonu, ECT sice můţe některé parametry zhoršovat, ale celkově nezhorší kognitivní výkon. Z toho vycházejí následující hypotézy. 3.2 Hypotézy H1: Aktivace levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu pomocí rtms povede ke zmírnění kognitivního deficitu u depresivní poruchy H2: Aplikace ECT u depresivní poruchy povede k zmírnění kognitivního deficitu H3: Míra zlepšení kognitivního deficitu bude větší u nemocných léčených rtms neţ elektrokonvulzivní terapií 49

50 3.3 Metodika Charakteristika souborů V ECT skupině bylo vyšetřeno celkem 11 pacientů - z toho 2 muţi a 9 ţen - hospitalizovaných na psychiatrickém oddělení Nemocnice České Budějovice, a.s. U všech pacientů v této skupině se jednalo o rekurentní depresivní epizodu (F 33) podle Mezinárodní klasifikace nemocí, 10. revize, diagnostická kritéria pro výzkum. Diagnóza byla potvrzena dvěma na sobě nezávislými psychiatry. Závaţnost deprese hodnocená škálou HAMD byla v rozmezí bodů. Věk zařazených pacientů byl mezi 29 roky a 60 lety, průměrná hodnota věku byla 48,5 roku. Do skupiny léčené rtms bylo zařazeno celkem 15 pacientů muţů. Tito pacienti byli hospitalizováni na Psychiatrické klinice LF MU Brno. U 6 pacientů se jednalo o depresivní epizodu (F32), 9 zbývajících trpělo rekurentní depresivní poruchou (F33) podle Mezinárodní klasifikace nemocí, 10. revize, diagnostická kritéria pro výzkum. Diagnóza byla potvrzena dvěma na sobě nezávislými psychiatry. Věk zařazených pacientů byl mezi 26 aţ 65 roky, průměrný věk byl 50,2 let. U ţádného z pacientů v obou skupinách nebyly přítomny psychotické příznaky a ani jiná psychiatrická komorbidita (úzkostné poruchy, poruchy osobnosti apod.). Do studie nebyli zařazeni pacienti, u nichţ se v minulosti vyskytovalo nebo bylo aktuálně přítomno neurologické onemocnění, kardiovaskulární, cerebrovaskulární, endokrinní nebo systémové autoimunitní onemocnění. Do studie nebyli také zařazeni pacienti s aktuální diagnózou, či anamnézou alkoholové, lékové, či drogové závislosti. Po zařazení do studie byla pacientům vysazena veškerá psychofarmaka. Během celého sledování byl u vyšetřovaného souboru povolen kromě rtms a ECT pouze promethazin do celkové dávky 100 mg za den. O zařazení do souboru rozhodovalo umístění do léčebného zařízení. Do skupiny léčené rtms byli zařazováni pacienti přijatí na Psychiatrickou kliniku MU v Brně, do skupiny léčené ECT byli zařazováni pacienti přijatí na psychiatrické oddělení Nemocnice České Budějovice, a.s. Do obou zkoumaných souborů byli zařazeni jen ti pacienti, kteří podepsali informovaný souhlas a nebyla u nich shledána kontraindikace k léčbě rtms nebo ECT Provedení rtms Všem pacientům zařazeným do souboru léčeným pomocí rtms byl nejprve určen motorický práh (motor threshold; MP). Ten byl stanoven pomocí elektromyografu (EMG) na musculus abductor pollicis brevis lat. dx. Motorický práh, konkrétně klidový motorický práh 50

51 (resting motor threshold; RMT), je definován jako nejniţší stimulační aktivita, která při stimulaci motorického kortexu vyvolá působením deseti po sobě jdoucích jednotlivých pulsů nejméně pět motorických evokovaných potenciálů o velikosti amplitudy alespoň 50μV. Interval mezi jednotlivými pulsy byl nejméně deset sekund, aby bylo vyloučeno případné ovlivnění kortikospinální excitability (Chen 1997). Během stanovování motorického prahu musel být cílový sval relaxován po dobu alespoň 100 ms před aplikací stimulu. Aplikace TMS pulsů byla započata o intenzitě 90 % maximálního výkonu přístroje a byla postupně sniţována o 2 % aţ do stanovení motorického prahu. Ke snímání EMG jsme uţili přístroj Medelec Synergy za pouţití dvojice povrchových elektrod, které byly upevněny lepicí páskou na bříško a šlachu cílového svalu. Zemnicí elektrodu jsme připevnili k pacientovu zápěstí na stejné ruce. Po stanovení motorického prahu bylo určeno místo stimulace. To jsme stanovili jako místo 5cm rostrálně od bodu, jehoţ stimulací byl získán motorický práh. Během vlastní procedury rtms seděl pacient v křesle a k hlavě mu byla přiloţena stimulační cívka. Ke stimulaci jsme pouţili přístroj Magstim Super Rapid (obrázek č.4) od firmy The Magstim Company Ltd. z Whitlandu ve Spojeném království Velké Británie a Severního Irska vybavený osmičkovou cívkou chlazenou vzduchem. Stimulována byla oblast levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu (DLPFC), konkrétní určení místa stimulace viz výše. Frekvenci stimulace jsme stanovili na 15 Hz (jednalo se tedy o vysokofrekvenční stimulaci), intenzitu stimulace jsme stanovili na 110 % MP. Kaţdý pacient podstoupil celkem patnáct stimulačních sezení (session) v průběhu patnácti po sobě jdoucích pracovních dnech (tedy během tří týdnů). Během jednoho sezení bylo kaţdému pacientovi aplikováno celkem 1500 stimulů, rozdělených do deseti sérií (train), o délce deset sekund oddělených devíti třicetisekundovými intervaly (intertrain). Celé sezení tedy trvalo šest minut a deset sekund; během něj a po jeho skončení jsme sledovali klinický stav pacienta a technické údaje stimulace včetně teploty stimulační cívky. U pacientů ve zkoumaném souboru nebyla povolena ţádná souběţná medikace psychofarmaky vyjma promethazinu do maximální denní dávky 100 mg. 51

52 3.3.3 Provedení ECT Všichni pacienti zařazení do skupiny léčené ECT byli před zahájením léčby vyšetřeni internistou kvůli výkonu v celkové anestézii. U všech pacientů ve skupině nebyla shledána z interního hlediska kontraindikace k tomuto výkonu. Všichni pacienti také před výkonem podepsali informovaný souhlas s aplikací ECT a informovaný souhlas s celkovou anestézií. Před výkonem byli pacienti osm hodin lační a 6 hodin nepřijímali ţádné tekutiny. Půl hodiny před výkonem jim byl aplikován Atropin 1 mg im. Pacienti byli anesteziologem uvedeni do krátkodobé anestézie pomocí thiopenthalu a svalová relaxace byla navozena succinylcholinjodidem, průměrná uţitá dávka byla 250 mg thiopenthalu a 30 mg succinylcholinjodidu. Stimulace proběhla pomocí přístroje Spectrum 5000Q (obrázek 5), u všech pacientů byla pouţita bifrontální stimulace. Všichni pacienti byli stimulováni proudem 800 ma, 220 ohm, nábojem 960 mc. Frekvence stimulů byla 100 Hz, šířka pulzu 1 msec. Energie výboje byla 169 J. U všech pacientů proběhl paroxysmus, průměrná délka záchvatu byla 25 s. Před aplikací ECT a po jejím ukončení byly sledovány hodnoty tlaku a pulzu, pacientům během výkonu bylo monitorováno EKG a EEG. Po výkonu byli pacienti po dobu 4 hodin sledováni zdravotní sestrou. Všichni pacienti absolvovali celkem šest aplikací. Jednotlivé aplikace byly prováděny vţdy mezi 8-9 hodinou v pondělí, středu a pátek. U pacientů ve zkoumaném souboru nebyla povolena ţádná přídatná medikace kromě léků pouţitých při celkové anestézii a promethazinu do celkové dávky 100 mg za den Neuropsychologické vyšetření a hodnocení závažnosti deprese. První neuropsychologické vyšetření bylo provedeno před aplikacemi rtms a ECT. V době vyšetření byli jiţ pacienti bez psychofarmakologické medikace. Před vlastním zahájením aplikace rtms a ECT byla hodnocena závaţnost depresivních příznaků pomocí Hamiltonovy škály deprese (HAMD), stupnice Montgomeryho a Åsbergové pro posuzování deprese (MADRS) a Beckovy stupnice deprese (BDI-II). S odstupem třech týdnů od prvního vyšetření bylo v obou skupinách opětovně provedeno neuropsychologické vyšetření a hodnocení deprese pomocí škál HAMD, MADRS a BDI-II. Hodnocení závaţnosti klinického stavu pomocí škál a vyhodnocování neuropsychologického vyšetření bylo u obou zkoumaných souborů navzájem zaslepené a bylo prováděno před zahájením terapie a tři týdny po zahájení terapie. Jednotlivé parametry kognitivních funkcí (paměť, pozornost, exekutivní funkce, verbální fluence, vizuomotorika, všeobecné znalosti) byly zmapovány pomocí následujících 52

53 neuropsychologických testů, které jsou snadno replikovatelné. Výběr testových metod byl veden snahou omezit vliv zácviku, coţ je však moţné jen částečně. Neuropsychologické vyšetření trvalo asi hodinu aţ hodinu a půl. Vyšetření se provádělo i více dní za sebou v závislosti na zdravotním stavu pacienta. Pouţity byly následující metody: subtesty WAIS III - Symboly - kódování, Symboly - náhodné učení, Řazení písmen a čísel, Informace, dále Test cesty (Trail Making Test, TMT, část A i B), Test verbální fluence (Verbal Fluence Test, VFT), Wisconsinský test třídění karet (Wisconsin Card Sorting Test, WCST), Rey- Osterriethova figura (R-F), Paměťový test učení (AVLT). Tabulka 6. Přehled testovaných kognitivních funkcí a pouţité testy test Symboly - kódování (WAIS - III) Symboly - náhodné učení (WAIS-III) Řazení písmen a čísel (WAIS - III) testovaná funkce rychlost zpracování informací bezprostřední paměť pracovní paměť, exekutivní funkce Informace (WAIS III) všeobecné znalosti, informovanost, oddálená (dlouhodobá paměť) Test cesty (TMT A+B) Paměťový test učení (AVLT) Rey-Osterriethova figura (retest figura Taylorové) Paměťový test učení (AVLT) oddálené vybavení psychomotorické tempo, kognitivní flexibilita, pozornost verbální učení a paměť vizuální učení a paměť verbální učení a paměť Wisconsinský test třídění karet (WCST) usuzovaní a řešení problémů (exekutivní funkce) Test verbální fluence (VFT) slovní plynulost a verbální pracovní paměť V rámci testové baterie získaly větší váhu testy Rey-Osterriethovy figura a Wisconsinský test třídění karet. R-F figura je komplexní úlohou testující více kognitivních funkcí. WCST test vyţaduje simultánní zpracování informací, je nutné pochopit abstraktní princip. 53

54 Symboly kódování (WAIS-III) Obsahem této úlohy je kódování. Kaţdé číslo z řady 1-9 má svůj umělý grafický symbol a úkolem vyšetřovaného je rychle kódovat zpřeházená čísla podle klíče. Test probíhá dvě minuty. Zahrnuje vizuomotorickou koordinaci a organizaci, psychomotorické tempo, schopnost přepojování pozornosti a elementy zaměřené a udrţené pozornosti. Na výkonu se podílí i schopnost učení se nové úloze a asociační učení Symboly - náhodné učení (WAIS-III) Výsledky dosaţené v subtestu Symboly-náhodné učení (WAIS-III) dávají přehled o schopnosti zaznamenat, zpracovat, zapamatovat si symboly a přiřadit je k správným číslům. Úkolem pacienta je doplnit symboly, které si zapamatoval, k příslušným číslům. Úloha zjišťuje bezprostřední paměť Informace (WAIS-III) Série obrázků prezentovaných v promíchaném pořadí, které proband řadí v logickém sledu děje. Test přináší informace o všeobecných znalostech, orientaci v daném kulturním prostředí, vztahuje se ke znalostem získaným v rámci výchovně-vzdělávacího procesu Řazení písmen a čísel (WAIS-III) U tohoto úkolu jsou vyšetřovanému čteny kombinace čísel a písmen a od něj se poţaduje, aby opakoval nejprve čísla ve vzestupném pořadí a potom písmena v abecedním pořadí. Kaţdá poloţka se skládá ze tří pokusů, přičemţ kaţdý pokus je odlišnou kombinací čísel a písmen. Subtest řazení písmen a čísel měří především auditivní pracovní paměť. Hodnotí schopnost pracovat s abstraktními symboly, sekvenční řazení, pozornost, kognitivní flexibilitu Paměťový test učení (AVLT) Paměťový test učení (AVLT Auditory Verbal Learning test) byl publikován v roce 1941 a modifikován v roce 1964 A. Reyem. Úkolem vyšetřované osoby je zapamatovat si 15 slov. Seznam těchto slov se administruje pětkrát, přičemţ ţádáme vyšetřovaného, aby pokaţdé vyjmenoval všechna slova, která si zapamatoval. Poté přečteme sadu jiných 15 slov a následuje vybavení původní sady. Českou verzi převedl a upravil Preiss (1999). Vyšetřovaný zaznamenává vybavená slova, chyby, konfabulace a případná opakování. Hlavní ukazatel paměťového výkonu je celkový součet vybavených slov v pěti po sobě jdoucích 54

55 administracích. Test je zkouškou pozornosti, krátkodobé a dlouhodobé verbální paměti a schopnosti učit se Test cesty (Trail Making Test; TMT) Test cesty je modifikovanou formou Testu kreslení dráhy (Trail Making Test, TMT), který je pouţíván zejména k odhalování organicity. Původně měl slouţit jako neverbální sloţka zkoušky inteligence. Test se skládá ze dvou částí. Nejprve má testová osoba co nejrychleji spojit kolečka s čísly 1-25 (podle vzrůstajících hodnot) a potom ve svém archu spojovat střídavě čísla 13 a písmena A-K (1-A-2-B ). Přitom zjišťujeme celkový čas potřebný na splnění úkolů. Část A vypovídá o psychomotorickém tempu, vizuomotorické koordinaci, zrakovém vyhledávání a zaměřené pozornosti, část B je orientovaná na diagnostiku psychomotorického tempa, flexibility, vizuomotorické koordinace a konečně zaměřené a rozdělené pozornosti Wisconsinský test třídění karet (Wisconsin Card Sorting Test; WCST) Wisconsinský test třídění karet (WCST) hodnotí úroveň vyšších exekutivních funkcí. Jde o schopnost rozvinout a udrţet vhodnou, problém řešící strategii i přes měnící se podnětné podmínky tak, aby bylo dosaţeno určitého cíle. Řešení vyţaduje schopnost strategického plánování, organizování zkoumání, vyuţití zpětné vazby a modulování odpovědi na podněty. Na rozdíl od jiných hodnocení abstraktních rozumových schopností WCST odhaluje i zdroj specifických potíţí při řešení úkolu. Patří k nim neúčinná počáteční koncepce, selhání v udrţení vhodné strategie, perseverace a neschopnost učení se ze zpětné vazby. Tento test existuje v kartičkové i počítačové verzi. V našem výzkumu jsme pouţili verzi počítačovou. WCST se skládá ze 4 podnětových karet a 128 odpověďových karet, na kterých jsou znázorněny obrazce různých tvarů (kříţky, kolečka, trojúhelníky a hvězdy), barev (červená, modrá, zelená, ţlutá) a počtu obrazců (jeden, dva, tři, čtyři). Průběh testu je následující. Na obrazovce počítače se ukáţí čtyři podnětové karty a pod nimi jedna odpověďová. Principem je přiřadit odpověďovou kartu k jedné ze čtyř podnětových podle toho, jak si zkoumaná osoba myslí, ţe se k sobě hodí. Zkoumaná osoba proto neví, podle jakého kritéria má karty třídit. Je jí pouze řečeno, zda kartu přidala správně nebo špatně. Jakmile zkoumaná osoba přiřadí správně po sobě jdoucích deset karet, princip třídění je náhle změněn a pacient musí hledat novou strategii. Test končí zkompletováním šesti kategorií anebo spotřebováním všech 128 odpověďových karet. 55

56 Hodnocení testu provádíme z několika hledisek. Zjišťuje se počet zkompletovaných kategorií, počet chyb, míra perseverace, konzistence v udrţení správného třídicího principu, počet pokusů potřebných ke zkompletování první kategorie a účinnost učení. Kaţdá odezva můţe být hodnocena podle tří samostatných dimenzí: správnost nesprávnost dvojsmyslnost nedvojsmyslnost perseverace její nepřítomnost. Výstupem jsou následující hodnoty: Mnoţství dokončených odpovědí (Number of Categories Completed) ukazuje počet dokončených kategorií. Pokusy potřebné k dokončení první kategorie (Trails to Complete First Category) dávají představu o počáteční schopnosti odhalit třídící princip ještě před tím, neţ je vyţadována změna postupu. Perseverativní odpovědi (odpovědi; Percent Perseverative Responses) ukazují koncentraci perseverativních odpovědí, ne chyb, k počtu zaznamenaných pokusů (čím vyšší hodnota, tím méně perseverativních odpovědí). Perseverativní chyby (Percent Perseverative Errors) ukazují koncentraci perseverativních chyb k počtu zaznamenaných pokusů (čím vyšší hodnota, tím méně perseverativních chyb). Neudrţení třídícího postupu (Failure to Maintain Set) jedná se o nezdar v udrţení řady správných odpovědí za sebou, tedy o chybu před úspěšným dokončením kategorie. Odezvy na konceptuální úroveň - správný třídící princip (Percent Conceptual Level Response) kategorie ukazuje akceptování správného třídícího postupu. Konceptuální úroveň je definována jako po sobě jdoucí správné odezvy ve třech a více pokusech. Učení (Learning to Learn) ukazuje změnu v efektivitě třídícího principu, zlepšení výkonnosti v průběhu po sobě jdoucích kategorií v důsledku učení Test verbální fluence Test verbální fluence (Verbal Fluency Test, VFT) hodnotí slovní plynulost a také verbální pracovní paměť. Pro rychlou administraci a vyhodnocení je hojně pouţíván ve výzkumu i klinické praxi. 56

57 V České republice byly vytvořeny předběţné normy pro zjišťování plynulosti vybavování slov začínajících na písmena N, K a P. Úkolem pacienta je v časovém limitu jedné minuty vybavit co nejvíce slov začínajících na dané písmeno. Při administraci jsou dvě moţnosti záznamu buď si zkoušející dělá čárky za kaţdé správně vybavené slovo, nebo si zapisuje všechna slova Rey-Osterriethova komplexní figura Tento test je zadáván s ţádostí překreslit kopii předlohy bez instrukce k zapamatování, poté po určitém časovém intervalu pacient po třech minutách reprodukuje obrazec zpaměti. Ke zvládnutí komplexní úlohy je zapotřebí především vizuální percepce, senzo-motorická koordinace, koordinace, kreslení, konstrukční schopnosti a vizuální paměť. Test byl administrován formou tuţka-papír. Zjišťuje hlavně konstrukčně praktické schopnosti (R-F kopie) a kapacitu krátkodobé vizuální paměti (R-F reprodukce) Škály k posouzení deprese MADRS Montgomeryho a Åsbergerové posuzovací škála deprese slouţí k posouzení intenzity depresivních příznaků. Obsahuje celkem 10 otázek, které jsou zaměřené na tyto oblasti: smutek-objektivně, smutek-subjektivně, vnitřní napětí, poruchy spánku, nechutenství, poruchy soustředění, abulie, ztráta iniciativy, neschopnost citové odezvy, pesimismus, suicidální myšlenky. Kaţdá poloţka je vymezena čtyřmi charakteristikami, které se hodnotí buď 0, 2, 4, 6 nebo 1, 3, 5 body (Höschl 2002) HAMD Hamiltonova psychiatrická stupnice pro posuzování deprese slouţí ke sledování změn v psychice pacienta, který je opakovaně posuzován v určitých časových intervalech. Doba trvání administrace je přibliţně minut. Obsahuje 21 poloţek zaměřených na depresivní symptomatologii, které jsou seskupeny do šesti faktorů: úzkost/somatizace, hmotnost, poruchy myšlení, cirkadiánní výkyvy, retardace, poruchy spánku. Kaţdá otázka je vymezena pěti charakteristikami, které jsou skórovány 0-4 body, podle intenzity daného příznaku (Höschl 2002) BDI-II Beckova sebeposuzovací (subjektivní) škála depresivity (BDI-II) je jednoduchým nástrojem pro hodnocení depresivity v klinické praxi. Obsahuje 21 poloţek, které hodnotí sám 57

58 pacient na čtyřbodové škále od 0 do 3. Existují i zkrácené verze o 13 poloţkách. Výsledkem je celkový skór, který určuje míru deprese. 3.4 Zpracování dat Ke zpracování dat byl pouţit program Statistica 7 a Microsoft Exel. Data byla charakterizována deskriptivní statistikou a vzhledem k jejich povaze byla zpracována neparametrickou statistikou (Wilcoxon Matched Pairs Test; Mann Whitney U test). Riziko falešně pozitivních výsledků při mnohonásobném porovnávání bylo korigováno pomocí Bonferroniho testu mnohočetných korelací. 3.5 Výsledky Demografické údaje Tabulka 7. Demografické údaje obou testovaných skupin muţi ţeny průměrný věk dosaţené vzdělání rtms , let ECT , let rtms - repetitivní transkraniální magnetická stimulace, ECT elektrokonvulzivní terapie Ve skupině léčené rtms bylo zařazeno 15 muţů ve věku let, průměrný věk byl 50,2 roku, dosaţené vzdělání bylo mezi 11 a 17 roky. Ve skupině léčení ECT bylo zařazeno 9 ţen a 2 muţi ve věku let, průměrného věku 48,5 roky, dosaţené vzdělání bylo mezi 8 a 17 roky (viz tabulka č. 7) 58

59 3.5.1 Výsledky škál k posouzení deprese Analýza škál k posouzení deprese u skupiny léčené ECT Tabulka 8. Průměrné hodnoty škál k posouzení stupně deprese před zahájením terapie ve skupině léčené ECT (N=11) škála průměr SD BDI-II 40,90 9,81 MADRS 40,18 4,68 HAMD 35,27 2,61 SD - směrodatná odchylka, BDI - Beckova sebeposuzovací stupnice deprese, MADRS - stupnice Montgomeryho a Åsbergové pro posuzování deprese, HAMD - Hamiltonova škála deprese Tabulka 9. Průměrné hodnoty škál k posouzení stupně deprese po ukončení terapie ve skupině léčené ECT (N=11) škála průměr SD BDI-II 9,18 3,06 MADRS 11,81 3,15 HAMD 9,00 1,78 SD - směrodatná odchylka, BDI - Beckova sebeposuzovací stupnice deprese, MADRS - stupnice Montgomeryho a Åsbergové pro posuzování deprese, HAMD - Hamiltonova škála deprese Po léčbě ECT došlo na všech sledovaných škálách posuzujících stupeň deprese k signifikantnímu sníţení hodnot (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 8 a 9. 59

60 Analýza škál k posouzení deprese u skupiny léčené rtms Tabulka 10. Průměrné hodnoty škál k posouzení stupně deprese před zahájením terapie ve skupině léčené rtms (N=15) škála průměr SD BDI-II 18,33 6,98 MADRS 29,06 6,37 HAMD 23,86 5,27 SD - směrodatná odchylka, BDI - Beckova sebeposuzovací stupnice deprese, MADRS - stupnice Montgomeryho a Åsbergové pro posuzování deprese, HAMD - Hamiltonova škála deprese Tabulka 11. Průměrné hodnoty škál k posouzení míry deprese po ukončení terapie ve skupině léčené rtms (N=15) škála průměr SD BDI-II 8,06 6,98 MADRS 10,33 6,37 HAMD 8,13 5,27 SD - směrodatná odchylka, BDI - Beckova sebeposuzovací stupnice deprese, MADRS - stupnice Montgomeryho a Åsbergové pro posuzování deprese, HAMD - Hamiltonova škála deprese Po léčbě rtms došlo na všech sledovaných škálách posuzujících stupeň deprese k signifikantnímu sníţení hodnot (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 10 a 11. Závaţnost depresivní symptomatiky byla vyšší ve skupině léčené ECT, coţ je srozumitelné vzhledem k indikačním kritériím léčby ECT. Obě metody prokázaly svou účinnost při zlepšení depresivní symptomatologie. Pokud pouţijeme jako kritérium odpovědi na léčbu sníţenou symptomatologii na škále HAMD o více neţ 50 %, je moţné označit jako respondéry celou skupinu léčenou ECT (n=11). Při pouţití stejného kritéria (zlepšení o více neţ 50 % na škále HAMD) ve skupině léčené rtms je moţné označit všechny pacienty jako respondéry (n=15). Pokud pacienti hodnotili sami svou náladu, jejich hodnocení korelovalo s hodnocením prováděném výzkumníky, výsledky škály BDI-II se signifikantně zlepšili (p<0,05). 60

61 3.5.2 Analýza kognitivních škál Průměrné hodnoty proměnných získaných z jednotlivých subtestů byly porovnány s normami odvozenými zpravidla na normální populaci v rámci standardizačních studií testových metod. Zohledněn byl přitom průměrný věk osob tvořící výzkumný soubor. Průměr byl vymezen jako +/- 1 SD od průměru, coţ představuje 3 body váţeného skóru, resp. 15 bodů standardního skóru. Střední hodnota percentilu na horní hranici představuje 84,13 %, střední hodnota percentilu na dolní hranici 15, 87 % (Preiss et al. 2007) Analýza kognitivních škál skupiny léčené rtms Symboly - kódování (WAIS-III) Tabulka 12. Výsledky testu Symboly kódování (WAIS-III) před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené rtms (N=15) před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie průměr SD průměr SD p rtms 44,26 10,81 53,06 15,37 0,0091 SD směrodatná odchylka V testu Symboly kódování (WAIS-III) došlo ke zlepšení výkonu, zlepšení bylo statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 12. Průměrný výkon pacientů v tomto testu před zahájením terapie na podprůměrné úrovni (44,26). Výkony v testu provedeném 3 týdny po zahájení terapie rtms se zlepšily na průměrnou úroveň (53,6). Symboly - náhodné učení (WAIS-III) Tabulka 13. Výsledky testu Symboly náhodné učení (WAIS-III) před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené rtms (N=15) před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie průměr SD průměr SD p rtms 7,13 5,04 10,00 4,07 0,02 SD směrodatná odchylka 61

62 V testu Symboly náhodné učení (WAIS-III) došlo ke zlepšení výkonu, které bylo statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test p<0,05), viz tabulka 13. Řazení písmen a čísel (WAIS-III) Tabulka 14. Výsledky testu Řazení písmen a čísel (WAIS-III) před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené rtms (N=15) před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie průměr SD průměr SD p rtms 9,0 3,22 9,80 2,30 0,18 SD směrodatná odchylka V testu Řazení písmen a čísel (WAIS-III) došlo ke zlepšení výkonu, toto zlepšení nebylo ale statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test p<0,05), viz tabulka 14. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (9,0) a 3 týdny po zahájení terapie rtms zůstal na průměrné úrovni (9,8). Informace (WAIS-III) Tabulka 15. Výsledky testu Informace (WAIS-III) před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené rtms (N=15) před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie průměr SD průměr SD p rtms 20,73 2,76 22,73 2,08 0,005 SD směrodatná odchylka V testu Informace (WAIS-III) došlo ke zlepšení výkonu, toto zlepšení bylo statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 15. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (20,73) a 3 týdny po zahájení terapie rtms zůstal na průměrné úrovni (22,73). 62

63 Test cesty (TMT A, TMT B) TMT A Tabulka 16. Výsledky testu Test cesty TMT A před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené rtms (N=15) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p rtms 50,20 21,31 48,40 14,19 0,77 SD směrodatná odchylka, TMT test cesty V testu TMT A došlo ke zlepšení výkonu, zlepšení ale nebylo statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 16. Průměrný výkon pacientů v tomto testu před zahájením terapie (50,20) a 3 týdny po zahájení terapie rtms byl a zůstal na podprůměrné úrovni (48,40). TMT B Tabulka 17. Výsledky testu Test cesty TMT B před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené rtms (N=15) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p rtms 106,60 46,29 83,67 25,61 0,03 SD směrodatná odchylka, TMT test cesty V testu TMT B došlo ke zlepšení výkonu, změna byla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 17. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie podprůměrný (106,60). V testu provedeném 3 týdny po zahájení terapie rtms se průměrný výkon zlepšil na průměrnou úroveň (83,76). 63

64 Paměťový test učení AVLT 1-5 Tabulka 18. Výsledky testu AVLT 1-5 před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené rtms (N=15) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p rtms 40,93 12,38 47,93 7,95 0,02 SD směrodatná odchylka, AVLT Paměťový test učení V testu AVLT 1-5 došlo ke zlepšení výkonu, změna byla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 18. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (40,93) a 3 týdny po zahájení terapie rtms zůstal na průměrné úrovni (47,93). AVLT B Tabulka 19. Výsledky testu AVLT B před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené rtms (N=15) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p rtms 5,40 0,98 6,40 1,91 0,06 SD směrodatná odchylka, AVLT Paměťový test učení V testu AVLT B došlo ke zlepšení výkonu, změna ale nebyla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 19. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (5,40) a 3 týdny po zahájení terapie rtms zůstal na průměrné úrovni (6,40). 64

65 AVLT 6 Tabulka 20. Výsledky testu AVLT 6 před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené rtms (N=15) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p rtms 7,40 3,24 9,00 1,85 0,15 SD směrodatná odchylka, AVLT Paměťový test učení V testu AVLT 6 došlo ke zlepšení výkonu, tato změna ale nebyla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 20. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (7,40) a 3 týdny po zahájení terapie rtms zůstal na průměrné úrovni (9,00). AVLT po 30 minutách Tabulka 21. Výsledky testu AVLT po 30 minutách před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené rtms (N=15) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p rtms 6,46 3,88 8,80 2,67 0,064 SD směrodatná odchylka, AVLT Paměťový test učení V testu AVLT po 30 minutách došlo ke zlepšení výkonu, tato změna ale nebyla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 21. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (6,46) a 3 týdny po zahájení terapie rtms (8,80) zůstal na průměrné úrovni. 65

66 Rey-Osterriethova figura (retest figura Taylorové) R-F kopie Tabulka 22. Výsledky testu R-F kopie před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené rtms (N=15) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p rtms 29,03 3,38 30,60 2,77 0,069 SD směrodatná odchylka, R-F Rey-Osterriethova figura V testu R-F kopie došlo ke zlepšení výkonu, změna ale nebyla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 22. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (29,03) a 3 týdny po zahájení terapie rtms zůstal na průměrné úrovni (30,60). R-F reprodukce Tabulka 23. Výsledky testu R-F reprodukce před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené rtms (N=15) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p rtms 13,63 4,68 18,93 5,21 0,0009 SD směrodatná odchylka, R-F Rey-Osterriethova figura V testu R-F reprodukce došlo ke zlepšení výkonu, ale tato změna byla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 23. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (13,63) a 3 týdny po zahájení terapie rtms zůstal na průměrné úrovni (18,93). 66

67 Test verbální fluence (VFT) Tabulka 24. Výsledky testu VFT před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené rtms (N=15) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD P rtms 35,20 7,93 38,80 12,20 0,22 SD směrodatná odchylka, VFT Test verbální fluence V Testu verbální fluence došlo ke zhoršení výkonu, tato změna ale nebyla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 24. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie na podprůměrné úrovni (35,20), v testu provedeném 3 týdny po zahájení terapie rtms dosáhl průměrných hodnot (38,80). Wisconsinský test třídění karet (WCST) WCST CC Tabulka 25. Výsledky testu WCST CC před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené rtms (N=15) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p rtms 4,20 2,21 5,13 1,80 0,0006 SD směrodatná odchylka, WCST CC Wisconsinský test třídění karet - množství dokončených odpovědí Ve Wisconsinském testu třídění karet - mnoţství dokončených odpovědí (WCST CC) došlo ke zlepšení výkonu, tato změna byla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka

68 WCST PR Tabulka 26. Výsledky testu WCST PR před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené rtms (N=15) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p rtms 89,86 15,17 99,80 14,32 0,013 SD směrodatná odchylka, WCST PR - Wisconsinský test třídění karet perseverativní odpovědi Ve Wisconsinském testu třídění karet perseverativní odpovědi (WCST PR) došlo ke zhoršení výkonu, změna byla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 26. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (89,86) a v testu provedeném 3 týdny po zahájení terapie rtms zůstal na průměrné úrovni (99,80). WCST PE Tabulka 27. Výsledky testu WCST PE před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené rtms (N=15) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p rtms 89,80 14,71 100,40 14,92 0,001 SD směrodatná odchylka, WCST PE Wisconsinský test třídění karet perseverativní chyby Ve Wisconsinském testu třídění karet - perseverativní chyby WCST PE došlo ke zlepšení výkonu, zlepšení bylo statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 27. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (89,80) a v testu provedeném 3 týdny po zahájení terapie rtms zůstal na průměrné úrovni (100,40). 68

69 WCST CLR Tabulka 28. Výsledky testu WCST CLR před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené rtms (N=15) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p rtms 85,80 16,06 97,40 15,17 0,004 SD směrodatná odchylka, WCST CLR- Wisconsinský test třídění karet - odezvy na konceptuální úroveň Ve Wisconsinském testu třídění karet - odezvy na konceptuální úroveň (WCST CLR) došlo ke zlepšení výkonu, zlepšení bylo statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 28. Průměrný výkon pacientů byl v tomto testu před zahájením terapie (85,80) a 3 týdny po zahájení terapie rtms zůstal zachován na průměrné úrovni (97,40). 69

70 Souhrnná analýza kognitivních škál skupiny léčené rtms Tabulka 29. Souhrnná analýza výsledků kognitivních škál rtms skupiny před zahájeními terapie a tři týdny od zahájení terapie (N=15) Test Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD Symboly kódování (WAIS III)* 44,26 10,81 53,06 15,37 Symboly- náhodné učení (WAIS III)* 7,13 5,04 10,00 4,07 Řazení písmen a čísel (WAIS III)* 9,0 3,22 9,80 2,30 Informace (WAIS III)* 20,73 2,76 22,73 2,08 TMT A* 50,20 21,31 48,40 14,19 TMT B* 106,60 46,29 83,67 25,61 AVLT 1-5* 40,93 12,38 47,93 7,95 AVLT B* 5,40 0,98 6,40 1,91 AVLT 6* 7,40 3,24 9,00 1,85 AVLT po 30 min* 6,46 3,88 8,80 2,67 R-F kopie* 29,03 3,38 30,60 2,77 R-F reprodukce* 13,63 4,68 18,93 5,21 VFT* 35,20 7,93 38,80 12,20 WCST CC* 4,20 2,21 5,13 1,80 WCST PR* 89,86 15,17 99,80 14,32 WCST PE* 89,80 14,71 100,40 14,92 WCST CLR* 85,80 16,06 97,40 15,17 WAIS-III Wechslerova inteligenční škála pro dospělé, 3. revize, TMT Test cesty, AVLT Paměťový test učení, R-F - Rey-Osterriethova figura, VFT Test verbální fluence, WCST CC- Wisconsinský test třídění karet - množství dokončených odpovědí, WCST CLR Wisconsinský test třídění karet- odezvy na konceptuální úroveň, WCST PE - Wisconsinský test třídění karet- perseverativní chyby, WCST PR - Wisconsinský test třídění karet- perseverativní odpovědi *zlepšení, signifikantní změna (p < 0,05), signifikantní změna po Bonfferoniho korekci (p<0,0029) 70

71 Ke zlepšení ve skupině léčené rtms došlo ve všech testech. Signifikantní změna byla v testech Symboly - kódování (WAIS-III), Symboly - náhodné učení (WAIS-III), Informace (WAIS-III), TMT B, AVLT 1-5, R-F reprodukce, WCST CC, WCST PR, WCST PE, WCST CLR (Wilcoxonův párový test, p < 0,05), viz tabulka 29. V testech Řazení písmen a čísel (WAIS-III), TMT A, AVLT B, AVLT 6, AVLT po 30 minutách, R-F kopie, VFT nebyly změny signifikantní (Wilcoxonův párový test, p < 0,05), viz tabulka 29. Po provedení Bonferroniho korekce (p<0,0029) došlo ke statisticky významným změnám pouze v testu R-F reprodukce a v testech WCST CC, PE, CLR Analýza kognitivních škál skupiny léčené ECT Průměrné hodnoty proměnných získaných z jednotlivých subtestů byly porovnány s normami odvozenými zpravidla na normální populaci v rámci standardizačních studií testových metod. Zohledněn byl přitom průměrný věk osob tvořící výzkumný soubor. Průměr byl vymezen jako +/- 1 SD od průměru, coţ představuje 3 body váţeného skóru, resp. 15 bodů standardního skóru. Střední hodnota percentilu na horní hranici představuje 84,13%, střední hodnota percentilu na dolní hranici 15, 87% (Preiss et al. 2007). Symboly - kódování (WAIS-III) Tabulka 30. Výsledky testu Symboly kódování (WAIS-III) před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené ECT (N=11) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p ECT 32,18 12,18 37,63 16,03 0,082 SD směrodatná odchylka, WAIS-III Wechslerova inteligenční škála pro dospělé, 3. revize V testu Symboly kódování (WAIS-III) došlo ke zlepšení výkonu, zlepšení však nebylo statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 30. Průměrný výkon pacientů byl v tomto testu před zahájením terapie (32,18) a 3 týdny po zahájení terapie ECT zůstal podprůměrný (37,63). 71

72 Symboly - náhodné učení (WAIS-III) Tabulka 31. Výsledky testu Symboly náhodné učení (WAIS-III) před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené ECT (N=11) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p ECT 5,0 4,95 7,63 4,90 0,017 SD směrodatná odchylka, WAIS-III Wechslerova inteligenční škála pro dospělé, 3. revize V testu Symboly - náhodné učení (WAIS-III) došlo ke zlepšení výkonu, které bylo statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 31. Řazení písmen a čísel (WAIS-III) Tabulka 32. Výsledky testu Řazení písmen a čísel (WAIS-III) před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené ECT (N=11) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD P ECT 5,9 2,91 7,09 2,62 0,47 SD směrodatná odchylka, WAIS-III Wechslerova inteligenční škála pro dospělé, 3. revize V testu Řazení písmen a čísel (WAIS-III) došlo ke zlepšení výkonu, toto zlepšení nebylo ale statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 32. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie podprůměrný (5,9), v testu provedeném 3 týdny po zahájení terapie ECT se zlepšil na průměrný (37,63). 72

73 Informace (WAIS-III) Tabulka 33. Výsledky testu Informace (WAIS-III) před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené ECT (N=11) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p ECT 18,90 2,46 18,54 2,33 0,27 SD směrodatná odchylka, WAIS-III Wechslerova inteligenční škála pro dospělé, 3. revize V testu Informace (WAIS-III) došlo ke zhoršení výkonu, toto zhoršení ale nebylo statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 33. Průměrný výkon pacientů byl v tomto testu před zahájením terapie (18,90) a 3 týdny po zahájení terapie ECT zůstal na průměrné úrovni (18,54). Test cesty (TMT A, TMT B) TMT A Tabulka 34. Výsledky testu TMT A před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené ECT (N=11) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p ECT 5,9 2,91 7,09 2,62 0,75 SD směrodatná odchylka, TMT Test cesty V testu TMT A došlo ke zhoršení výkonu, zhoršení ale nebylo statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 34. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (5,9) a 3 týdny po zahájení terapie ECT zůstal podprůměrný (7,09). 73

74 TMT B Tabulka 35. Výsledky testu TMT A před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené ECT (N=11) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p ECT 108,45 101,10 136,63 88,82 0,44 SD směrodatná odchylka, TMT Test cesty V testu TMT B došlo ke zhoršení výkonu, změna ale nebyla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 35. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (108,45) a 3 týdny po zahájení terapie ECT zůstal podprůměrný (136,63). Paměťový test učení (AVLT) AVLT 1-5 Tabulka 36. Výsledky testu AVLT 1-5 před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené ECT (N=11) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p ECT 32,18 14,28 33,45 8,50 0,54 SD směrodatná odchylka, AVLT Paměťový test učení V testu AVLT 1-5 došlo ke zlepšení výkonu, změna ale nebyla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 36. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (32,18) a 3 týdny po zahájení terapie ECT zůstal podprůměrný (33,45). 74

75 AVLT B Tabulka 37. Výsledky testu AVLT B před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené ECT (N=11) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p ECT 3,18 0,87 3,18 1,2 1,0 SD směrodatná odchylka, AVLT Paměťový test učení V testu AVLT B nedošlo k ţádné změně. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (3,18) a 3 týdny po zahájení terapie ECT zůstal podprůměrný (3,18), viz tabulka 37. AVLT 6 Tabulka 38. Výsledky testu AVLT 6 před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené ECT (N=11) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p ECT 5,18 3,31 6,00 2,44 0,36 SD směrodatná odchylka, AVLT Paměťový test učení V testu AVLT 6 došlo ke zlepšení výkonu, tato změna ale nebyla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 38. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (5,18) a 3 týdny po zahájení terapie ECT zůstal podprůměrný (6,00). 75

76 AVLT po 30 minutách Tabulka 39. Výsledky testu AVLT po 30 minutách před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené ECT (N=11) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p ECT 5,0 2,89 4,18 2,71 0,10 SD směrodatná odchylka, AVLT Paměťový test učení V testu AVLT po 30 minutách došlo ke zhoršení výkonu, tato změna ale nebyla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 39. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (5,0) a v testu provedeném 3 týdny po zahájení terapie ECT zůstal podprůměrný (4,18). Rey-Osterriethova figura (retest figura Taylorové) R-F kopie Tabulka 40. Výsledky testu R-F kopie před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené ECT (N=11) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p ECT 30,09 9,45 35,45 0,82 0,058 (SD směrodatná odchylka, R-F Rey-Osterriethova figura). V testu R-F kopie došlo ke zlepšení výkonu, změna ale nebyla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 40. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (30,09) a 3 týdny po zahájení terapie ECT zůstal na průměrné úrovni (35,45). 76

77 R-F reprodukce Tabulka 41. Výsledky testu R-F reprodukce před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené ECT (N=11) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p ECT 12,72 7,48 16,40 6,47 0,13 SD směrodatná odchylka, R-F Rey-Osterriethova figura V testu R-F reprodukce došlo ke zlepšení výkonu, ale tato změna nebyla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 41. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (12,72) a 3 týdny po zahájení terapie ECT zůstal na průměrné úrovni (16,40). Test verbální fluence (VFT) Tabulka 42. Výsledky testu VFT před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené ECT (N=11) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p ECT 32,63 11,05 32,27 11,50 0,90 SD směrodatná odchylka, VFT Test verbální fluence V Testu verbální fluence došlo ke zhoršení výkonu, tato změna ale nebyla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 42. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (32,63) a 3 týdny po zahájení terapie ECT zůstal na podprůměrné úrovni (32,27). 77

78 Wisconsinský test třídění karet (WCST) WCST CC Tabulka 43. Výsledky testu WCST CC před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené ECT (N=11) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p ECT 2,81 2,75 3,09 1,97 0,55 SD směrodatná odchylka, WCST CC Wisconsinský test třídění karet - množství dokončených odpovědí Ve Wisconsinském testu třídění karet - mnoţství dokončených odpovědí (WCST CC) došlo ke zlepšení výkonu, tato změna ale nebyla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 43. Průměrný výkon pacientů v tomto testu před zahájením terapie měl hodnotu 2,81 a 3 týdny po zahájení terapie ECT hodnotu 3,09. WCST PR Tabulka 44. Výsledky testu WCST PR před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené ECT (N=11) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p ECT 22,18 21,77 21,09 11,36 0,75 SD směrodatná odchylka, WCST PR Wisconsinský test třídění karet perseverativní odpovědi Ve Wisconsinském testu třídění karet perseverativní odpovědi (WCST PR) došlo ke zhoršení výkonu, změna ale nebyla statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 44. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (22,18) a 3 týdny po zahájení terapie ECT zůstal na podprůměrné úrovni (21,09). 78

79 WCST PE Tabulka 45. Výsledky testu WCST PE před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené ECT (N=11) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p ECT 14,45 11,72 18,63 9,38 0,26 SD směrodatná odchylka, WCST PE Wisconsinský test třídění karet perseverativní chyby Ve Wisconsinském testu třídění karet perseverativní chyby (WCST PE) došlo ke zlepšení výkonu, zlepšení ale nebylo statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 45. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (14,45) a 3 týdny po zahájení terapie ECT zůstal na podprůměrné úrovni (18,63). WCST CLR Tabulka 46. Výsledky testu WCST CLR před zahájením a 3 týdny od zahájení terapie ve skupině léčené ECT (N=11) Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD p ECT 35,0 32,45 48,45 21,73 0,16 SD směrodatná odchylka, WCST CLR Wisconsinský test třídění karet - odezvy na konceptuální úroveň Ve Wisconsinském testu třídění karet - odezvy na konceptuální úroveň (WCST CLR) došlo ke zlepšení výkonu, zlepšení ale nebylo statisticky signifikantní (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 46. Průměrný výkon pacientů v tomto testu byl před zahájením terapie (35,0) a 3 týdny po zahájení terapie ECT zůstal na podprůměrné úrovni (21,73). 79

80 Souhrnná analýza kognitivních škál skupiny léčené ECT Tabulka 47. Souhrnná analýza výsledků kognitivních škál ECT skupiny před zahájením a tři týdny od zahájení terapie (N=11) Test Před zahájením terapie 3 týdny od zahájení terapie Průměr SD Průměr SD Symboly - kódování (WAIS-III)* 32,18 12,18 37,63 16,03 Symboly náhodné učení (WAIS-III)* 5,0 4,95 7,63 4,90 Řazení písmen a čísel (WAIS-III)* 5,9 2,91 7,09 2,62 Informace (WAIS-III)** 18,90 2,46 18,54 2,33 TMT A* 72,0 27,45 71,36 25,83 TMT B** 108,45 101,10 136,63 88,82 AVLT 1-5* 32,18 14,28 33,45 8,50 AVLT B*** 3,18 0,87 3,18 1,2 AVLT 6* 5,18 3,31 6,00 2,44 AVLT po 30 min** 5,0 2,89 4,18 2,71 R-F kopie* 30,09 9,45 35,45 0,82 A/R-F reprodukce* 12,72 7,48 16,40 6,47 VFT** 32,63 11,05 32,27 11,50 WCST CC* 2,81 2,75 3,09 1,97 WCST PR** 22,18 21,77 21,09 11,36 WCST PE* 14,45 11,72 18,63 9,38 WCST CLR* 35,0 32,45 48,45 21,73 WAIS-III Wechslerova inteligenční škála pro dospělé, 3. revize, TMT Test cesty, AVLT Paměťový test učení, R-F - Rey-Osterriethova figura, VFT Test verbální fluence, WCST CC- Wisconsinský test třídění karet - množství dokončených odpovědí, WCST CLR Wisconsinský test třídění karet- odezvy na konceptuální úroveň, WCST PE - Wisconsinský test třídění karet- perseverativní chyby, WCST PR - Wisconsinský test třídění karet- perseverativní odpovědi *zlepšení, **zhoršení, ***žádná změna, signifikantní změna (p < 0,05), signifikantní změna po Bonfferoniho korekci nebyla zjištěna (p<0,0029) Při posuzování kognitivních funkcí došlo ke zhoršení v testech TMT A, AVLT B, AVLT po 30 minutách, VFT, Informace a WCST PR. Tyto měny ale nebyly signifikantní 80

81 (Wilcoxonův párový test, p < 0,05), viz tabulka 47. V testu AVLT B nedošlo k ţádné změně. Ke zlepšení došlo ve všech zbývajících testech, toto zlepšení nebylo signifikantně významné kromě testu Symboly náhodné učení (Wilcoxonův párový test, p<0,05), viz tabulka 47. Po provedení Bonferroniho korekce (p<0,0029) nebyla ani v tomto testu prokázána signifikantní změna Souhrnná analýza výsledků mezi oběma skupinami Významnost velikosti rozdílů mezi skupinami léčenými rtms a ECT byla zjišťována pomocí Mann-Whitneyova U testu. Srovnání škál hodnotící stupeň deprese mezi oběma skupinami. Tabulka 48. Rozdíly průměrných výsledků ve škálách posuzující stupeň deprese před a po aplikaci ECT a rtms porovnání (rtms N=15, ECT N=11) ECT rtms U p BDI-II 223, ,5 0,00009 MADRS ,0 0,0003 HAMD ,0 0,0002 ECT elektrokonvulzivní terapie, rtms repetitivní transkraniální magnetická stimulace signifikantní rozdíl (p < 0,05) Porovnáním hodnot zjištěných na začátku terapie a po ukončení terapie došlo k větším změnám ve skupině léčené ECT. Tyto rozdíly byly statisticky signifikantní (Mann- Whitneyova U test, p<0,05), viz tabulka

82 Srovnání výsledků škál hodnotících kognitivní funkce mezi oběma skupinami. Tabulka 49: Srovnání výsledků škál hodnotících kognitivní funkce před a po léčbě ECT a rtms (rtms N=15, ECT N=11) test ECT rtms U p Symboly - kódování (WAIS-III) 102,5 248,5 36,5 0,016 Symboly - náhodné učení (WAIS-III) ,0 0,073 Řazení písmen a čísel (WAIS-III) ,0 0,023 Informace (WAIS-III) ,0 0,00058 TMT A 192,5 158,5 38,5 0,022 TMT B ,0 0,023 AVLT ,00055 AVLT B ,00055 AVLT 6 97,5 253,5 31,5 0,0081 AVLT po 30 min 84,5 266,5 18,5 0,00089 R-F kopie 219,5 131,5 11,5 0,00022 R-F reprodukce 3,68 226,5 58,5 0,2129 VFT 125,5 225,5 59,5 0,2325 WCST CC ,0 0,0015 WCST PR ,00 0, WCST PE ,00 0, WCST CLR ,0 0, WAIS-III Wechslerova inteligenční škála pro dospělé, 3. revize, TMT Test cesty, AVLT Paměťový test učení, R-F - Rey-Osterriethova figura, VFT Test verbální fluence, WCST CC- Wisconsinský test třídění karet - množství dokončených odpovědí, WCST CLR Wisconsinský test třídění karet- odezvy na konceptuální úroveň, WCST PE - Wisconsinský test třídění karet- perseverativní chyby, WCST PR - Wisconsinský test třídění karet- perseverativní odpovědi signifikantní rozdíl (p < 0,05) signifikantní změna po Bonfferoniho korekci (p<0,0029) Porovnáním škál hodnotících kognitivní funkce pomocí Mann Whitneyova U testu byly zjištěny vyšší hodnoty ve skupině rtms ve srovnání s ECT skupinou ve všech testech kromě TMT A, TMT B a R-F kopie. Tyto rozdíly byly signifikantní (Mann-Whitneyova U test, p <0,05), ve všech škálách kromě Symboly - náhodné učení (WAIS-III), R-F reprodukce 82

83 a VFT. Po provedení Bonfferoniho korekce (p<0,0029) byl signifikantní rozdíl zjištěn v testech Informace (WAIS-III), AVLT 1-5, AVLT B, AVLT po 30 minutách, R-F kopie, WCST PR, WCST PE, WCST CLR, viz tabulka

84 3.6 Srovnání výsledků a stanovených hypotéz H1: Aktivace levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu pomocí rtms vede ke sníţení kognitivního deficitu u depresivní poruchy Tato hypotéza byla potvrzena. Ve všech sledovaných škálách bylo zjištěno zlepšení, signifikantní zlepšení (p<0,05) bylo zjištěno v kategoriích usuzování a řešení problémů (WCST), vizuálním učení (R-F reprodukce), verbálním učení (AVLT 1-5), vizuálního a verbálního učení a paměti (R-F reprodukce, AVLT 1-5), flexibility, vizuomotorické koordinace, zaměřené a rozdělené pozornosti (TMT B), rychlosti zpracování informace (Symboly WAIS-III), premorbidních všeobecných znalostech (Informace WAIS-III). Po provedení Bonferroniho korekce (p< 0,0029) došlo ke statisticky významným změnám v oblasti vizuálního učení a paměti (R-F reprodukce) a kategoriích usuzování a řešení problémů (WCST). S ohledem na váhu přiřazenou testům R-F a WCST v rámci testové baterie lze konstatovat, ţe tato hypotéza byla potvrzena. H2: Aplikace ECT u depresivní poruchy vede k sníţení kognitivního deficitu. Tato hypotéza nebyla potvrzena. Statisticky signifikantní zlepšení (p<0,05) bylo zjištěno pouze v kategorii bezprostřední paměti (Symboly - náhodné učení WAIS-III). Po provedení Bonferroniho korekce (p<0,0029) nebyla ani v tomto testu prokázána signifikantní změna. Statisticky nesignifikantní zlepšení bylo zjištěno v rychlosti zpracování informace (Symboly kódování WAIS-III), pracovní paměti a exekutivních funkcí (Řazení písmen a čísel WAIS-III), psychomotorického tempa (TMT A), verbálním učení (AVLT), vizuálním učení (R-F kopie, R-F reprodukce), paměti (R-F kopie, AVLT), usuzování a řešení problémů (WCST). Ke zhoršení došlo v úrovni premorbidních všeobecných znalostí (Informace WAIS-III), vizuomotorické koordinace, zaměřené a rozdělené pozornosti (TMT B), slovní plynulosti a verbální pracovní paměti (VFT), ţádná z těchto změn ale nebyla statisticky signifikantní (p<0,05). 84

85 H3: Míra zlepšení kognitivního deficitu je větší u nemocných léčených rtms neţ elektrokonvulzivní terapií. Tato hypotéza byla potvrzena. Porovnáním škál hodnotících kognitivní funkce pomocí Mann Whitneyova U testu byly zjištěny vyšší hodnoty ve skupině rtms ve srovnání s ECT skupinou ve všech testech kromě TMT A, TMT B a R-F kopie. Tyto rozdíly byly signifikantní (p<0,05) ve všech škálách kromě Symboly - náhodné učení (WAIS-III), R-F reprodukce a VFT. Po provedení Bonfferoniho korekce (p<0,0029) byl signifikantní rozdíl zjištěn v testech Informace (WAIS- III), vizuálního verbálního učení, (AVLT, R-F kopie) a kategorií usuzování a řešení problémů (WCST). Ve skupině léčené ECT byl při porovnání obou skupin zjištěn statisticky signifikantní rozdíl (p<0,0029) pouze v oblasti vizuálního učení (R-F kopie). 85

86 3.7 Diskuze Protoţe ECT a rtms jsou stimulační metody, jejichţ účinnost byla prokázána v léčbě depresivní poruchy, jsou obě tyto metody velmi často srovnávány. Z hlediska účinnosti léčby deprese je ECT účinnější neţ rtms hlavně u psychotických a farmakorezistentních depresí. (Hasey at al. 2001). Pokud jsou ve studiích srovnáváni depresivní pacienti, kteří nemají psychotické příznaky, je účinnost obou metod srovnatelná (Eratni et al. 2007). Nevýhodou rtms je, ţe se jedná o poměrně novou metodu, a proto se mnoţství studií týkající se její účinnosti na depresivní poruchu nedá srovnávat s počtem studií zaměřených na sledování ECT. Jistou nevýhodou rtms je, ţe stále ještě neexistuje jednotný konsenzus o nejvhodnějších parametrech stimulace Léčba deprese Obě dvě pouţité metody v této práci prokázaly svou účinnost na léčbu depresivní symptomatiky. V obou sledovaných skupinách všichni pacienti dosáhli více neţ 50% poklesu HAMD, obě metody tedy byly účinné v léčbě deprese. Rozdíl poklesu ve škálách hodnotících pokles depresivity byl v ECT skupině signifikantně vyšší ve srovnání s rtms skupinou. Tento rozdíl je moţné vysvětlit vyšší mírou deprese v ECT skupině při vstupu do studie. Obě metody v souladu s řadou publikovaných studií a metaanalýz (Bareš et al. 2004, Klein et al. 1999, Reisner et al. 2003) prokázaly svou účinnost v léčbě deprese Ovlivnění kognitivního deficitu Mnohé výše uvedené výzkumy dokládají přítomnost kognitivního deficitu u depresivní poruchy. Postiţena většinou bývá hlavně pozornost, vnímání, paměť, usuzování, řeč a exekutivní funkce (Preiss et al. 2006). Neuropsychologické vyšetření provedené před zahájením terapie tyto nálezy potvrzuje. Kognitivní deficit byl přítomen u všech pacientů před zahájením terapie ve všech parametrech sledovaných v této studii (paměť, pozornost, exekutivní funkce, slovní plynulost, vizuomotorika, premorbidní všeobecné znalosti). Hlavním cílem práce bylo prokázat vliv stimulačních léčebných metod na kognitivní výkon depresivních pacientů. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace jako poměrně nová metoda nemá ještě mnoho studií, které by vliv na kognitivní výkon posuzovaly. Po aplikaci rtms nad levou střední temporální oblastí nebo bilaterálně nad dorzofrontální oblastí můţe dojít k přechodným poruchám pracovní paměti (George et al. 1999). Boroojerdi prokázal, ţe při aplikaci na levý prefrontální kortex došlo ke zlepšení analogických usuzovacích procesů (Boroojerdi et al. 2001). Práce Triggse, Loo a Martise neprokázaly 86

87 zhoršení kognitivního výkonu po aplikaci rtms. (Rami et al. 2003, Triggs et al. 1999, Loo et al. 2001). V této práci došlo ke zlepšení kognitivních funkcí u pacientů léčených pomocí rtms. Ke zlepšení došlo ve všech sledovaných parametrech kognitivních funkcí. Signifikantní zlepšení (p<0,05) bylo zjištěno v kategoriích usuzování a řešení problémů (WCST), dále ve vizuálním učení (R-F reprodukce), verbálním učení (AVLT 1-5), paměti (R-F reprodukce, AVLT 1-5), flexibility, vizuomotorické koordinaci, zaměřené a rozdělené pozornosti (TMT B), rychlosti zpracování informace (Symboly WAIS-III), premorbidních všeobecných znalostech (Informace WAIS-III). Po provedení Bonferroniho korekce (p< 0,0029) došlo ke statisticky významným změnám pouze v oblasti vizuálního učení a paměti (R-F reprodukce) a kategoriích usuzování a řešení problémů (WCST). Těmto testům ale byla přiřazena větší váha, protoţe současně postihují více kognitivních funkcí. Toto zlepšení můţe být způsobeno vlivem zácviku, který byl nicméně výběrem testových metod omezen (ne však zcela). Moţnost zácviku je vyšší u pacientů s niţším stupněm deprese. S rostoucí hloubkou deprese roste i úroveň kognitivního deficitu, to znamená, ţe více depresivní pacienti se hůře učí nové informace. Pokud porovnáme úroveň deprese v obou skupinách, zjistíme, ţe míra deprese byla niţší ve skupině léčené rtms, a tedy i tím mohlo dojít k vyšší míře zácviku ve srovnání se skupinou léčenou ECT. Aby mohla být tato skutečnost vyloučena, musela by v obou skupinách být stejná intenzita depresivních příznaků. Na konečném výsledku se můţe projevit i vliv placebo efektu (tedy motivačních faktorů). Pacienti v rtms skupině měli častější kontakt s personálem během terapie, stimulace probíhala kaţdý pracovní den na rozdíl od ECT skupiny, kde terapie probíhala třikrát týdně, v ECT skupině pacienti léčbu absolvovali pod vlivem anestézie. Skutečnost, ţe pacienti jsou zařazeni do studie, představuje také určitý motivační faktor. Navíc pacienti před vlastním ECT podepisují informovaný souhlas, ve kterém je zmínka o moţném vlivu této metody na kognitivní funkce. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace také není zatíţena takovou mírou stigmatu jako je ECT, a je tedy pacienty obecně lépe přijímána. Jako další vysvětlení přichází i moţnost, ţe rtms skutečně zlepšuje kognitivní funkce. Způsob, jakým rtms ovlivňuje depresivní symptomatiku, není dosud jasný. V animálních studiích je komentována up-regulace beta adrenegních a 5HT1A receptorů ve frontální kůře a down- regulace 5HT2 receptorů, indukce c-fos a c-jun exprese v oblastech 87

88 kontrolujících cirkadiální rytmy, zvýšení dopaminu v hipokampu, nc. accumbens a bazálních gangliích, zvýšení mozkového neurotrofického růstového faktoru (BDNF), proteinu a mrna pro cholecystokinin aj. (Ben Shachar et al. 1999; Ji et al. 1998; Kole et al. 1999; Muller et al. 2000, in Bareš et al. 2004). K hlavním nálezům v humánních studiích patří zvýšení plazmatické hladiny TSH, normalizace odpovědi v dexametazonovém supresním testu (DST), prodlouţení latence nástupu REM spánku (u deprese je zkrácena), změny perfuze a metabolizmu při aplikaci na dorzolaterální prefrontální kůru (DLPK) v oblasti frontální kůry, limbických a paralimbických oblastí v závislosti na pouţité frekvenci stimulace, zvýšení dopaminu v bazálních gangliích a zvýšení koncentrace glutamátu/glutaminu v předním cingulu (Paus et al. 1997, Strafella et al. 2001, Kimbrell et al. 2002, Michael et al. 2003, Speer et al. 2003, in Bareš et al. 2004). Je moţné, ţe změny, které pravděpodobně způsobují ústup depresivní symptomatiky, vyvolávají i změny v kognitivních funkcích pacientů. Akutní vliv na kognitivní funkce můţe být pravděpodobně spojen se zlepšeným vlivem na neurotransmitérový systém. Neurotrofní vliv rtms ovlivňující plasticitu mozkových struktur odpovědných za individuální kognitivní výkon se zřejmě uplatňuje aţ v delším časovém horizontu. Dalším moţným vysvětlením by byl antidepresivní účinek rtms. Původní předpoklad, ţe kognitivní deficit po odeznění depresivní epizody plně odeznívá, jiţ v současné době není moţné podle literatury úplně potvrdit. Některé aspekty kognitivního deficitu se během času sice lepší, ale některé sloţky deficitu přetrvávají (Austin et al. 2001). S ústupem depresivní symptomatiky došlo i ke zlepšení kognitivního výkonu pacientů rtms v naší studii. Nebylo ale zjištěno, zda pokles míry poškození kognitivních funkcí a zlepšení depresivity byly na sobě závislé. Jasno v této otázce by mohly přinést práce, které by se věnovaly vzájemné dynamice léčby deprese a kognitivního výkonu jednotlivých pacientů. Vliv ECT na kognitivní funkce byl sledován v řadě studií. Výsledky jsou značně rozporuplné a závisí na pouţité metodice jednotlivých studií. Hlavně starší práce z osmdesátých a začátku devadesátých let potvrzují negativní účinek na kognitivní funkce (Weeks et al. 1980). S rozvojem technologie a pouţíváním nových způsobů stimulace se dochází k tomu, ţe míra ovlivnění kognitivního výkonu pacientů není tak výrazná jako u starších postupů (Sackeim et al. 2007). Přesto i nadále přetrvává poškození kognitivních funkcí v akutních fázích léčby a krátce po ukončení léčby. Je popisováno hlavně jako anterográdní i retrográdní amnézie, problémy s udrţením nových informací, pacienti zapomínají autobiografické informace nebo události několik měsíců před nebo po ECT 88

89 (Reisner et al. 2003). V dlouhodobých sledováních není jednoznačná přítomnost neţádoucího vlivu na kognitivní funkce prokázána (Devanand et al. 1991, Sackeim et al. 1993, Chee et al. 2000). Tato práce potvrdila přítomnost kognitivního deficitu krátce po ukončení terapie ECT. Statisticky signifikantní zlepšení (p<0,05) bylo zjištěno pouze v některých aspektech bezprostřední paměti (Symboly-náhodné učení WAIS-III). Po provedení Bonferroniho korekce (p<0,0029) nebyla ani v tomto testu prokázána signifikantní změna. Statisticky nesignifikantní zlepšení bylo zjištěno v rychlosti zpracování informace (Symboly kódování WAIS-III), pracovní paměti a exekutivních funkcích (Řazení písmen a čísel WAIS-III), v psychomotorickém tempu (TMT A), verbálním učení (AVLT), vizuálním učení (R-F kopie, R-F reprodukce), paměti (AVLT, R-F kopie, R-F reprodukce), usuzování a řešení problémů (WCST). Ke zhoršení došlo v úrovni všeobecných znalostí a informovanosti (Informace WAIS- III), vizuomotorické koordinace, zaměřené a rozdělené pozornosti (TMT B), slovní plynulosti a verbální pracovní paměti (VFT), ţádná z těchto změn ale nebyla statisticky signifikantní (p<0,05). Přítomnost kognitivního deficitu po aplikaci ECT je moţné vysvětlit tak, ţe ECT neměla ţádný vliv na kognitivní funkce, a touto terapií tedy nedošlo k jejich zlepšení a ani zhoršení. Kognitivní deficit, který byl přítomen před zahájením terapie, je přítomen s nesignifikantními změnami i po ukončení terapie. Ţe by pokles depresivní symptomatiky nevedl k ţádné změně v kognitivním výkonu, se ale jeví jako méně pravděpodobné. Proto asi lépe zdůvodňuje uvedený stav, ţe během terapie sice došlo ke zlepšení kognitivního výkonu pacientů díky ústupu deprese, ale tato změna se na konečném výsledku neprojevila. Aplikace ECT negativně ovlivnila kognitivní funkce. I kdyţ zřejmě došlo ke zlepšení kognitivního výkonu díky ústupu deprese, na konečných výsledcích se toto zlepšení neprojevilo díky nově vytvořenému kognitivnímu deficitu způsobenému ECT. Kognitivní výkon pacientů byl sledován v akutní fázi krátce po ukončení ECT terapie, kdy ještě mohl přetrvávat akutní účinek ECT na kognitivní funkce. Kognitivní funkce nebyly sledovány z dlouhodobého hlediska. Uvedené nálezy odpovídají výše uvedeným pracím, které potvrzují přítomnost kognitivního deficitu krátce po ukončení terapie (Reisner et al. 2003). 89

90 3.7.3 Srovnání rtms a ECT Pokud se přímo srovnávala ECT a rtms s ohledem na vliv na kognitivní funkce, existuje několik prací, které potvrzují přítomnost poruch paměti při léčbě ECT a ţádné poruchy, nebo dokonce zlepšení kognitivního výkonu u pacientů léčených rtms. Nevýhodou těchto studií je nejednotná metodika, pouţité neuropsychologické testy, nízký počet zařazených pacientů (Grunhaus et al. 2000, Eranti et al. 2007, Hasey et al. 2001). V této práci se kognitivní výkon ve skupině léčené rtms ve srovnání s ECT skupinou zlepšil ve všech sledovaných parametrech, signifikantní zlepšení bylo zjištěno v usuzování a řešení problémů (WCST), ve vizuálním učení (R-F reprodukce), verbálním učení (AVLT 1-5), paměti (R-F reprodukci, AVLT), vizuomotorické koordinaci, zaměřené a rozdělené pozornosti (TMT B), rychlosti zpracování informace (Symboly WAIS-III), premorbidních všeobecných znalostech (Informace WAIS-III). Po provedení Bonferroniho korekce (p<0,0029) byla statisticky signifikantní rozdíl zjištěn v úrovni premorbidních všeobecných znalosti (Informace WIAS-III), verbálním učení (AVLT) a kognitivní flexibilitě a pozornosti (WCST). I tato práce tedy potvrdila nálezy, které byly zjištěny v předchozích studiích (Grunhaus et al. 2000, Eranti et al. 2007, Hasey et al. 2001). rtms aplikovaná na levý dorzolaterální prefrontální kortex má ve srovnání s ECT určitý prokognitivní účinek. I kdyţ obě metody jsou stimulačními metodami, přesto vykazují určité rozdíly. Hlavní rozdíl je v principu účinku. ECT vyvolává tonicko-klonický záchvat, který ale není nutný při rtms. U rtms je tedy moţné lépe kontrolovat parametry stimulace, a těmi měnit přímo neuronální excitabilitu. Důleţitým faktorem je také cílená, fokální stimulace pomocí rtms na rozdíl od povšechného ovlivnění všech mozkových struktur při stimulaci ECT. Z tohoto hlediska je rtms v akutní fázi šetrnější metodou vůči pacientům Limitující faktory Tato práce měla některá omezení. Jedním z nich byla nesourodost obou souborů s ohledem na závaţnost deprese. S ohledem na pouţité metody byli ve skupině léčená ECT zařazeni pacienti s diagnózou těţké depresivní poruchy, kdeţto ve skupině léčené rtms byla intenzita deprese jen středně těţká. Byl ale hodnocen rozdíl v deficitech na začátku a na konci léčby nikoli jednotlivé deficity mezi oběma skupinami. 90

91 V parametrech věku a dosaţeného stupně vzdělání byly obě skupiny poměrně homogenní a proto tyto faktory zásadně nijak neovlivnily konečné srovnání účinnosti obou metod na kognitivní funkce. Moţný zácvik při aplikaci neuropsychologických testů byl sníţen výběrem takových testů, u kterých je moţnost zácviku z podstaty testu velmi výrazně sníţena. Náročnost pouţitých testů musela být zohledněna kvůli základní poruše a moţnosti depresivních pacientů podávat dlouhodobější výkon, proto testování bylo rozděleno i do několika dnů. Podmínky, ve kterých testování probíhalo, byly pro jednotlivé pacienty stejné (doba vyšetření, examinátor, místo vyšetření). Problémem byla i nepřítomnost placebové skupiny, která je ve studiích ECT a rtms jen velmi obtíţně proveditelná. Jako nevýhodu je moţné povaţovat i to, ţe nebylo provedeno vyšetření v delším časovém odstupu od ukončení terapie, které by mohlo ukázat další vývoj a dynamiku vývoje kognitivního deficitu v obou skupinách pacientů. Výsledky získané v této studii je moţné interpretovat jen s omezením nízkého počtu pacientů, který byl ale zohledněn v pouţitých statistických metodách. 91

92 4. Závěr Výsledky této práce ukazují, ţe kognitivní deficit, který je přítomen u depresivních pacientů, je moţné ovlivnit pouţitou léčbou. U pacientů léčených rtms došlo ke zlepšení kognitivního výkonu ve všech sledovaných sloţkách. Po léčbě ECT došlo jen k signifikantní změně v kategorii bezprostřední paměti, v ostatních sledovaných kategoriích nedošlo k ţádné signifikantní změně kognitivního deficitu, který byl jiţ přítomen před zahájením terapie. rtms nejen, ţe neměla negativní vliv na kognitivní funkce pacientů s depresí, ale můţe na rozdíl od ECT v některých aspektech kognitivní výkon pacientů zlepšit. Tento fakt je vhodné brát v úvahu při volbě terapie u jednotlivých pacientů. Tato práce ukázala, ţe vyuţití rtms v léčbě depresivní poruchy je perspektivní. rtms na rozdíl od ECT nevyţaduje celkovou anestezii, je moţné cíleně zaměřit stimulaci jen na určité okrsky mozku, a tak nedochází k ovlivnění struktur, které nejsou ţádoucí. Zlepšení nálady a přítomnost kognitivního deficitu u skupiny léčené ECT ukazuje, ţe se sice touto metodou podaří vyléčit depresi, ale v období následujícím těsně po ukončení terapie mají pacienti poruchy těchto funkcí. Z hlediska kvality ţivota sice zlepšíme jejich náladu, ale přítomnost kognitivního deficitu tuto kvalitu přeci jen sniţuje. Proto je důleţité u pacientů, kteří jsou indikováni k léčbě ECT, uvaţovat nejen o moţném zlepšení jejich depresivní symptomatiky, ale hledět i na fungování pacienta jako celku a upozornit pacienty na přítomnost sníţení kognitivního výkonu jako akutního neţádoucího účinku. Kromě toho ale také zůstaly nezodpovězeny další otázky, jako je například další vývoj tohoto deficitu. Bylo by moţné provést další kontrolní vyšetření s delším časovým odstupem po ukončení terapie. Řada prací totiţ ukazuje na přítomnost kognitivního deficitu krátce po stimulaci pomocí ECT, ale v dlouhodobějším horizontu míra kognitivních dysfunkcí klesá. To by ale znamenalo další kontinuální sledování pacientů. V této práci s ohledem na její design a zachování stejných podmínek pro obě skupiny toto nebylo provedeno. Většina pacientů dostala po ukončení ECT i rtms další antidepresivní medikaci. Proto je jednou z nezodpovězených otázek i to, jak by se dále vyvíjel kognitivní deficit v souvislosti s touto léčbou. Bylo by jistě také zajímavé realizovat studii s větším počtem pacientů, srovnat výsledky s placebovou větví. Placebo stimulace u rtms je však technicky náročnou 92

93 záleţitostí, placebo stimulace u ECT je sice proveditelná, ale z etického hlediska jen obtíţně obhajitelná. Kromě vlivu ECT a rtms na kognitivní funkce je tato práce dalším příspěvkem do problematiky kognitivního deficitu u depresivních pacientů. Není totiţ mnoho prací, které by se zabývaly kognitivním deficitem u tak závaţně depresivních pacientů, jako byla ECT skupina. Ukazuje se, ţe problematika kognitivních funkcí u depresivních pacientů je velmi významná, a proto by zaslouţila větší pozornosti nejen ve vlastním výzkumu, ale i běţné klinické praxi. 93

94 5. Souhrn Zájem klinických psychiatrů o kognitivní funkce v diagnostice a léčbě různých duševních nemocí v posledních letech narůstá. Hlavní pozornost je zaměřena na okruh schizofrenních poruch. Nicméně i u depresí představuje kognitivní výkon pacientů a jeho poškození značné omezení v jejich běţných ţivotních funkcích. Bylo zjištěno, ţe i u depresivních poruch dochází ke vzniku kognitivního deficitu, který se po zlepšení nálady zlepšuje. Kognitivní výkon pacientů ovlivňuje řada faktorů. Mezi ně patří i způsob zvolené léčby. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace je poměrně novou metodou v léčbě deprese. Řada otázek v jejím vyuţití není dosud objasněna. Mezi ně patří i vliv rtms na kognitivní funkce. Studie zabývající se touto otázkou ukazují, ţe rtms můţe kognitivní funkce zlepšovat. Elektrokonvulzivní terapie je metodou léčby, která je pouţívána velmi dlouho. I kdyţ patří mezi jedny z nejúčinnějších metod v léčbě deprese, její pouţití je stále zatíţeno mnoha předsudky, mezi které patří i její vliv na kognitivní funkce pacientů. Ve studiích se ukazuje, ţe sice z krátkodobého hlediska je kognitivní deficit přítomen, ale z dlouhodobého hlediska není její účinek na kognitivní funkce tak výrazný. Metodika: V této práci jsme zkoumali vliv rtms a ECT na kognitivní funkce 26 pacientů s diagnózou depresivní poruchy. ECT bylo léčeno celkem 11 pacientů, v rtms skupině bylo celkem 15 pacientů. V ECT skupině bylo provedeno celkem 6 stimulací, podle předem určeného protokolu. Terapie rtms bylo provedeno celkem 15 sezení, frekvence 15 Hz, 110 % motorického prahu. Před vlastním zahájením aplikace rtms a ECT byla hodnocena závaţnost depresivních příznaků pomocí Hamiltonovy škály deprese (HAMD), stupnice Montgomeryho a Åsbergové pro posuzování deprese (MADRS) a Beckovy stupnice deprese (BDI II). Na začátku a po ukončení obou terapií bylo v stejném časovém odstupu od prvního vyšetření u obou skupin provedeno neuropsychologické vyšetření kognitivních funkcí (paměť, pozornost, exekutivní funkce, verbální fluence, vizuomotorika, všeobecné znalosti) pomocí následujících testů: subtesty WAIS III - Symboly - kódování, Symboly - náhodné učení, Řazení písmen a čísel, Informace, dále Test cesty (Trail Making Test, TMT, část A i B), test verbální fluence (Verbal Fluence Test, VFT), Wisconsinský test třídění karet (Wisconsin Card Sorting Test, WCST), Rey-Osterriethova figura (RF), paměťový test učení (AVLT). Pacienti v obou skupinách během účasti ve studii neuţívali ţádná psychofarmaka. Výsledky: V obou skupinách došlo k signifikantnímu (p<0,005) poklesu deprese na všech hodnocených škálách (HAMD, MADRS, BDI-II). Ve skupině léčené rtms došlo ve 94

95 všech škálách hodnotících kognitivní funkce ke zlepšení, signifikantní zlepšení (p<0,05) bylo zjištěno v kategoriích usuzování a řešení problémů (WCST), vizuálním učení (R-F reprodukce), verbálním učení (AVLT 1-5), paměti (R-F reprodukce, AVLT 1-5), flexibility, vizuomotorické koordinace, zaměřené a rozdělené pozornosti (TMT B), rychlosti zpracování informace (Symboly WAIS-III), premorbidních všeobecných znalostech (Informace WAIS- III). Po provedení Bonferroniho korekce (p<0,0029) došlo ke statisticky významným změnám v oblasti vizuálního učení a paměti (R-F reprodukce) a kategoriích usuzování a řešení problémů (WCST). Ve skupině léčené ECT bylo statisticky signifikantní zlepšení (p<0,05) zjištěno pouze v kategorii bezprostřední paměti (Symboly - náhodné učení WAIS-III). Po provedení Bonferroniho korekce (p<0,0029) tato změna nebyla signifikantní. Statisticky nesignifikantní zlepšení bylo zjištěno v rychlosti zpracování informace (Symboly kódování WAIS-III), pracovní paměti a exekutivních funkcí (Řazení písmen a čísel WAIS-III), psychomotorického tempa (TMT A), verbálním učení (AVLT), vizuálním učení (R-F kopie, R-F reprodukce), paměti (R-F kopie, AVLT), usuzování a řešení problémů (WCST). Ke zhoršení došlo v úrovni premorbidních všeobecných znalostí (Informace WAIS-III), vizuomotorické koordinace, zaměřené a rozdělené pozornosti (TMT B), slovní plynulosti a verbální pracovní paměti (VFT), ţádná z těchto změn ale nebyla statisticky signifikantní (p<0,05). Signifikantně lepšího rozdílu v průměrných výsledcích kognitivních škál dosáhli pacienti léčení rtms ve srovnání se skupinou léčenou ECT v rychlosti zpracování informace (Symboly kódování WAIS-III), premorbidních všeobecných znalostí (Informace WAIS-III), psychomotorickém tempu, kognitivní flexibilitě a pozornosti (TMT A, TMT B), verbálním učení a paměti ( AVLT), usuzovaní a řešení problémů (WCST). Signifikantně lepšího rozdílu v průměrných výsledcích kognitivních škál dosáhli pacienti léčení ECT ve srovnání se skupinou léčenou rtms pouze v abstraktním myšlení (WCST CLR), (R-F kopie), pracovní paměti a exekutivních funkcí (Řazení písmen a čísel WAIS-III, (R-F kopie). Závěry: Kognitivní deficit depresivních pacientů se zlepšil ve skupině léčené rtms. Tato metoda ukázala určitý prokognitivní účinek. Ve skupině léčené ECT byl kognitivní deficit přítomen i po ukončení terapie, byl ale kvalitativně odlišný. 95

96 6. Summary Clinical psychiatrists' interest in cognitive functions has been growing in the last several years. This interest is mainly focused on cognition associated with schizophrenic diseases. However, patients with depression and deteriorating cognitive functions feature severe restrictions in their daily functionality. Research has demonstrated that cognitive deficit is present even in depressed patients. This deficit is improved when the depression improves. Various factors influence patients' cognitive performance. One of them is the method of treatment. Repetitive transcranial magnetic stimulation is a new method in the treatment of depression. Several issues regarding its use are still unclear, for example its influence on cognitive functions. Papers addressing this issue show that rtms can improve cognitive functionality. Electroconvulsive therapy has been used as a treatment for depression for a long time. It is one of most powerful ways to treat depression, but its use is burdened by a great deal of prejudice. One of them is its influence on patients' cognitive functions. Research has shown that cognitive deficit may be present in the short term, but its affects on cognitive functions are not so pronounced in the long term. Methods: We investigated the influence of rtms and ECT on the cognitive functions of 26 depressed patients in this study. The ECT group consisted of 11 patients, the rtms group had 15 patients. A total of six stimulations were performed following a prior determined protocol in the ECT group. In the rtms group a total of 15 sessions were conducted at a frequency of 15 Hz and 110% of motor threshold. The magnitude of the symptoms of depression was evaluatedon the Hamilton Depression Scale (HAMD), the Montgomery and Asberg Scale for Depression (MADRS) and the Beck Depression Inventory Scale (BDI-II). Neuropsychological assessments (memory, attention, executive functions, verbal fluency, vizuomotor functions, general knowledge) were performed in the beginning and after the end of treatments for each group with the same time interval between assessments. The following tests were used: WAIS-III subtest: Digit Symbol - Coding, Digit Symbol - Incidental Learning, Letter-Number Sequencing, Informations; Trail Making Test (TMT A and TMT B), Verbal Fluency Test (VFT), Wisconsin Card Sorting Test (WCST), Rey-Osterrieth Complex Figure(RF), Auditory Verbal Learning Test (AVLT). Patients in both groups did not receive any psychopharmacological treatment during the study. Results: Significant decreases (p<0,05) were observed in both groups on all depression scales (HAMD, MADRS, BDI-II). The rtms group showed improvement in all cognitive 96

97 scales, and significant change (p<0,05) was demonstrated in the categories of reasoning and problem solving (WCST), visual learning (RF reproduction), verbal learning (AVLT1-5), memory (RF reproduction, AVLT 1-5), flexibility, visuomotoric coordination, focused and selective attention (TMT B), rate of information processing (Symbols WAIS-III), and premorbid general knowledge (Information WAIS-III). After Bonferroni correction (p< 0,0029) were statisticaly significant changes observed only in category visual learning and memory (R-F reproduction) and categories of reasoning and problem solving (WCST). A significant increase (p<0,05) was observed only in the category of immediate memory (Symbols random learning WAIS-III) in the ECT group. After Bonferroni corection (p<0,0029) this chnage was insignificant. Statistically nonsignificant increase was observed in the rate of information processing (Symbols coding WAIS-III), working memory and executive functions (Letter number sequencing, psychomotor rate (TMT A), verbal learning (AVLT), visual learning (RF copy, RF reproduction), memory (RFF copy, AVLT), reasoning and problem solving (WCST). Premorbid general knowledge (Information WAIS-III), visuomotor coordination, focused and selective attention (TMT B), verbal fluency and verbal working memory (VFT) each decreased, but none of those changes was statistically significant (p<0,05). Patients in the rtms group had significantly better results (p<0,05) in average cognitive scale results in the rate of information processing (Symbols coding WAIS- III), premorbid general knowledge (Information WAIS-III), psychomotor rate, cognitive flexibility (TMT A, TMT B), verbal learning and memory (AVLT), reasoning and problem solving (WCST) compared with the ECT group. The ECT group showed significantly better improvement in average cognitive scale results in abstract thinking (WCST-CLT, RF copy), working memory and executive functions (Letter number sequencing WAIS-III, RF copy). Conclusions: Cognitive deficit was decreased in the rtms group after treatment. rtms showed a certain procognitive effect. Cognitive deficit was present in the ECT group even after the treatment, but was qualitative different. 97

98 7. Poděkování Chtěl bych poděkovat především svému školiteli doc. MUDr. Radovanu Přikrylovi, Ph.D. za trpělivost a odborné vedení této práce, Mgr. Václavu Šnorkovi za podnětné připomínky při zpracování dat, psychologických testů a poskytnutí odborné literatury k tématu. Poděkování také patří i Mgr. Haně Přikrylové-Kučerové, Ph.D. za pomoc při výběru testů a připomínky při zpracování dat a Mgr. Petře Vybíralové za povedení jazykové korektury textu. 98

99 8. Literatura Abrams, R. Swartz, C.M., Vedak, C. Antidepressant effects on high-dose right unilateral electroconvulsive therapy. Arch Gen Psychiatry, 1991,48, s Austin, M.P., Mitchell, P., Goodwin, G.M. Cognitive deficits in depression. Possible implications for functional neuropathology. Br J Psychiatry, 2001, 178, s Bareš, M., Kopeček, M., Šós P., Novák, T., Brunovský, M., Stopková, P. Dvojitě slepá, paralelní, randomizovaná studie porovnávající účinost 1 Hz repetitivní transkraniální magnetické stimulace (rtms) a venlafaxinu ER v léčbě rezistentní deprese: diskuze k protokolu. Psychiatrie, 2008, 12, suppl. 3, s Bareš, M., Novák, T. Depresivní porucha. In Seifertová, D., Praško, J., Horáček, J., Höschl, C. Postupy v léčbě psychických poruch. Praha, Medical Tribune CZ, 2008, s Barker, A.T., Freeston, I.L., Jalinous, R., Jarratt, J.A. Non-invasive stimulation of motor pathways within the brain using time-varying magnetic fields. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1985, 61, s Barnes, R.C., Hussein, A., Anderson, D.N. Maintenance electroconvulsive therapy and cognitive function. Br J Psychiatry, 1997, 170, s Bazin, N., Perruchet, P., De Bonis, M., Féline, A. The dissociation of explicit and implicit memory in depressed patients. Psychological Medicine, 24, 1994, s Ben-Shachar, D., Belmaker, R.H., Grisaru, N., Klein, E. Transcranial magnetic stimulation induces alterations in brain monoamines. J Neural Transm, 1997, 104, s Boroojerdi, B., Phipps, M., Kopylev, L., Wharton, C.M., Cohen, L.G., Grafman, J. Enhancing analogic reasoning with rtms over the left prefrontal cortex. Neurology, 2001, 56, s

100 Bremmer, J.D., Narayan, M., Anderson, E.R., Staib, L.H., Miller, H.L., Charney D.S. Hippocampal volume reduction in major depression. Am J Psychiatry 2000, 157: Channon, S., Green, P.S. Executive function in depression: the role of performance strategies in aiding depressed and non-depressed participants. Journal of Neurology, Neurosurgery, and psychiatry, 1999, 66, s Chee, N.G., Schweitzer, I., Alexopoulos, P., Celi E., Wong, L.,Tuckwell, V., Sergejew, A., Tiller, J. Efficacy and cognitive effects of right unilateral electroconvulsive therapy. J ECT 2000,16(4), s Chen, R., Classen, J., Gerloff, C., Celnik, P., Wassermann, E.M., Hallett, M., Cohen, L.G. Depression and motor cortex excitability by low-frequency transcranial magnetic stimulation. Neurology, 1997, 48, s Cohen, D., Taieb, O., Flament, M., Benoit, N., Chevret, S., Corcos, M., Fossati, P., Jeammet, P., Allilaire, J.F., Basquin, M. Absence of cognitive impairment at long-term follow-up in adolescents treated with ECT for severe mood disorder. Am J Psychiatry, 2000, 57, s Cohrs, S., Tergau, F., Riech, S., Kastner, S., Paulus, W., Ziemann, U., Ruther, E., Hajak, G. High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation delays rapid eye movement sleep. Neuroreport 1998, 9, s Cummings, J.L. Frontal-subcortical circuits and human behavior. Arch Neurol., 1993, 50, s Devanand, D.P., Verma, A.K., Tirumalasetti, F., Sackeim, H.A. Absence of cognitive impairment after more than 100 lifetime ECT treatments. Am J Psychiatry, 1991,148, s Dwork, A.J., Arango, V., Underwood, M., Ilievski, B., Rosoklija, G., Sackeim H.A., Lisanby, S.H. Absence of histological lesions in primate models of ECT and magnetic seizure therapy. Am J Psychiatry, 2004, 161, s

101 Eranti, S., Mogg, A, Pluck, G., Landau, S. Purvis, R. Brown, R.G., Howard, R. Knapp, M., Philpot, M., Rabe-Hesketh, S., Romeo, R., Rothwell, J., Edwards, D., McLoughlin, D.M. A randomized, controlled trial with 6 month follow-up of repetitive transcranial magnetic stimulation and electroconvulsive therapy for severe depression. Am J Psychiatry, 2007, 164, s Falconer, D., Cleland, J., Fielding, S., Reid, I.C. Using the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) to assess the cognitive impact of electroconvulsive therapy on visual and visuospatial memory. Psychol Med., 2009, 24, s Falconer, D., Cleland, J., Reid, I. The cognitive impact of electroconvulsive therapy (ECT). Annals of General Psychiatry, 2008, 7 (Suppl 1), s Fleming, S.K., Blasey, C., Schatzberg, A.F. Neuropsychological correlates of psychotic features in major depressive disorderes: a review and meta-analysis. Journal of Psychiatric Research, 2004, 38, s Flor-Henry, P. On certain aspects of the localization of the cerebral system regulating and determining emotion. Biological Psychology, 1979, 14, s Frank, L. Electroshock: death, brain damage, memory loss and brainwashing. J Mind Behaviour, 1990, 11, s Freeman, C.P.L., Weeks, D., Kendell, R.E. ECT II: Patients who complain. Br J Psychiatry, 1980,137, s Frodl, T., Meisenzahl, E., Zetzsche, T., Bottlender, R., Born, C., Groll, C., Jäger, M., Leinsinger, G., Hahn, K., Möller, H.J. Enlargement of the amygdala in patients with first a first episode of major depression. Biol Psychiatry 2002, 51, s Fujita, A., Nakaaki, S., Segawa, K., Azuma, H., Sato, K., Arahata, K., Otsuki, K., Hori, M., Mochida,Y., Uchida, M., Yamada, T., Nakamura, C., Akechi, T., Furukawa, T. Memory, attention and executive functions before and after sine and pulse wave electroconvulsive therapies for treatment-resistant major depression. J ECT, 2006, 22, 2, s

102 George, M., Wassermann, E., Kimbrell, T., Little, J., Williams. W., Danielson, A.L., Greenberg, B.D., Hallet, M., Post, R.M. Mood improvement following daily left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with depression: a placebo-controlled crossover trial. Am J Psychiatry, 1997, 154, s George, M. Why would you ever want to? Toward Understanding the Antidepressant Effect of Prefrontal rtms. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp.,1998, 13, s George, M., Lisanby, S.H., Sackeim, H.A. Transcranial magnetic stimulation: applications in neuropsychiatry. Arch Gen Psychiat, 1999, 56, s Goldberg, T.E., Gold, J.M., Greenberg, R., Griffin, S., Schultz, S.C., Pickar, D., Kleinman, E., Weinberger, D.R. Contrast between patients with affective disorders and patients with schizophrenia on a neuropsychological test battery. Am J Psychiatry, 1993, 150, s Grunhaus, L., Dannon, P.N., Schreiber, S., Dolberg, O.H., Amiaz, R., Ziv, R., Lefkifker, E. Repetitive transcranial magnetic stimulation is as effective as electroconvulsive therapy in the treatment of nondelusional major depressive disorder. An open study. Biol Psychiatry, 2000, 47, Grunhaus, L., Schreiber, S., Dolberg, O.T., Polak, D., Dannon, P.N. A randomized controlled comparison of electroconvulsive therapy and repetitive transcranial magnetic stimulation in severe and resistant nonpsychotic major depression. Biol Psychiatry, 2003, 53, s Hasey, G. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of mood disorder: a review and comparison with electroconvulsive therapy. Can J Psychiatry, 2001, 46, s Hasey, G.M. Transcranial magnetic stimulation: using a law of physic to treat psychopathology. J Psychiatry Neurosci, 1999, 24, 2,

103 Hihn, H., Baune, B.T., Michael, N., Markowitsch, H., Arolt, V., Pfleiderer, B. Memory performance in severly depressed patients treated by electroconvulsive therapy. J ECT, 2006, 2(3), s Holtzheimer, P.E., Russo, J., Claypoole, K.H., Roy-Byrne, P., Avery, D.H. Shorter duration of depressive episode may predict response to repetitive transcranial magnetic simulation. Depression and anxiety, 2004, 19: Höschl, C. Poruchy nálady (afektivní poruchy), s In Höschl, C., Libiger. J., Švestka., J. (eds), Psychiatrie, Praha, Tigis, 1. vyd., ISBN Hrdlička, M. Elektrokonvulzivní terapie. 1. vyd. Praha, Galén: 1999, s ISBN Jansson, L., Wennstrom, M., Johanson, A., Tingström, A. Glial cell activation in response to electroconvulsive seizures. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry, 2009, 33(7), s Klien, E., Kreinin, I., Chistyakov, A., Koren, D., Mecz, L., Marmur, S., Ben-Shachar, D., Feinsod, M. Therapeutic efficacy of right prefrontal slow repetitive transcranial magnetic stimulation in major depression. A double-blind controlled study. Arch Gen Psychiatry, 1999, 56, s Kopeček, M., Bareš, M. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rtms) v léčbě deprese. Přehled publikovaných studií. Psychiatrie 2004, 8(2), s Kopeček, M., Kognitivní efekt antidepresiv. s In M. Preiss, H. Kučerová, (eds.) Neuropsychologie v psychiatrii. Praha, Grada Publishing, 2006, ISBN Kučerová, H., Přikryl, R., Krejčířová, M. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rtms), depresivní porucha a kognitivní funkce. Čes. a Slov. Psychiat., 2007, 103, (6), s

104 Kučerová, H., Přikryl, R., Navrátilová, P., Černík, M. Depression and schizophrenia is the same from the view of neuropsychological profile? In IX. Congreso Mundial sobre Trastornos de Personalidad, Argentina, Kučerová, H., Přikryl, R., Navrátilová, P., Češková, E., Ustohal, L. Ovlivnění kognitivního deficitu u nemocných s depresivní poruchou pomocí repetitivní transkraniální magnetické stimulace (rtms) v podmínkách jednoduše slepé, randomizované studie. Čes. a Slov. Psychiat., 2008, 104 (5), Legendre, S., Stern, R., Solomon, D.A., Furman, M.J., Smith, K.E. The influence of cognitive reserve on memory following electroconvulsive therapy. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2003,15, s Lepil, O., Šedivý, P. Fyzika pro gymnázia, Elektřina a magnetismus. SPN Praha. 1992, 1. vydání, s Lerer, B., Shapira, B., Calev, A., Tubi, N., Drexler, H., Kindler, S., Lidsky, D., Schwartz, J.E. Antidepressant and cognitive effects of twice-versus three-times-weekly ECT. Am J Psychiatry, 1995, 152, s Lezak, M.D. Cognitive functions, s In Lezak, M.D., Howieson D.B., Loring, D.W. (eds.). Neuropsychological assessment,oxford Univeristy Press, 4. vyd., 2004, ISBN Lezak, M.D. Neuropsychology and the concept of intelligence, s In Lezak, M.D., Howieson D.B., Loring, D.W. (eds.). Neuropsychological assessment,oxford Univeristy Press, 4. vyd., 2004, ISBN Lisanby, S., Sackeim, H.A. New developments in convulsive therapy for major depression. Epilepsy and Behavior, 2001, 2, s Loo, C.K., Mitchell, P.B. A review of the efficacy of transcranial magnetic stimulation (TMS) treatment for depression, and current and future strategies to optimize efficacy. J Affect Disord 2005,88:

105 Loo, C.K., Pigot, M., Andrade, C. Cognitive outcomes in electroconvulsive therapy: optimizing current clinical practice and researching future strategies. J ECT, 2008, 24(1), s Loo, C.K., Sachdev, P., Elsayed, H., McDarmont, B., Mitchell, P., Wilkinson, M. Effects of a 2- to 4- week course of repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) on neuropsychologic functioning, electroencephalogram and auditory treshold in depressed patients. Biological Psychiatry, 2001, 49, s MacPherson, R. D., Fanzca, L., Colleen, K. Cognitive impairment following electroconvulsive therapy-does the choice of anesthetic agent make a difference? J ECT, 2008, 24(1), s Madsen, T.M., Newton, S.S., Eaton, M.E., Russell, D.S., Duman, R.S. Chronic electroconvulsive seizure up-regulates β-catenin expression in rat hippocampus: role in adult neurogenesis. Biol Psychiatry, 2003, 54 (10), s Madsen, T.M., Treschow, A., Bengzon, J., Bolwig, T.G., Lindvall, O., Tingström, A. Increased neurogenesis in a model of electroconvulsive therapy. Biol Psychiatry, 2000,47 (12), s Martis, B., Alama, D., Dowda, S.M., Hilla, S.K., Sharma, R.P., Rosena, C. Neurocognitive effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in severe major depression. Clinical Neurophysiology, 2003, 114, Mezinárodní klasifikace nemocí, 10. revize. Duševní poruchy a poruchy chování. Diagnostická kritéria pro výzkum (MKN-10, 1996). In Seifertová, D., Praško, J., Horáček, J., Höschl, C. Postupy v léčbě psychických poruch. Praha, Medical Tribune CZ, 2008, s Miller, L.S., Faustman, W.O., Moses, J.A., Csernansky, J.G. Evaluating cognitive impairment in depression with the Luria-Nebraska Neuropsychological Battery: severity correlates and comparison with nonpsychiatric controls. Psychiatry Res 1991, 37, s

106 Merriam, E.P., Thase, M.E., Haas, G.L., Keshavan, M.S., Sweeney, J.A. Prefrontal cortical dysfunction in depression determined by wisconsin card sorting test performance. Am J Psychiatry, 1999, 156, s Moţný, P., Praško, J., Kognitivně-behaviorální model deprese, s , in Moţný, P., Praško J., Kognitivně behaviorální terapie-úvod do teorie a praxe, Praha, Triton, 1. vyd., 1999, ISBN Navrátilová, P., Češková, E., Přikryl, R., Kučerová, H. Profil a dynamika kognitivního výkonu při léčbě antidepresivy. Pilotní studie. Česká a slovenská psychiatrie, 2007, 103, O Conner, M.G., Jerskey, B.A., Robertson, E.M., Brenninkmeyer, C., Ozdemir, E., Leone, A.P. The effects of repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) on procedural memory and dysphoric mood in patients with major depressive disorder. Cognitive and Behavioral Neurology, 2005, 18 (4): s Pascual-Leone, A., Houser, C., Reese, K., Shotland, L.I., Grafman, J., Sato, S., Valls-Sole, J., Brasil Neto, J.P., Wassermann E.M., Cohen, L.G. Safety of rapid-rate transcranial magnetic stimulation in normal volunteers. Electroencephal Clin Neurophysiol, 1993, 89, s Pascual-Leone, A., Rubio, B., Pallardo, F., Catala. M. Beneficial effect of rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex in drug-resistant depression. The Lancet, 1996, 348, s Porter, R., Heenan, H., Reeves, J. Early effects of electroconvulsive therapy on cognitive function. J ECT, 2008, 24(1), s Prakash, J., Kotwal, A., Prabhu, H. Therapeutic and prophylactic utility of the memoryenhancing drug donepezil hydrochloride on cognition of patients undergoing electroconvulsive therapy: a randomized controlled trial. J ECT, 2006, 22(3), s Prapotnik, M., Pycha, R., Nemes, C., König, P., Hausmann, A., Conca, A. Kognitive störungen und Elektrokrampftherapie. Wien med Wochenschr., 2006, 56 (7-8), s

107 Preiss, M., Základy klinické neuropsychologie, s In: Preiss, M., Kučerová, H. (eds.). Neuropsychologie v psychiatrii, Praha, Grada Publishing, ISBN Preiss, M., Kognitivní deficit u depresivní poruchy, s In: Preiss, M., Kučerová, H. (eds.). Neuropsychologie v psychiatrii, Praha, Grada Publishing, ISBN Preiss, M., Rodriguez, M., Kawaciuková R., Laing, H. Neuropsychologická baterie Psychiatrického centra Praha. Klinické vyšetření základních kognitivních funkcí. Psychiatrické centrum Praha, Praha 2007, 2. vydání. Pridmore, S., Belmaker, R., Transcranial magnetic stimulation in the treatment of psychiatric disorders. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 1999, 53, Přikryl, R., Češková, E., Ţourková, A., Prášek, J., Obrovská, V. Mozková perfuze a deprese - 99mTc-HMPAO SPECT studie. Psychiatrie 2001, 2, s Přikryl, R., Kučerová, H., Kašpárek, Češková, E., Perna, M. Kognitivní deficit a depresivní porucha (Část 1), Česká a slovenská psychiatrie 2003, 99, s Rami, L., Gironell, A., Kulisevsky, J., García-Sánchez, C., Berthier, M., Estévez-González, A. Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on memory subtypes: a controlled study. Neuropsychologia 2003, 41, s Rao, N., Palaniyappan, P., Chandur, J., Venkatasubramanian, G., Gangadhar, B. Successful use of donepezil in treatment of cognitive impairment caused by maintenance electroconvulsive therapy: a case report. J ECT, 2009, 25(3), s Rasmussen, K. Electroconvulsive therapy versus transcranial magnetic stimulation for major depression: a review with recommendations for future research. Acta Neuropsychiatrica, 2008, 20(6), s Ravnkilde, B., Videbech, P., Clemmensen, K., Egander, A., Rasmussen, N., A. Rosenberg, R. Cognitive deficits in major depression. Scandinavian Journal of Psychology 2002, 43, s

108 Reisner, A. The electroconvulsive therapy controversy: Evidence and ethics. Neuropsychology Review, 2003,13(4), s Riso, L.P., du Toit, P.L., Blandino, J.A., Penna, S., Dacey, S., Duin, J.S., Pacoe, E.M., Grant, M.M., Ulmer, C.S. Cognitive aspects of chronic depression. Journal of Abnormal Psychology, 2003, 112, s Rose, D., Fleischmann, P., Wykes, T., Leese, M., Bindman, J. Patients perspectives on electroconvulsive therapy: systematic review. BMJ, 2003, 326, s Ruohonen, J., Ilmoniemi, R.J. Modeling of the stimulating field generation in TMS. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl., 1999, 51, s Sackeim, H.A., Dillingham, E.M., Prudic, J., Cooper, T., McCall, W.V., Rosenquist, P., Isenberg, K., Garcia, K., Mulsant, B.H., Haskett, R.F. Effect of concomitant pharmacotherapy on electroconvulsive therapy outcomes: Short-term efficacy and adverse effects. Arch Gen Psychiatry, 2009, 66, s Sackeim, H.A. Memory and ECT: From polarization to reconciliation. J ECT, 2000, 16(2), s Sackeim, H.A., Prudic, J., Devanand, D.P., Kiersky, J.E., Fitzsimons, L., Moody, B.J., McElhiney, M.C., Coleman, E.A., Settembrino, J.M. Effects of stimulus intesity and electrode placement on the efficacy and cognitive effects of electroconvulsive therapy. N Eng J Med, 1993, 32, s Sackeim, H.A., Prudic, J., Fuller, R., Keilp, J. Lavori, P.W., Olfson, M. The cognitive effects of electroconvulsive therapy in community settings. Neuropsychopharmacology, 2007, 32, s Sackeim, H.A. Convulsant and anticonvulsant properties of electroconvulsive therapy: towards a focal form of brain stimulation. Clinical Neuroscience Research 2004, 4, s

109 Seifertová, D. Elektrokonvulzivní terapie. In Seifertová et al. Postupy v léčbě psychických poruch. Academia Medica Pragensis, 2004, s ISBN-10: Shapira, B., Tubi, N., Drexler, H., Lidsky, D., Calev, A., Lerer, B. Cost and benefit in the choice of ECT schedule. Br J Psychiatry, 1998,172, s Schat, A., van de Broek, W.W., Mulder, P.G.H., Birkenhäger, T.K., van Tuijl, R., Murre, J.M.J. Changes in everyday and semantic memory function after electroconvulsive therapy for unipolar depression. J ECT, 2007, 23(3), s Schulze-Rauschenbach, S.C., Harms, U., Schlaepfer, T.E., Maier, W., Falkai, P., Wagner, M. Distinctive neurocognitive effects of repetitive transcranial magnetic stimulation and electroconvulsive therapy in major depression. Br J Psychiatry, 2005, 186, s Sienaerta, P., Vansteelandt, K., Demyttenaered, K., Peuskens, J. Randomized comparison of ultra-brief bifrontal and unilateral electroconvulsive therapy for major depression: cognitive side-effects. Journal of Affective Disorders, v tisku. Sheline, Y.I. Consequence of depression in the hippocampus nad other brain region. In: Olié, J.P.; Costa, E., Silva, J.A.; Macher, J.P. (Eds.), Neuroplasticity, Science Press, Sobin, C., Sackeim, H.A., Prudic, J., Devanand, D.P., Moody, J.B., McElhiney, M.C. Predictors of retrograde amnesia following ECT. Am J Psychiatry, 1995, 152, s Sterling, P. ECT damage is easy to find if you look for it. Nature 2000,403, s Švestka, J. Antidepresiva. In Höschl, C., Libiger, J., Švestka, J. (eds). Psychiatrie. Praha, Tigis, 2002, s Tiitinen, H., Virtanen, J., Ilmoniemi, R.J., Kamppuri, J., Ollikainen, M., Ruohonen. J., Näätänen, R. Separation of contamination caused by coil clicks from responses elicited by transcranial magnetic stimulation. Clinical Neurophysiology, 1999, 110, s

110 Triggs, W.J., McCoy, K.J.M., Greer, R., Rossi, F., Bowers, D., Kortenkamp, S., Effects of left frontal transcranial magnetic stimulation on depressed mood, cognition, and corticomotor treshold. Biological Psychiatry, 1999, 45, s Veiel, H.O. A preliminary profile of neuropsychological deficits associated with major depression. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology 1997, 19: Vincent, J.D. Mood and the brain. In: Olié, J.P.; Costa, E., Silva, J.A.; Macher, J.P. (Eds.), Neuroplasticity. Science Press Warnell, R.L., Swartz, C.M., Thomson, A. Propofol interruption of ECT seizure to reduce side-effects: a pilot study. Psychiatry Res., 2010,175 (1-2), s Wassermann, E.M. Risk and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation: report and suggested guidelines from the International Workshop in the Safety of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, June 5-7, Electroencephalogr Clin Neurophysiol., 1998, 108, s Watkins, E., Brown, R. Rumination and executive function in depression: an experimental study. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 2002, 72, s Weeks, D., Freeman, C.P.L., Kendell, R.E. ECT III: Enduring cognitive deficits? Br J Psychiatry, 1980, 137, s Wennström, M., Hellsten, J., Tingström, A. Electroconvulsive seizures induce proliferation of NG2-expressing glial cells in adult rat amygdala. Biol Psychiatry, 2004, 55(5), s Zvolský, P., Pavlovský, P. Pozornost a její poruchy, s , in Raboch, J., Zvolský P., Psychiatrie, Praha, Galén, 1. vydání, 2001, ISBN

111 9. Přílohy 9.1 Seznam zkratek AVLT Paměťový test učení BDI-II BDNF CR DLPFC DST ECS ECT EEG EMG FDA fmri HAMD LDLPFC LF MU MADRS MKN MMSE NF NMDA PET RDLPFC R-F rcbf Beckova sebeposuzovací škála depresivity mozkový neurotrofický růstový faktor kognitivní kapacita dorzolaterální prefrontální kortex dexametazonový supresní test elektrokonvulzivní záchvat elektrokonvulzivní terapie elektroencefalogram elektromyogram Food and Drug Administration funkční magnetická rezonance Hamiltonova škála deprese levá dorzolaterální prefrontální kůra Lékařká fakulta Masarykovy Univerzity stupnice Montgomeryho a Åsbergové pro posuzování deprese Mezinárodní klasifikace nemocí Mini-Mental State Examination nízkofrekvenční N-methyl-D-aspartátová kyselina pozitronová emisní tomografie pravá dorsolaterální prefrontální kůra Rey-Osterriethova figura lokální prokrvení mozku (regional cerebral blood flow) 111

112 rcmr rtms SPECT TMS TMT TSH VF VFT WAIS-R WAIS-III WCST WCST CC lokální mozkový metabolismus (regional cerebral metabolic rate) Repetitivní transkraniální magnetická stimulace jednofotonová emisní tomografie transkraniální magnetická stimulace Test cesty thyerotropní hormon vysokofrekvenční Test verbální fluence Wechslerova inteligenční škála pro dospělé, revidovaná verze Wechslerova inteligenční škála pro dospělé, 3. revize Wisconsinský test třídění karet Wisconsinský test třídění karet - mnoţství dokončených odpovědí WCST CLR Wisconsinský test třídění karet - odezvy na konceptuální úroveň WCST PE WCST PR Wisconsinský test třídění karet- perseverativní chyby Wisconsinský test třídění karet- perseverativní odpovědi 112

113 9.2 Kritéria rekurentní depresivní poruchy podle MKN-10 Všeobecná diagnostická kritéria depresivní poruchy G1. Depresivní porucha by měla trvat alespoň dva týdny. G2. Během ţivota jedince se nikdy nevyskytly ţádné hypomanické nebo manické příznaky, které by splňovaly kritéria pro hypomanickou nebo manickou epizodu. G3. Nejčastěji pouţívaná vylučovací doloţka: Epizoda není způsobena poţíváním psychoaktivní látky ani ţádnou jinou organickou duševní poruchou. Diagnostická kritéria somatického syndromu Diagnóza somatického syndromu je oprávněná, jestliţe jsou přítomny alespoň čtyři z následujících příznaků: 1. Zřetelná ztráta zájmu a radosti z aktivit, které normálně přinášejí uspokojení. 2. Chybí emoční reaktivita na události nebo aktivity, které normálně vyvolávají emoční odezvu. 3. Ranní probuzení alespoň o dvě hodiny dříve neţ obvykle. 4. Deprese je výraznější ráno. 5. Objektivní průkaz zřetelného psychomotorického zpomalení nebo agitovanosti. 6. Výrazná ztráta chuti k jídlu. 7. Úbytek hmotnosti. 8. Ztráta libida. F 32.0 Diagnostická kritéria mírné depresivní epizody A. Musejí být splněna kritéria pro depresivní poruchu. B. Musejí být přítomny alespoň dva z následujících tří příznaků: 1. Depresivní nálada je takového stupně, ţe je pro jedince naprosto nenormální, musí být přítomna většinu dne a téměř kaţdý den po dobu alespoň dvou týdnů, přičemţ není ovlivněna okolnostmi; 2. ztráta zájmu o aktivity, které obvykle jedince těší, a radosti z nich; 3. sníţená energie nebo zvýšená únavnost. 113

114 C. Měl by být přítomen další příznak nebo příznaky z následujícího seznamu, aby byly celkem přítomny nejméně čtyři příznaky: 1. Ztráta sebedůvěry nebo sebeúcty; 2. neoprávněné sebevýčitky nebo pocity viny; 3. vracející se myšlenky na smrt nebo sebevraţdu, nebo jakékoli sebevraţedné jednání; 4. sníţená schopnost myslet nebo se soustředit; 5. změna psychomotorické aktivity s agitovaností nebo retardací poruchy spánku jakéhokoli druhu; 6. poruchy spánku jakéhokoli druhu; 7. změna chuti k jídlu. F Diagnostická kritéria středně těžké depresivní epizody Jako F 32.0 a z kritéria C musejí být přítomny další příznaky, aby bylo celkem přítomno 6 příznaků. F Diagnostická kritéria těžké depresivní poruchy bez psychotických příznaků Jako F32.0, ale musejí být splněna všechna kritéria B a musejí být přítomny další příznaky z kritéria C, aby bylo celkem přítomno alespoň 8 příznaků. D. Nesmějí být přítomny ani halucinace, ani bludy. F Diagnostická kritéria těžké depresivní poruchy s psychotickými příznaky Jako F 32.2 E. Nejsou splněna kritéria pro schizofrenii nebo schizoafektivní poruchu F. Musí být přítomen alespoň jeden z následujících příznaků: 1. Bludy nebo halucinace, jiné neţ typicky schizofrenní 2. Depresivní stupor Upraveno podle: Mezinárodní klasifikace nemocí, 10. revize. Duševní poruchy a poruchy chování. Diagnostická kritéria pro výzkum (MKN-10, 1996) (Bareš 2008). 114

115 9.3 Grafy Škály posuzující stupeň deprese Graf 1 ECT skupina - průměrné hodnoty škál k posouzení stupně deprese před zahájením terapie (n=11, SD směrodatná odchylka). Graf 2 ECT skupina - průměrné hodnoty škál k posouzení stupně deprese po ukončení terapie ( n=11, SD směrodatná odchylka) 115

116 Graf 3 rtms skupina - průměrné hodnoty škál k posouzení stupně deprese před zahájením terapie (n=15, SD směrodatná odchylka) Graf 4 rtms skupina - průměrné hodnoty škál k posouzení míry deprese po ukončení n=15, SD směrodatná odchylka) 116

117 9.3.2 Kognitivní škály rtms skupina Graf 5 rtms skupina srovnání průměrných hodnot škály Symboly-kódování (WAIS-III) Graf 6 rtms skupina- srovnání průměrných hodnot škály Symboly-náhodné učení (WAIS-III) 117

118 Graf 7 rtms skupina- srovnání průměrných hodnot škály Řazení písmen a čísel (WAIS-III) Graf 8 rtms skupina- srovnání průměrných hodnot škály Informace (WAIS-III) 118

119 Graf 9 rtms skupina- srovnání průměrných hodnot škály Test cesty (TMT A) Graf 10 rtms skupina- srovnání průměrných hodnot škály Test cesty (TMT B) 119

120 Graf 11 rtms skupina- srovnání průměrných hodnot škály Paměťový test učení (AVLT 1-5) Graf 12 rtms skupina- srovnání průměrných hodnot škály Paměťový test učení (AVLT B) 120

121 Graf 13 rtms skupina- srovnání průměrných hodnot škály Paměťový test učení (AVLT 6) Graf 14 rtms skupina- srovnání průměrných hodnot škály Paměťový test učení (AVTL po 30 minutách) 121

122 Graf 15 rtms skupina- srovnání průměrných hodnot škály Rey-Osterriethova figura (R-F kopie) Graf 16 rtms skupina- srovnání průměrných hodnot škály Rey-Osterriethova figura (R-F reprodukce) 122

123 Graf 17 rtms skupina- srovnání průměrných hodnot škály Test verbální fluence (VFT) Graf 18 rtms skupina- srovnání průměrných hodnot škály Wisconsinský test třídění karet - mnoţství dokončených odpovědí (WCST CC) 123

124 Graf 19 rtms skupina- srovnání průměrných hodnot škály Wisconsinský test třídění karetperseverativní odpovědi (WCST PR) Graf 20 rtms skupina- srovnání průměrných hodnot škály Wisconsinský test třídění karetperseverativní chyby (WCST PE) 124

125 Graf 21 rtms skupina- srovnání průměrných hodnot škály Wisconsinský test třídění karet - odezvy na konceptuální úroveň (WCST CLR) 125

126 9.3.3 Kognitivní škály ECT skupina Graf 22 ECT skupina srovnání průměrných hodnot škály Symboly-kódování (WAIS-III) Graf 23 ECT skupina- srovnání průměrných hodnot škály Symboly-náhodné učení (WAIS-III) 126

127 Graf 24 ECT skupina- srovnání průměrných hodnot škály Řazení písmen a čísel (WAIS-III) Graf 25 ECT skupina- srovnání průměrných hodnot škály Informace (WAIS-III) 127

128 Graf 26 ECT skupina- srovnání průměrných hodnot škály Test cesty (TMT A) Graf 27 ECT skupina- srovnání průměrných hodnot škály Test cesty (TMT B) 128

129 Graf 28 ECT skupina- srovnání průměrných hodnot škály Paměťový test učení (AVLT 1-5) Graf 29 ECT skupina- srovnání průměrných hodnot škály Paměťový test učení (AVLT B) 129

130 Graf 30 ECT skupina- srovnání průměrných hodnot škály Paměťový test učení (AVLT 6) Graf 31 ECT skupina- srovnání průměrných hodnot škály Paměťový test učení (AVTL po 30 minutách) 130

131 Graf 32 ECT skupina- srovnání průměrných hodnot škály Rey-Osterriethova figura (R-F kopie) Graf 33 ECT skupina- srovnání průměrných hodnot škály Rey-Osterriethova figura (R-F reprodukce) 131

132 Graf 34 ECT skupina- srovnání průměrných hodnot škály Test verbální fluence VFT Graf 35 ECT skupina- srovnání průměrných hodnot škály Wisconsinský test třídění karet - mnoţství dokončených odpovědí (WCST CC) 132

133 Graf 36 ECT skupina- srovnání průměrných hodnot škály Wisconsinský test třídění karetperseverativní odpovědi (WCST PR) Graf 37 ECT skupina- srovnání průměrných hodnot škály Wisconsinský test třídění karetperseverativní chyby (WCST PE) 133

134 Graf 38 ECT skupina- srovnání průměrných hodnot škály Wisconsinský test třídění karet - odezvy na konceptuální úroveň (WCST CLR) 134

135 9.3.4 Srovnání výsledků obou skupin Graf 39 Srovnání výsledků škál hodnotící stupeň deprese po pomocí Mann-Whitneyova U testu ECT rtms 50 0 BDI-II MADR HAMD Graf 40 Srovnání výsledků škál hodnotících kognitivní funkce pomocí Mann-Whitneyova U testu. 135

136 9.4 Obrázky Obrázek 1 Schématické zobrazení aktivačního mechanismu magnetické stimulace (Ruohonen et al. 1999). Podrobnosti viz text. a) uniformní elektrické pole podél axonu, nedochází ke změně oproti klidovému stavu b) aktivace pomocí gradientu c) aktivace pomocí gradientu na ohnutém axonu, d) příčná aktivace, elektrické pole je umístěné přes axon e) axon v uniformním elektrickém poli D -depolarizace H -hyperpolarizace 136

137 Obrázek 2. Intrakraniální elektrické pole Obrázek 3 MRI zobrazení mozku se zakreslením měření elektrického pole. Červená křivka představuje oblast, ve které probíhá depolarizace buněk. 137

138 Obrázek 4 Přístroj Super Rapid Obrázek 5 ECT přístroj Spectrum 5000Q 138