Lymfomy lymfoproliferativní choroby

Osnova Diagnóza, patogeneza a klasifikace Epidemiologie a etiologie Stážování Prognóza Léčba

Pacient KH 1950 žena, 2012 postupně rostoucí uzlina na krku 2-3 měsíce -Praktický lékař 2 linie ATB -Objevení se celkových příznaků únava, noční pocení -Rychlé zhoršení nárůst, polykací obtíže

Co navrhujete udělat?

Co navrhujete udělat? Biopsie krk? mediastinum?

Morfologie: hematoxylin-eozin Difúzní velkobuněčný nádor nádorové buňky nejspíše lymfocyty Co dál?

Immunohistochemie CD20 sig CD80 CD40 CD19 CD22 CD23 Difúzní velkobuněčný lymfom z B buněk DLBCL

Centrální (primární) a Periferní (sekundární) Lymfatické orgány MALT

Centrální (primární) a Periferní (sekundární) Lymfatické orgány

Diagnostické metody Morfologie: velké vs. malé bb, nodulární vs. difuzní typ růstu Imunofenotypizace imunohistochemie, průtoková cytometrie : charakteristická kombinace CD antigenů Klinický obraz Cytogenetika, molekulární biologie: translokace Genová exprese (GEP)

Histologie: hematoxylin-eozin Hodgkinův lymfom s diagnostickou RS buňkou

Imunofenotyp CD19, CD20, CD22, CD79a: téměř všechny B NHL CD5, CD43: T-cell markery nicméně nalézány na některých B-NHL CLL, MCL CD23: positivní u CLL, negativní u MCL CD10: positivní u folikulárního and lymfoblastového lymfomu CD3: téměř všechny T-NHL CD30: HL, ALCL

WHO Klasifikace lymfoproliferativních malignit B T Precursor ly Precursor B lymphoproliferations Precursor T lymphoproliferations Peripheral ly Peripheral B lymphoproliferations Hodgkin s lymphoma Peripheral T lymphoproliferations 90-95% 5-10%

WHO klasifikace B 1. Prekursor: Acute lymphoblastic leukemia/lymphobl. lymphoma 2. Peripheral: B chronic lymph. leukemia. / Small lymphocytic lymph. Prolymphocytic leukemia Hairy cell leukemia Mantle cell lymphoma Follicular lymphoma Diffuse large B cell lymphoma Mediastinal diff. large B cell lymphoma Primary effusion lymphoma Burkitt s lymphoma/leukemia Extranodal marginal zone lymphoma - MALT Nodal marginal zone lymphoma Splenic marginal zone lymphoma Lymphoplasmocytic lymphoma Myeloma/plasmocytoma

WHO klasifikace Hodgkinův lymfom NodularHodgkin s lymphoma with lymphocytes predomination Classical Hodgkin s lymphoma Nodular clerosis (typ I and II) Classical lymphocyte rich Mixed cellularity Lymphocyte depletion

Incidence a mortalita Lymfomy a CLL

0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ Number of cases Rate per 100,000 population NHL věková distribuce Figure 1.1: Numbers of new cases and age specific incidence rates, by sex, non-hodgkin lymphoma, UK 2003 800 700 600 500 400 300 200 100 0 Male cases Female cases Male rates Female rates 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Age at diagnosis

0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ Number of cases Rate per 100,000 population HL věková distribuce Figure 1.2: Numbers of new cases and age specific incidence rates, by sex, Hodgkin's lymphoma, UK 2003 100 Male cases Female cases 5 Male rates Female rates 80 4 60 3 40 2 20 1 0 0 Age at diagnosis

Imunosuprese Etiologie Infekce (EBV, HTLV1, SV40?) Chronická antigenní stimulace (infekce H.pylori, hepatitis C) Zevní prostředí, toxické vlivy, cytostatika, radiace Genetické predispozice

Pacient KH 1950- dg DLBCL at 62y

Patient KH 1950- dg DLBCL at 62y

STÁŽOVÁNÍ

STÁŽOVÁNÍ Klinická stádia (Ann Arbor/Lugano) -lokalizovaná: I + II -pokročilá: III + IV

STÁŽOVÁNÍ Klinická stádia (Ann Arbor/Lugano) -lokalizovaná: I + II -pokročilá: III + IV Jak?

STÁŽOVÁNÍ Klinická stádia (Ann Arbor/Lugano) -lokalizovaná: I + II -pokročilá: III + IV Jak? - fyzikální vyšetření - PET/CT - histologie KD - trepanobiopsie - krevní obraz - průtoková cytometrie - cílené orgánové vyš.

STÁŽOVÁNÍ Klinická stádia (Ann Arbor/Lugano) -lokalizovaná: I + II -pokročilá: III + IV Jak? - fyzikální vyšetření - PET/CT - histologie KD - trepanobiopsie - krevní obraz - průtoková cytometrie - cílené orgánové vyš. Co ještě?

STÁŽOVÁNÍ Klinická stádia (Ann Arbor/Lugano) -lokalizovaná: I + II -pokročilá: III + IV Jak? - fyzikální vyšetření - PET/CT - histologie KD - trepanobiopsie - krevní obraz - průtoková cytometrie - cílené orgánové vyš. Co ještě? - orgánové fce: srdce... - HBV, HCV, HIV - LDH, B2m

Pacient KH 1950- dg DLBC DLBCL -62 let -KS IIB -Bulky onemocnění -vysoké LDH -HBsAg+ -HIV neg -Normální orgánové funkce

PROGNOSTICKÉ FAKTORY Klinické stádium Věk Performance status (ECOG, WHO) LDH bulky onemocnění Postižení kostní dřeně Celkové příznaky B symptomy Extranodální postižení albumin beta-2-microglobulin

Mezinárodní prognostické indexy DLBCL IPI věk, KS, LDH, PS, počet EN lokalizací FL FLIPI věk, KS, LDH, Hb level, počet uzlinových lokalizací MCL MIPI věk, WBC, LDH, PS PTL PIT věk, PS, LDH, postižení kostní dřeně

OS a PFS různé podtypy lymfomů OS PFS Trněný M. et al., Klin Onkol, 2007, 20: 340-348

DLBCL : celkové přežití podle rituximabu a IPI

Pacient KH 1950- dg DLBC DLBCL -62 let -KS IIB -Bulky onemocnění -Vyšší LDH -HBsAg+ -HIV neg -Normální funkce orgánů

LÉČBA?

LÉČBA? SYSTÉMOVÁ

LÉČBA ZAHÁJIT KDYŽ JE POTŘEBA! biologický charakter agresivní: vždy DLBCL, Burkitt... indolentní: když je klinická indikace FL, CLL/SLL...

LÉČBA watch and wait u některých indolentních NHL Imunoterapie rituximab, obinutuzumab, radioimmunoterapie Chemoterapie CHOP, COP Bendamustine Antimetabolites Cílená terapie BTK inhibitors ibrutinib Proteasome inhibitors bortezomib PI3K inhibitors idelalisib Imids lenalidomide BCL2 inhibice venetoclax (ABT199) Radioterapie Stem cell transplantation (ASCT autologous, allosct) Imunoterapie checkpoint inhibitory nivolumab, pembrolizumab CAR

1973 ACOP - CHOP 1993 CHOP vs... 1902 Radiotherapy 1961 vinblastin 1963 vincristin 1956 A.Gellhorn chlorambucil 1957 J.Libánský 1969 adriamycin 1946 L. Goodman nitrogen mustard A.Gellhorn 1960 cyklofosfamid 1963 bendamustin 1975 C. Milstein G. Kohler 1993 rituximab C2B8 1980 serotherapy 1998 rituximab FL 2000 DLBCL 1970 MOPP 1975 ABVD

2013 MCL lenalidomide 2006, 2011 FL rituximab maintenance 2012 MCL 2014 HL nivolumab 2011 CAR 1998 rituximab FL 2000 DLBCL 2012 HL, ALCL Brentuximab Vedotin 2013 CLL, MCL ibrutinib 2014 CLL, FL idelalisib

Patient KH 1950- dg DLBC DLBCL - 62 y old - CS IIB - Bulky disease - High LDH - HBsAg+ - HIV neg - Normal organ function

Could patient relapse?

Yes How to treat? Could patient relapse?

Could patient relapse? Yes How to treat? Dependet on type of lymphoma Characteristic of relapse Patient status

Could patient relapse? Yes How to treat? Dependet on type of lymphoma Characteristic of relapse Patient status The same Tx Aggressive salvage Tx platinum based Stem cell transplant Novel Tx Palliative Tx Best supportive care