Prof. MUDr. Jindřiška Perušičová, DrSc. Interní klinika FN Motol, 2. LF UK, Praha Souhrn Perušičová J.. Remedia 2008; 18: S18 S23. byl americkým úřadem FDA (Food and Drug Administration) povolen v USA pro léčbu diabetiků 2. typu v dubnu 2005 a v Evropě získal souhlas začátkem roku 2007. Bezpečnost léčby exenatidem byla dostatečně prokázána v experimentálních i preklinických studiích. Celkově označují klinické studie snášenlivost exenatidu jako všeobecně dobrou. je prvním představitelem nové třídy léčiv zvaných inkretinová mimetika, která jsou určena pro terapii pacientů s diabetem mellitem 2. typu. Vykazuje při subkutánním podání stejnou účinnost jako humánní inkretinový hormon GLP-1. Ve srovnání s dosud dostupnými perorálními antidiabetiky a inzulinem v léčbě DM 2. typu má exenatid čtyři klinicky významné přednosti: a) samotný lék nezpůsobuje hypoglykémie; b) podporuje sekreci inzulinu i u nemocných, kteří již nereagují zvýšením sekrece inzulinu na popud sulfonylureových PAD; c) snižuje zvýšené hladiny glukagonu; d) významně snižuje hmotnost u obézních diabetiků. Po podání exenatidu dochází dále ke snížené motilitě žaludku a k potlačení sekrece žaludečních kyselin spolu se snížením motility tenkého střeva; to vše má za následek redukci v absorpci živin v gastrointestinálním traktu a snížení postprandiálních fluktuací glykémií. Nevýhodou subkutánně podávaného analoga GLP-1 exenatidu s poločasem 2,4 hod. je jeho krátký hypoglykemizující efekt (6 8 hodin), který znamená nutnost podávání léku dvakrát denně. Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) inkretinová mimetika exenatid. Summary Perušičová J. e. Remedia 2008; 18: S18 S23. e was authorized for use in the treatment of type 2 diabetes mellitus by the FDA (Food and Drug Administration) in the USA in April 2005 and in Europe early in 2007. e has proven safe in both experimental and preclinical trials. Clinical studies have shown exenatide to be generally well tolerated. As the first member of a new class of antidiabetic agents called incretin mimetics it is intended for use in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Subcutaneous exenatide is as effective in the management of type 2 diabetes as the human incretin hormone, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), and has four clinically significant advantages over other available oral antidiabetic drugs and insulin: a) it does not cause hypoglycemia; b) it enhances insulin secretion even in patients nonresponsive to sulfonylurea-based therapy; c) reduces elevated glucagon levels; d) significantly prevents weight gain in obese diabetic patients. By inhibiting gastric and small intestine motility as well as secretion of gastric acid, exenatide reduces the uptake of nutrients from the gastrointestinal tract and postprandial blood glucose fluctuations. The subcutaneous GLP-1 analogue exenatide with a half life of 2.4 hours has the disadvantage of inducing a short lasting hypoglycemic effect (6-8 hours) and therefore needs to be given twice daily. Key words: type 2 diabetes mellitus glucagon-like peptide-1 (GLP-1) incretin mimetics exenatide. Farmakologická skupina je první látkou ze skupiny inkretinov ch mimetik, nové tfiídy antidiabetick ch léãiv. Inkretinová mimetika sniïují hladiny krevního cukru stejn m mechanismem jako pfiirozené lidské hormony naz vané inkretiny. Jejich hlavním pûsobením je stimulace schopnosti organismu uvolàovat dostateãné mnoïství inzulinu na popud zv ené glykémie a inhibovat uvolàování glukagonu. ATC kód exenatidu je A10BX04. Chemické a fyzikální vlastnosti je polypeptid sloïen z 39 aminokyselin (obr. 1), pûvodnû objeven jako exendin 4 ve slinách je tûrky korovce jedovatého (Heloderma suspectum, Gila monster). Pro farmaceutické úãely je syntetizován metodami chemie peptidû. Sumární vzorec: C 184 H 282 N 50 O 60 S Molekulová hmotnost: 4186,59 Mechanismus úãinku, farmakodynamika Inkretiny v diabetologii Po poïití jídla nedochází pouze k sekreãním zmûnám v endokrinní ãásti slinivky bfii ní (regulace uvolàování inzulinu a glukagonu), ale také k uvolnûní fiady gastrointestinálních hormonû, které se pak úãinnû zapojují do regulace motility stfieva, sekrece Ïaludeãní kyseliny, sekrece pankreatick ch enzymû, kontrakãní schopnosti Ïluãníku a absorpce Ïivin. Toto spojení mezi endokrinní ãástí slinivky bfii ní a stfievními pûsobky je bûïnû oznaãováno jako entero-inzulární osa. V poslední dobû je jednoznaãnû prokázáno, Ïe uvolnûné stfievní pûsobky/hormony také v znamnû urychlují vyuïití vstfiebávané glukózy, protoïe samy stimulují sekreci inzulinu v β-buàkách pankreatick ch ostrûvkû. Pokud podáme zdravé osobû stejné mnoïství glukózy perorálnû a intravenóznû, dojde po perorálním podání k v znamnû vy í sekreci inzulinu. Látky, které jsou za tento efekt zodpovûdné, se naz vají inkretiny. Prvním identifikovan m inkretinem byl GIP (pûvodnû naz van gastrick inhibiãní peptid a nyní znám jako na glukóze závisl inzulinotropní polypeptid). Druh m prokázan m inkretinov m je snadno rozpustn ve vodû a v fiadû dal ích polárních rozpou tûdel. Samotn exenatid váïe vzdu nou vlhkost (je hygroskopick ). Léãiv pfiípravek obsahuje exenatid ve formû vodného roztoku, jenï je souãástí pera. C 184 H 282 N 50 O 60 S m. h. 4186,59 Obr. 1 Sekvence aminokyselin v molekule exenatidu. Ala alanin, Asn asparagin, Asp kyselina asparagová, Arg arginin, Gln glutamin, Glu kyselina glutamová, Gly glycin, His histidin, Ile isoleucin, Leu leucin, Lys lysin, Met methionin, Phe fenylalanin, Pro prolin, Ser serin, Thr threonin, Trp tryptofan, Val valin S18
hormonem je GLP-1 (glukagon-like peptid 1), kter je tvofien v endokrinních L-buÀkách distálního ilea a v tlustém stfievû. Oba v e jmenované inkretiny pûsobící vazbou na specifické bunûãné membranózní receptory mají v organismu velmi krátk poloãas svého úãinku, protoïe jsou rychle inaktivovány enzymy dipeptidyl peptidázami 4 (DPP-4). Z diabetologického hlediska je GLP-1 nejdûleïitûj ím inkretinem, kter v znamnû ovlivàuje glukózov metabolismus (viz tab. 1). Pfiitom u nemocn ch s diabetem mellitem (DM) 2. typu je inkretinov efekt v znamnû sníïen. Po jídle je u diabetikû zaznamenávána stfiední redukce hladin GLP-1, ale jeho pûsobení je relativnû zachováno. Pokud byl diabetikûm 2. typu podáván GLP-1, zlep ila se (nebo se normalizovala) celá fiada mechanismû úãinkû GLP-1 na glukózov metabolismus, které byly u tûchto nemocn ch inhibovány. ProtoÏe nelze pouïít terapeuticky nativní molekulu GLP-1 (poloãas cca 4 minuty), hledal farmaceutick prûmysl moïnost syntézy takové molekuly, která by byla analogem GLP-1 s jeho podobn mi (nebo identick mi) úãinky a pfiitom by byla rezistentní k degradaãnímu úãinku DPP-4 [1 3]. Tab. 1 MNOHONÁSOBNÉ BIOLOGICKÉ PÒSOBENÍ GLP-1 pankreas zv ení glukózou stimulované inzulinové sekrece stimulace inzulinové genové transkripce inhibice sekrece glukagonu stimulace sekrece somatostatinu zv ení odpovûdi β-bunûk na glukózu indukce neogeneze a proliferace β-bunûk gastrointestinální trakt zpomalení vyprazdàování Ïaludku inhibice sekrece kyselin v Ïaludku kardiovaskulární systém zrychlení srdeãní akce a zv ení krevního tlaku centrální nervový systém potlaãení pfiíjmu jídla a tekutin stimulace TSH, LH a sekrece kortikoidû svalová, tuková tkáň a játra zv ení inzulinem stimulovaného metabolismu glukózy v tukov ch buàkách stimulace tvorby glykogenu ve svalové tkáni a v játrech Léčivé přípravky obsahující exenatid. Inkretinová mimetika V voj GLP-1 analoga urychlil objev látky ve slinách americké je tûrky korovce jedovatého, která byla oznaãena jako exendin 4. Tato látka obsahuje pfiibliïnû 50 % z aminokyselinové sekvence celého fietûzce totoïn ch se savãím GLP-1 a váïe se na lidské receptory pro glukagon-like peptid 1. Prokazuje obdobné stimulaãní úãinky jako GLP-1 (s déle trvajícím pûsobením neï pfiirozen GLP-1). Molekula exendinu 4 byla vyrobena synteticky pod názvem exenatid. Tento agonista GLP-1 receptorû má cirkulující poloãas 60 90 minut a zv - ení jeho koncentrace v plazmû trvá 4 6 hodin po jedné subkutánní injekci. Vzhledem k tomu, Ïe analoga GLP-1 napodobují fyziologickou ãinnost humánních hormonû inkretinû, které jsou bûïnû pfiítomny v organismu, naz vá se tato nová léãebná skupina inkretinová mimetika. je prvním inkretinov m mimetikem, které bylo uvedeno na trh pro léãbu diabetikû 2. typu [4 10]. Primární hypoglykemizující úãinek exenatidu zahrnuje jeho akutní vliv a chronick úãinek. Po podání exenatidu dochází okamïitû k následujícím dûjûm: zv ení sekrece inzulinu v β-buàkách pankreatick ch ostrûvkû na podnût glukózy v krvi, normalizace poru ené bifázické inzulinové odpovûdi, potlaãení neadekvátnû zv ené produkce glukagonu, zpomalení vyprazdàování Ïaludeãního obsahu. Pokud je exenatid podáván dlouhodobû, uplatàují se následující pochody: sníïení pfiíjmu potravy (díky sníïené chuti k jídlu), redukce hmotnosti nemocného, zv ení inzulinové citlivosti periferních tkání, podpora syntézy proinzulinu vyvolaná glykémií. DÛleÏité je zdûraznit, Ïe exenatid stimuluje uvolàování inzulinu z inzulinov ch granul pouze tehdy, kdyï je hladina glukózy zv ená. KdyÏ se hladina glukózy v krvi vrátí do normálního rozmezí, sérová hladina inzulinu se vrací k bazální úrovni. Obdobnû ovlivàuje exenatid i hladiny glukagonu. SniÏuje sekreci glukagonu pouze v situaci jeho zv en ch hladin. V pfiípadû hypoglykémie u nemocného není sekrece glukagonu ani jeho úãinek potlaãen. Subkutánnû podan exenatid zpomaluje vyprazdàování Ïaludku. Za normální situace je zpomalení provokováno zv ením glykémií, ale u diabetikû tato vazba ãasto chybí. Pfiitom rychlost pasáïe Ïivin z Ïaludku do stfieva je limitujícím faktorem glukózové absorpce. U diabetikû 2. typu, kdy nedochází ke zpomalení vyprazdàování Ïaludku vyvolanému hyperglykémií, dochází k v znamn m zv ením postprandiálních hladin krevního cukru. Podáním exenatidu se v znamnû sniïují postprandiální exkurze glykémií [1, 6 8, 11, 12]. Farmakokinetické vlastnosti Biologická dostupnost exenatidu po subkutánním podání je obdobná pfii aplikaci do païe, bfiicha nebo h Ïdû. Medián dosaïení maximální koncentrace v krvi je dvû hodiny. Plocha pod kfiivkou (AUC) se proporcionálnû zvy uje se zvy ující se dávkou exenatidu (5 10 µg). Distribuãní objem exenatidu po subkutánním podání jednorázo- S19
Tab. 2 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY EXENATIDU parametr zpûsob podání biologická dostupnost (%) 100 ãas dosaïení maximální koncentrace t max (h) 2 vé dávky je 28 litrû. Vyluãování exenatidu z organismu probíhá v luãnû ledvinami, glomerulární filtrací s následnou proteolytickou inaktivací v tubulech. Terminální biologick poloãas exenatidu je 2,4 hodiny (viz tab. 2) [8, 11, 12]. Klinické zku enosti U diabetikû 2. typu zajistil exenatid normalizaci kvality inzulinové sekrece (první i druhé fáze) v odpovûdi na zv ení glykémie podáním i.v. glukózy [13]. Tfii pivotní studie v rámci III. fáze klinického zkou ení (multicentrické, paralelní, hodnota maximální plazmatická koncentrace c max po podání 10 µg s.c. (pg/ml) 211 celková plocha pod kfiivkou po podání 10 µg s.c. AUC (pg.h/ml) 1036 distribuãní objem (l) 28 metabolismus zpûsob vyluãování zdánlivá clearance Cl (l/h) 9 terminální biologick poloãas (h) 2,4 s.c. do bfiicha, stehna, païe nepodléhá jaternímu metabolismu ledviny (glomerulární filtrace) randomizované, dvojitû, resp. trojitû slepé a placebem kontrolované), které trvaly 30 t dnû, pfiinesly velmi slibné v sledky. byl v dávce 5 µg nebo 10 µg 2krát dennû pfiidáván ke stávající léãbû sulfonylureov mi deriváty nebo metforminem ãi ke kombinaci tûchto antidiabetik (tab. 3). Kromû sníïení koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA 1c ) o 0,8 1,0 absolutního procenta prokázal exenatid i pozitivní vliv na hmotnost (sníïení o 1,5 3 kg pfii dávkování 10 µg 2krát dennû) [14 17]. Otázku, zda pozitivní úãinky exenatidu pfietrvávají dlouhodobû, zodpovûdûla otevfiená pozorování pacientû po ukonãení studií fáze III. V otevfieném pozorování, které trvalo 52 t dnû a zahrnulo 222 pacientû, pfietrvávalo sníïení HbA 1c a hmotnosti dosaïené na konci randomizovan ch studií [18]. V jiném otevfieném sledování 314 pacientû po dobu 52 t dnû bylo pozorováno v znamné sníïení hladin triglyceridû, zv ení HDL cholesterolu a sníïení diastolického krevního tlaku neboli rizikov ch faktorû aterosklerózy [19, 20]. Zlep ení HbA 1c, které bylo zaznamenáno v prvních 30 t dnech, pfietrvalo nezmûnûno po dobu 3 let (-1,1 %). Vstupní hladiny HbA 1c byly v prûmûru 8,2 (0,1) % a za 3 roky dosáhlo 46 % z 217 sledovan ch pacientû cílov ch hladin 7 % (30 % nemocn ch v souboru mûlo HbA 1c < 6,5 %). Progresivnû a statisticky v znamnû se zvy oval úbytek hmotnosti: v prvních 30 t dnech -2,4 kg a po tfiech letech -5,3 kg. Tato otevfiená studie prodlouïená na 3 roky prokázala pfietrvávající zlep ení kompenzace diabetu a progresivní redukci hmotnosti [3, 20]. Dal í subanal za v sledkû prodlouïené studie zjistila pfiíznivé ovlivnûní biomarkerû po kození jaterních funkcí. U nemocn ch s normální vstupní hladinou ALT nebyly zaznamenány Ïádné zmûny. U nemocn ch se zv enou hladinou ALT pfied zahájením léãby exenatidem do lo ke statisticky signifikantnímu sníïení tûchto hladin a 39 % nemocn ch dosáhlo po 82t denní léãbû normálních hodnot ALT. Pfiitom vstupní hladiny ALT stejnû jako zmûny hodnot pfii léãbû exenatidem minimálnû a) pfied navázáním exenatidu b) po navázání exenatidu inzulin glukóza GLP-1 receptor exenatid jádro β-buàka céva Obr. 2 Zvýšení sekrece inzulinu po podání exenatidu. se váže na receptor pro GLP-1 (glukagonu podobný peptid 1) na povrchu β-buňky a způsobuje jeho aktivaci. Aktivací receptoru pro GLP-1 dochází k uvolňování inzulinu ze zásobních granul β-buňky, a tím k úpravě zvýšených plazmatických hladin glukózy do normálního rozmezí. S20
korelovaly se zmûnami hmotnosti [21]. MÛÏeme tedy konstatovat, Ïe dlouhodobá pfiídatná léãba exenatidem u diabetikû 2. typu léãen ch perorálními antidiabetiky v znamnû zlep uje kompenzaci diabetu a sledované rizikové faktory makroangiopatick ch komplikací. v znamnû sniïuje postprandiální hyperglykémie u diabetikû 2. typu, které jsou ãasto obtíïnû ovlivnitelné bûïnou farmakologickou léãbou [16]. Pfiitom je v eobecnû pfiijímáno signifikantní riziko postprandiálnû zv en ch glykémií pro rozvoj aterosklerózy (graf 1). Po celé 3 roky trvání studie byl exenatid dobfie tolerován, z vedlej ích úãinkû byla nejãastûj í nauzea (jako v pfiedchozích krat- ích studiích), která ale nedosáhla takového stupnû, aby nemocní byli nuceni opustit studii. V souãasné dobû není jedin m poïadavkem pfii léãbû perorálními antidiabetiky nebo inzulinem sníïit hladiny krevního cukru, ale zároveà jde také o to pozitivnû ovlivnit riziko kardiovaskulárních pfiíhod u uïivatelû tûchto léãiv. je sice krátkou dobu na trhu (v USA od roku 2005), ale i v tomto ohledu jsou prozatímní v sledky slibné. Ve v e zmínûné prodlouïené studii se ukázalo, Ïe zlep ení kardiovaskulárních rizikov ch faktorû bylo závislé na sníïení hmotnosti pfii podávání exenatidu. Nemocní s nejvût í redukcí své hmotnosti zaznamenali nejv raznûj í sní- Ïení krevního tlaku, hladin triglyceridû a zv - ení hladiny HDL cholesterolu. Graf 1 Průběh postprandiálních koncentrací glukózy po podání 0,8 µg/kg exenatidu 2 3krát denně nebo placeba první den studie; podle [16] Fineman, et al., 2003. Z klinického hlediska jsou jistû zajímavé také v sledky 2 studií, které srovnávaly úroveà hypoglykemizujícího vlivu exenatidu s inzulinem (glargin nebo biaspart). Dosa- Ïené sníïení hladin glykémií a zlep ení hodnoty HbA 1c bylo u obou terapeutick ch pfiístupû srovnatelné. Po 26 t dnech podávání inzulinu glarginu nebo exenatidu se prûmûrné hodnoty HbA 1c sníïily o 1,1 % (viz tab. 3). Nicménû, zásadní rozdíl byl zaznamenán ve zmûnách hmotnosti. Nemocní, ktefií dostávali inzulin glargin, pfiibrali bûhem 26 t dnû 2 3 kg, zatímco nemocní uïívající exenatid sníïili svoji hmotnost prûmûrnû o 1,8 kg (graf 2) [22, 23]. Zmûny v kompenzaci diabetu a hmotnosti pfii srovnání léãby exenatidem a bifázick m aspartem (inzulinov analog) ovûfiila otevfiená studie s 501 diabetiky 2. typu trvající 52 t dnû [24]. V sledky ukazuje tab. 4. Tab. 3 EXENATID PODÁVAN PACIENTÒM S DM 2. TYPU V KLINICK CH STUDIÍCH FÁZE III parametr Buse, et al., 2004 [14] DeFronzo, et al. [15] Kendal, et al. [17] Heine [22] rok 2004 2005 2005 2005 uspofiádání studie R, TS, PC, MC R, TS, PC, MC R, DS, PC, MC R, O, MC poãet pacientû 377 336 733 551 léãba der. sulfonylurey* + placebo metformin 1500 mg/den metformin 1500 mg/den inzulin glargin 10 IU/den nebo exenatid 5 µg 2x dennû + placebo nebo exenatid 5 µg + der. sulfonylurey* nebo exenatid 5 10 µg nebo exenatid 10 µg 2x dennû 2x dennû nebo exenatid 10 µg + placebo nebo exenatid 2x dennû 2x dennû 5 µg 2x dennû nebo exenatid 10 µg 2x dennû primární cíl HbA 1c + bezpeãnost HbA 1c + bezpeãnost HbA 1c + bezpeãnost HbA 1c v sledky placebo E5 E10 placebo E5 E10 placebo E5 E10 inzulin glargin E5 E10 HbA 1c na zaãátku studie 8,7 8,5 8,6 8,2 8,3 8,2 8,5 8,5 8,5 8,3 8,2 zmûna po 30 t dnech +0,1-0,5-0,9 +0,1-0,4-0,8 +0,2-0,6-0,8-1,1** -1,1** procento pacientû, ktefií dosáhli HbA 1c 7 % 8,8 26,7 34,2 13 27 40 9,2 24 30 48 46 hmotnost na zaãátku studie (kg) 99,1 94,9 95,2 99,9 100,0 100,9 99,1 96,9 98,4 88,3 87,5 zmûna po 30 t dech -0,6-0,9-1,6-0,3-1,6-2,8-0,9-1,6-1,6 1,8** -2,3** HbA 1c glykovan hemoglobin, TS trojitû slepá, DS dvojitû slepá, MC multicentrická, P placebo, PC placebem kontrolovaná studie, E5 exenatid 5 µg 2x dennû, E10 exenatid 10 µg 2x dennû, O otevfiená studie * deriváty sulfonylurey = glimepirid 4 mg/den, glipizid 20 mg/den, glipizid XL 10 mg/den, glibenklamid 10 mg/den, mikronizovan glibenklamid 6 mg/den, chlorpropamid 350 mg/den, tolazolamid 500 mg/den ** mûfieno v 26. t dnu S21
Léãba exenatidem není doporuãována nemocn m se závaïn m renálním selháváním a s tûïk mi gastrointestinálními chorobami. by nemûl b t pouïit u nemocn ch s diabetem mellitem 1. typu nebo u diabetikû 2. typu, ktefií pro selhání funkce β-bunûk vyïadují léãbu inzulinem. Graf 2 Snížení hmotnosti pacientů ve studii srovnávající léčbu exenatidem a inzulinem glarginem; podle [22] Heine, et al., 2005. Doplnûná anal za v sledkû studie porovnávající úãinnost inzulinového analoga glarginu a exenatidu potvrdila, Ïe ovlivnûní glykémie nalaãno bylo pfii obou léãebn ch pfiístupech obdobné. Rozdílné bylo ovlivnûní glykémií postprandiálnû. V porovnání s inzulinem glarginem byl exenatid spojen se signifikantním sníïením exkurze glykémií 2 hodiny po jídle a s celodenními exkurzemi glykémií [25]. Zafiazení do souãasné palety léãiv je antidiabetikum sniïující zv - ené hladiny krevního cukru u diabetikû 2. typu. NeovlivÀuje primárnû inzulinovou rezistenci, ale zlep uje sekreãní ãinnost β-bunûk pankreatick ch ostrûvkû zároveà s potlaãením zv ené produkce glukagonu v α-buàkách. Pfiedností exenatidu je jeho pozitivní ovlivnûní hmotnosti pfiedev ím u obézních nemocn ch. PfiedbûÏné v sledky poukazují na potenciál exenatidu sniïovat riziko kardiovaskulárních komplikací vãetnû sníïení postprandiálních glykémií, koncentrace voln ch mastn ch kyselin a triacylglycerolû. Celkovû pfiízniv vliv exenatidu sumarizuje tab. 5. Nemocní s DM 2. typu trpí deficiencí inkretinového systému, a proto je léãebné zv ení hladin inzulinotropních hormonû populárním a slibn m terapeutick m cílem [12, 26 33] Indikace je indikován k léãbû diabetu mellitu 2. typu v kombinaci s metforminem ãi s deriváty sulfonylurey nebo jako pfiídatná léãba do jiï stávající kombinace metformin + sulfonylurea u pacientû, u nichï není dosaïeno uspokojivé kompenzace diabetu pfii podávání maximálních tolerovan ch dávek perorálních pfiípravkû. Kontraindikace Absolutní kontraindikací léãby je pfiecitlivûlost na exenatid nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto pfiípravku. NeÏádoucí úãinky Nejãastûj ími vedlej ími úãinky léãby exenatidem jsou gastrointestinální problémy. Na prvním místû je nutno zmínit nauzeu (40 50 % pacientû). Dal ími neïádoucími úãinky jsou zfiídka se vyskytující zvracení nebo prûjmy. Tyto potíïe se objevují pfiedev ím v úvodních dnech aï t dnech léãby a postupnû se zmíràují (nebo vymizí). V jimeãnû byly dûvodem k pfieru- ení léãby. V ménû neï 10 % se pfiechodnû vyskytly neurãité bolesti bfiicha, abdominální distenze ãi dyspepsie. Hypoglykémie mírnûj ího stupnû byly zaznamenány pouze u nemocn ch, ktefií uïívali bûhem léãby exenatidem pûvodní perorální antidiabetika sulfonylureového typu. U 40 50 % nemocn ch, ktefií dostávali exenatid, se vyvinuly protilátky s velmi slabou afinitou a v nízk ch titrech. Tvorba tûchto protilátek nebyla v Ïádném vztahu k antidiabetickému pûsobení exenatidu. Tab. 5 P ÍZNIV VLIV EXENATIDU NA KOMPENZACI DIABETU 2. TYPU zlep ení glukózového metabolismu tehdy, kdy selhávají dostupná perorální antidiabetika velmi nízké riziko klinicky závaïné hypoglykémie není potfiebné mûnit dávky ani je titrovat úãinná a fyziologická léãba DM 2. typu moïná regenerace pankreatick ch β-bunûk lep í a snaz í vedení léãby diabetu Tab. 4 EXENATID VS. BIFÁZICK INZULIN ASPART V LÉâBù DIABETIKÒ 2. TYPU NEUSPOKOJIVù KOMPENZOVAN CH SULFONYLUREOU NEBO METFORMINEM parametr exenatid (n = 253, 10 µg/den bifázick inzulin aspart 4 t dny a poté 20 µg/den) (n = 248, 2x dennû a titrováno na optimální kontrolu glukózy) HbA 1c -1,04 (0,07) -0,89 (0,06) glykémie nalaãno (mmol/l) -1,8 (0,2) -1,7 (0,2) hmotnost (kg) -2,5 (0,2) +2,9 (0,2) HbA 1c glykovan hemoglobin; podle [24] Nauck, et al., 2007 Lékové interakce Mezi úãinky exenatidu, které se podílejí na sníïení hyperglykémií po jídle, je i zpomalení vyprazdàování Ïaludku. To mûïe ovlivnit rozsah a rychlost absorpce perorálnû podávan ch léãiv. JestliÏe musí b t pfiedepsané léky podávány spoleãnû s jídlem, mûli by je nemocní uïívat s jídlem, kdy není podáván exenatid. Antibiotika by mûli nemocní uïívat alespoà 1 hodinu pfied aplikací exenatidu. Bûhem zahájení léãby exenatidem a zvy ování dávky by mûla b t u pacientû uïívajících warfarin a/nebo kumarinové deriváty hodnota INR peãlivû monitorována. S22
Tûhotenství a kojení V souãasné dobû nejsou k dispozici informace o moïnosti bezpeãného podávání exenatidu tûhotn m Ïenám, a proto není tato léãba po dobu gravidity povolena. Není známo, zda je exenatid vyluãován do lidského matefiského mléka. Kojící matky by si nemûly exenatid aplikovat. Dávkování Podávání exenatidu by mûlo b t zahájeno dávkou 5 µg 2krát dennû alespoà po dobu jednoho mûsíce, aby pacient léãbu lépe sná el. Potom mûïe b t dávka zv - ena na 10 µg 2krát dennû pro dal í zlep- ení kontroly glykémie. Dávky vy í neï 10 µg 2krát dennû se nedoporuãují. mûïe b t podán v libovolnou dobu v ãasovém intervalu 60 minut pfied ranním a veãerním jídlem (nebo pfied jak mikoli dvûma hlavními jídly bûhem dne, oddûlen mi intervalem alespoà 6 hodin). nesmí b t podán po jídle. Jestli- Ïe je podání dávky opomenuto, léãba by mûla pokraãovat aï s následujícím jídlem. Jednotlivá dávka by mûla b t podána ve formû subkutánní injekce do stehna, bfii - ní oblasti nebo do horní ãásti païe. pfiidan ke stávající léãbû metforminem nevyïaduje zmûnu dávkování metforminu. JestliÏe je exenatid pfiidán k derivátûm sulfonylurey, mûïe vyvstat potfieba sníïit dávku derivátû sulfonylurey pro riziko hypoglykémie. Balení (léãiv pfiípravek Byetta, v robce Eli Lilly) je pro okamïitou subkutánní aplikaci dostupn v pfiedplnûném peru (s dávkami buì 5 µg nebo 10 µg exenatidu). Jedno pfiedplnûné pero obsahuje 60 dávek sterilního roztoku s konzervaãními pfiísadami. Jedno balení obsahuje 1 nebo 3 pera (tab. 6). Tab. 6 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ EXENATID REGISTROVANÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení drïitel reg. rozhodnutí zemû drïitele registraãní ãíslo exspirace Byetta 5 mikrogramû Byetta 10 mikrogramû inj sol 1 x 1,2 ml/0,3 mg EU/1/06/362/001 3 x 1,2 ml/0,3 mg EU/1/06/362/002 Eli Lilly Nederland B.V. Nizozemsko 1 x 2,4 ml/0,6 mg EU/1/06/362/003 3 x 2,4 ml/0,6 mg EU/1/06/362/004 2 roky Literatura [1] Amori RE, Lau J, Pitas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes. JAMA 2007; 298: 194 206. [2] Peru iãová J. Nové léky pro diabetiky 2. typu do klinické praxe? Zdravotnické noviny Lékafiské listy 2007; 4: 18 20. [3] Peru iãová J. Nová strategie léãby nemocn ch s diabetes mellitus 2. typu inkretinov systém. In: Diabetologie 2007, edit. J. Peru iãová; 117 133, Triton, 2007. [4] Agerso/ H, Jensen LB, Elbro/ nd B, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of NN2211, a new long-acting GLP-1 derivative, in healthy men. Diabetologia 2002; 45: 195 202. [5] Byetta. P&T QUIK Reports. July 2005. Available at: http://www.thomsonhc.com. Accessed March 14, 2006. [6] Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology 2002; 122: 531 544. [7] Iltz JL, Baker DE, Setter SM, et al. e: An incretin mimetic for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2006; 28: 652 664. [8] Keating GM. e. Drugs 2005; 65: 1681 1692. [9] Kolterman OG, Buse JB, Fineman MS, et al. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3082 3089. [10] SPC Byetta Dostupné z: www.emea.europa.eu. Nav tíveno: 22. 2. 2008. [11] Bray GM. e. Am J Health Syst Pharm 2006; 63: 411 418. [12] Cvetkoviã RS, Plosker GL. e. a review of its use in patients with type 2 diabetes mellitus (as an adjunct to merformin and/or sulfonylurea). Drugs 2007; 67: 936 949. [13] Fehse F, Trautman M, Holst JJ, et al. e augments first and second phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5991 5997. [14] Buse JB, Henry RR, Han J, et al., for the e-113 Clinical Study Group. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulphonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 2628 2635. [15] DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 1092 1100. [16] Fineman MS, Bicsak TA, Shen LZ, et al. Effect of glycemic control of exenatide (synthetic exendin 4) additive to existing metformin and/or sulphonylurea treatment in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 2370 2377. [17] Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and sulphonylurea. Diabetes Care 2005; 28: 1083 1091. [18] Riddle MC, Henry RR, Poon TH, et al. e elicits sustained glycaemic control and progressive reduction of body weight in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by sulphonylureas with or without metformin. Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: 483 491. [19] Blonde L, Klein EJ, Han J, et al. Interim analysis of the effects of exenatide treatment on A1C, weight and cardiovascular risk factors over 82 weeks in 314 overweight patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 436 447. [20] Buse J, Macconell L, Stonehouse A, et al. e maintained glycemic control with associated weight reduction over three years in patients with type 2 diabetes. 67 th ADA scientific sessions, abstract A-1982. [21] Buse JB, Klonoff DC, Nielsen LL, et al. Metabolic effects of two years of exenatide treatment on diabetes, obesity and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes: an interim analysis of data from the open-label, uncontrolled extension of three double-blind, placebo controlled trials. Clin Ther 2007; 29: 139 153. [22] Heine RJ, VanGall LF, Johns D, et al. e versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2005; 143: 559 569. [23] Secnik BK, Matza LS, Oglesby A, et al. Patient- -reported outcomes in a trial of exenatide and insulin glargine for the treatment of type 2 diabetes. Health Qual Life Outcomes 2006; 11: 80 85. [24] Nauck MA, Duran S, Kim D, et al. A comparison of twice daily exenatide and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin: a non-inferiority study. Diabetologia 2007; 50: 259 267. [25] Barnett AH, Burger J, Johns D, et al. Tolerability and efficacy of exenatide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea: a multinational, randomized, open-label, two-period, crossover noninferiority trial. Clin Ther 2007; 29: 2333 2348. [26] Buteau J, El-Assaad W, Rhodes CJ, et al. Glucagon-like peptide-1 prevents beta cell glucolipotoxicity. Diabetologia 2004; 47: 806 815. [27] Doggrell SA. Recent evidence of sustained benefit with exenatide in type 2 evidence. Expert Opin Pharmacother 2006; 7: 2003 2006. [28] Gedulin BR, Nikoulina SE, Smith PA, et al. e (exendin 4) improves insulin sensitivity and β-cell mass in insulin resistant obese fa/fa Ucker rats independent of glycemia and body weight. Endocrinology 2005; 146: 2069 2076. [29] Li L, El-Kholy W, Rhodes CJ, et al. Glucagon-like peptide-1 protects beta cells from cytokine-induced apoptosis and necrosis: role of protein kinase B. Diabetologia 2005; 48: 1339 1349. [30] Meier JJ, Gethmann A, Goetze, O, et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) abolishes the postprandial rise in triglyceride concentrations and lowers free fatty acid levels in humans. Diabetologia 2006; 49: 452 458. [31] Ratner RE, Maggs D, Nielsen LL, et al. Long term effects of exenatide therapy over 82 weeks on glycemic control and weight in over-weight metformin-treated patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 419 428. [32] Visbo/ ll T, Krarup T, Deacon CF, et al. Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagons-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. Diabetes 2001; 50: 609 613. [33] Visbo/ ll T, Holst JJ. Incretins, insulin secretion and type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2004; 47: 357 366. S23