Přehledy- názory-diskuse

Přehledy- názory-diskuse Léãba dyslipidemií u diabetikû 2. typu Prof. MUDr. Vladimír Bláha, CSc.; MUDr. František Musil, Ph.D.; MUDr. Jakub Víšek, Ph.D. Klinika gerontologická a metabolická LF UK a FN Hradec Králové Souhrn Bláha V, Musil F, Víšek J.. Remedia 2010; 20: 283 293. Komplexní léčba diabetu 2. typu vede k prodloužení života, zlepšení jeho kvality a k prevenci či oddálení vzniku makrovaskulárních a mikrovaskulárních komplikací. Dosažení těchto cílů v léčbě dyslipidemie je u diabetu 2. typu, který zahrnuje jedince s vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem, obtížné, navzdory dietní, režimové a farmakologické intervenci. Hodnoty absolutního KV rizika jsou zde vyšší než hodnoty odečtené z tabulky SCORE. Recentní randomizované klinické studie prokázaly u pacientů s diabetem přínos a bezpečnost agresivnějšího snižování hladiny LDL cholesterolu. Redukce výskytu KV příhod a ischemických cévních příhod mozkových byly prokázány také v řadě podskupin diabetické populace. Patologická kombinace několika poruch lipidogramu a snaha o dosažení cílových hodnot krevních lipidů často vyžaduje léčbu kombinací hypolipidemik s různým mechanismem účinku. I když léčba statiny u diabetiků 2. typu prokazatelně snižuje KV riziko, stále zůstává i ve skupině aktivně léčených pacientů přítomno signifikantní reziduální riziko. Proto je dalším cílem v léčbě dyslipidemie vedle dosažení náležitých hodnot LDL snaha zvýšit koncentraci HDL cholesterolu a snížit triglyceridemii pomocí dalších hypolipidemik v rámci kombinované hypolipidemické terapie. Výběr příslušné kombinace hypolipidemik a sledování možného výskytu nežádoucích účinků, tolerance a compliance pacientů je nutností, zejména s ohledem na zvýšený výskyt lékových interakcí a vedlejších účinků kombinační léčby. Možné kombinace hypolipidemik zahrnují především fibrát/statin a mezi další kombinace patří léčba typu fibrát/niacin, fibrát/ezetimib, statin/niacin, případně statin/ezetimib nebo statin/omega-3 mastné kyseliny. Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu dyslipidemie hypolipidemická terapie kardiovaskulární riziko ateroskleróza. Summary Blaha V, Musil F, Visek J. Treatment of dyslipidemia in patients with type 2 diabetes mellitus. Remedia 2010; 20: 283 293. A complex treatment of type 2 diabetes mellitus prolongs life, improves the quality of life and prevents or delays macro- and microvascular complications. These goals are difficult to achieve in the treatment of dyslipidemia in type 2 diabetes mellitus associated with high cardiovascular risk despite the diet, life style and pharmacological intervention. The absolute cardiovascular risk tends to be even higher than that calculated from the SCORE table. Recent randomized clinical trials have shown evidence of benefit and safety of more intensive LDL cholesterol lowering in patients with diabetes. A meta-analysis confirmed the strategy to be effective in major coronary event reduction and ischemic stroke reduction in many diabetic patient subgroups. The pathological combination of several lipoprotein metabolism abnormalities and the need to modify the blood lipoprotein levels often require therapy with a combination of hypolipidemic drugs with different mechanisms of action. Despite the proven effectiveness of statin treatment in cardiovascular risk reduction in type 2 diabetes, there is still significant residual cardiovascular risk even to the actively treated patients. Therefore, other goals of the treatment of dyslipidemia, in addition to lowering LDL cholesterol, are to increase HDL cholesterol and to reduce blood triglycerides by using a combination of hypolipidemic agents. Their selection and monitoring of adverse events, tolerance and patient compliance are crucial because of the increased incidence of drug-drug interactions and side effects. The recommended combinations involve statin/fibrate, fibrate/niacin, fibrate/ezetimibe, statin/niacin, and statin/ezetimibe or statin/omega-3 fatty acids. Key words: type 2 diabetes mellitus dyslipidemia hypolipidemic treatment cardiovascular risk atherosclerosis. Léãba makrovaskulárních komplikací u pacientû s diabetem 2. typu Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) je v úzké vazbû k aterosklerotick m cévním onemocnûním, a pfiedstavuje tak závaïn kardiovaskulární (KV) rizikov faktor (tab. 1). Celosvûtovû trpí diabetem 246 milionû lidí a v roce 2025 se oãekává zv ení poãtu nemocn ch na celkem 380 milionû [1]. Proto je problematice hypolipidemické léãby u diabetikû 2. typu vûnována v domácí i zahraniãní literatufie v znamná pozornost [2, 3]. Diabetici jsou ohroïeni nejménû dvakrát vy ím absolutním rizikem KV onemocnûní neï lidé bez diabetu a pfiibliïnû 80 % diabetikû umírá v dûsledku KV onemocnûní (KVO) [1, 4, 5]. Tuto skuteãnost zohledàují recentní léãebná doporuãení pro diabetiky 2. typu. U pacientû s diabetem je pfiítomnost ischemické choroby srdeãní (ICHS) ãasto diagnostikována aï v pokroãilém stadiu. Prognóza KV onemocnûní u diabetikû, vãetnû pfieïití, je mnohem závaïnûj í neï u nediabetikû. Diabetici po prvním infarktu myokardu mají více neï 50% mortalitu bûhem jednoho roku a polovina z nich umírá je tû dfiíve, neï je transportována do nemocnice (náhlé úmrtí). Pacient se souãasn m v skytem KVO a diabetu má 10leté KV riziko vy í neï 20 % a podle Third Adult Treatment Panel (ATP III) National Cholesterol Education Program je 283

Graf 1 Ovlivnění výskytu závažných příhod multifaktoriální intenzivní léčbou ve srovnání s konvenční léčbou u diabetiků 2. typu. Primární cíl zahrnoval kardiovaskulární úmrtí, infarkty myokardu, cévní mozkové příhody, revaskularizace a amputace; podle [10] Gaede, et al., 2003. Tab. 1 DEFINICE VYSOKÉHO CELKOVÉHO RIZIKA PRO VZNIK FATÁLNÍ KARDIOVASKULÁRNÍ (KV) P ÍHODY 1. pacienti s prokázan m KV onemocnûním (sekundární prevence) 2. asymptomatiãtí jedinci (primární prevence), u nichï jsou pfiítomny: a) kumulace rizikov ch faktorû vedoucí k 10letému riziku 5 % v souãasnosti nebo po extrapolaci na vûk 60 let b) v raznû zv ené hodnoty izolovan ch rizikov ch faktorû: celkov cholesterol 8 mmol/l, LDL cholesterol 6 mmol/l, krevní tlak 180/110 mm Hg c) diabetes 2. typu nebo diabetes 1. typu s mikroalbuminurií podle [73] Vaverková, et al., 2007 studie tak pfiiná í dûkazy ve prospûch ãasné intenzivní multifaktoriální intervence vãetnû kombinace farmak s cílem dosáhnout optimálních cílû a ovlivnit Ïivotní styl diabetikû 2. typu [10, 11] (graf 1). Statiny Studie Heart Protection Study (HPS) pfiinesla jako první prûkazná data o tom, Ïe léãba statiny vedoucí k prûmûrnému sníïení LDL cholesterolemie o 0,9 mmol/l souãasnû sníïí v skyt v znamn ch KV pfiíhod u diabetikû o 22 % [12]. Dal í studie Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), která se jako první zamûfiila speciálnû na diabetiky 2. typu, prokázala, Ïe prûmûrné sníïení LDL cholesterolemie o 1,2 mmol/l pfiiná í u diabetikû 37% sníïení v skytu KV pfiíhod [13]. Léãba statiny u diabetikû se ukazuje jako efektivní jak v primární, tak v sekundární prevenci. Metaanal za 14 randomizovan ch studií se statiny u celkem 18 686 diabetikû ukázala signifikantní 21% redukci ve v skytu v znamn ch KV pfiíhod na kaïdé sníïení LDL cholesterolemie o 1 mmol/l, které nebylo závislé na pfiedchozí anamnéze KV onemocnûní. SníÏení rizika bylo obdobné a stejnû úãinné u diabetu 1. i 2. typu [14]. Americká diabetologická asociace (ADA) publikovala roku 2009 standardy lékafiské péãe o diabetiky [15]. Zahrnují modifikaci Ïivotního stylu, sníïení pfiíjmu saturovan ch tukû, transmastn ch kyselin a cholesterolu. Je doporuãeno zv ení fyzické aktivity s cílem navodit redukci hmotnosti. JestliÏe diabetik 2. typu jiï trpí KVO, má léãba vedle modifikace Ïivotního stylu zahrnovat také terapii statiny, nezávisle na v chozím lipidogramu. Léãba statiny je doporuãována takov pacient povaïován za osobu s velmi vysok m rizikem [6]. Poruchy metabolismu lipidû zaujímají v patogenezi KV komplikací diabetu 2. typu centrální úlohu. Lipotoxicita, která se projevuje na bunûãné úrovni v rûzn ch orgánech a která v B-buÀce pankreatu zpûsobuje postupné selhávání její sekreãní schopnosti, i kdyï v tomto stadiu dosud bez klinick ch problémû zûstává v bûïné klinické praxi nepov imnuta, se zatím vzácnû oznaãuje jako diabetes lipidus [7]. T2DM je charakterizován zv ením koncentrace triglyceridû (TG) v séru, sníïením koncentrace HDL cholesterolu a zv ením poãtu tzv. mal ch denzních (small dense) LDL ãástic, které zvy ují riziko KVO [2]. Zatímco hladina LDL cholesterolu (LDL-C) je velmi dobr m prediktorem KV rizika u jedincû s jejím v znamn m zv ením (ale souãasnû s normální koncentrací TG v krvi) [8], u pacientû se smí enou dyslipidemií spojenou s T2DM je riziko podhodnoceno. U této skupiny pacientû se souãasnû vyskytuje vysoká triglyceridemie, nízké hodnoty HDL cholesterolemie (HDL-C) a ãasto také zv en v skyt mal ch denzních LDL ãástic tzv. aterogenní triáda (obr. 1) [9]. Monoterapie potentními statiny je u tûchto jedincû efektivní v dosahování cílov ch hodnot LDL-C a non-hdl-c. V znamná ãást takov ch nemocn ch v ak souãasnû trpí i dal ími v e uveden mi abnormalitami v lipidogramu a snaha sníïit zv enou hladinu TG a zv it nízk HDL-C je zde proto dûleïitou souãástí léãby (tab. 2). ProtoÏe pfiítomnost diabetu pfiedstavuje ekvivalent rizika shodn s osobou s jiï pfiítomn m KVO, musí b t léãba KV rizikov ch faktorû u diabetikû cílená, agresivní a efektivní. U T2DM by mûla b t léãba komplexní, se zamûfiením na dyslipidemii, hypertenzi, inzulinovou rezistenci, a dále na koufiení cigaret, hyperglykemii a protrombotické faktory [6]. Studie Steno-2 a následné sledování po dobu 13,3 let prokázaly pfietrvávající prospûch z léãby s ohledem na vaskulární komplikace a poãet úmrtí. Tato Obr. 1 Aterogenní triáda: dyslipidemie typická pro diabetes mellitus 2. typu. TG triglyceridy, HDL-C HDL cholesterol, LDL-C LDL cholesterol 284

také tehdy, kdyï pacient nemá vyjádfiené KVO, ale je star í 40 let a je u nûj zji tûn jeden nebo více dal ích KV rizikov ch faktorû. U pacientû s niï ím rizikem (mlad ích 40 let, bez pfiítomného KVO) je doporuãováno vedle modifikace Ïivotního stylu zváïit léãbu statiny tehdy, pokud je LDL cholesterolemie > 2,6 mmol/l. U diabetikû s KVO je doporuãeno dosahovat i niï ího cíle s LDL cholesterolemií < 1,8 mmol/l. Pokud pacienti léãeni farmaky nedosáhnou lipidov ch cílû pfii léãbû maximální tolerovatelnou dávkou statinû, pfiedstavuje sníïení hladiny LDL cholesterolu o cca 30 40 % oproti úvodním hodnotám akceptovateln terapeutick cíl. Îádoucí je dále dosáhnout triglyceridemie < 1,7 mmol/l a HDL cholesterolemie > 1,0 mmol/l u muïû a > 1,3 mmol/l u Ïen. Léãba statiny zamûfiená na LDL cholesterolemii je stále preferovanou léãebnou strategií první volby [15]. Pokud nedojde pfii léãbû maximální tolerovanou dávkou statinû k dosaïení cílov ch hodnot lipidû, je doporuãeno léãit kombinaãní léãbou s dal ími hypolipidemiky, pfiedev ím s fibráty. Aterogenní triáda, reziduální kardiovaskulární riziko a fibráty Dyslipidemie u pacientû s T2DM je charakterizována typickou aterogenní triádou (obr. 1). Statiny signifikantnû sniïují koncentraci LDL-C a mûní distribuci podtfiíd LDL-C ve prospûch vût ích ãástic. Izolované, i kdyï intenzivní sníïení LDL-C u této skupiny pacientû v znamnû sníïí KV riziko, ale nevede k jeho úplné eliminaci. Anal za podskupin ve studii TNT prokázala, Ïe léãba vysok mi dávkami atorvastatinu (80 mg dennû) vede k aditivnímu pfiínosu ve srovnání s konvenãní léãbou a u pacientû s T2DM vede k redukci relativního rizika o 25 % (p < 0,001), resp. 29 % (p < 0,001) [16]. V tomto smûru je tfieba hodnotit i tzv. reziduální kardiovaskulární riziko, které znamená, Ïe i pfii agresivní léãbû statiny se vyskytuje v znamn poãet KV pfiíhod (11,3 % vs. 8,0 %, hazard ratio 1,44, 95% CI 1,26 1,64, p < 0,0001, medián sledování 4,9 roku). Léãba vysok mi dávkami statinu riziko sníïí, ale neodstraní zcela zmínûné reziduální KV riziko. Pfii zhodnocení reziduálního KV rizika u diabetikû léãen ch statiny je celkov poãet KV pfiíhod, k nimï do lo i pfies léãbu statiny, velmi vysok (77 %). U pacientû se smí enou dyslipidemií je proto doporuãována vedle konvenãní léãby statiny aditivní terapie ke korekci parametrû aterogenního lipidogramu a k redukci reziduálního KV rizika. Od zavedení klofibrátu jako efektivního antilipidemika v polovinû edesát ch let minulého století byly fibráty jako skupina pfiedmûtem fiady experimentálních i velk ch randomizovan ch klinick ch studií. Fibráty jsou od té doby v klinické praxi pouïívány více neï ãtyfii dekády, a to pro jejich potenciál v znamnû sníïit hladinu TG, zv it HDL-C a mírnû, nicménû signifikantnû sní- Ïit hladinu LDL-C [17]. Díky pfiíznivému vlivu na metabolismus lipidû a glukózy jsou tito agonisté PPAR-α (peroxisome proliferators-activated receptors α agonists) skvûl m potenciálnû úãinn m farmakem k redukci KV rizika jedincû s aterogenní dyslipidemií, typicky pfiítomnou v rámci T2DM [18]. Máme k dispozici fiadu dat získan ch na molekulární úrovni a in vivo (jak z experimentû na zvífieti, tak z klinick ch studií), která pfiedpokládají potenciál fibrátû redukovat KV riziko i u pacientû s T2DM a diabetickou dyslipidemií [19]. Primárnû preventivní studie Helsinki Heart Study (HHS), která v dobû randomizace zahrnovala 3 % diabetikû, prokázala, Ïe léãba gemfibrozilem vede k signifikantnímu sníïení poãtu hlavních KV pfiíhod [20]. V sekundárnû preventivní studii Veterans Affairs High-density lipoprotein cholesterol Intervention Trial (VAHIT), která zahrnovala jiï 25 % diabetikû, sníïila léãba gemfibrozilem riziko v skytu KV pfiíhod o 22 % [21]. Ve studii Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) s 10 % diabetikû [22] byl celkov trend k redukci primárních cílû 9,4 % (incidence fatálního a nefatálního infarktu myokardu nebo náhlá smrt). Ve skupinû 459 pacientû s nejvy í hladinou TG (> 2,3 mmo/l) byl tento v sledek signifikantní. Recentní extenze studie BIP prokázala, Ïe pacienti s kombinovanou dyslipidemií v rámci metabolického syndromu mají z léãby fibráty nejvût í pfiínos [23]. Léãba bezafibrátem byla spojena se sníïením rizika fatálního a nefatálního infarktu myokardu s hazard ratio (HR) a konfidenãním intervalem (CI) 0,71 (0,54 0,95), resp. 0,67 (0,49 0,91). Riziko KV mortality vykazovalo trend k redukci pfii léãbû bezafibrátem (HR 0,74; CI 0,54 1,03). Podobnû jako tomu bylo v pfiípadû gemfibrozilu u Helsinki Heart Study, doloïila extenze studie u pacientû s vyjádfien mi rysy kombinované dyslipidemie v rámci metabolického syndromu [24] (alespoà 4 rizikové faktory metabolického syndromu) v raznou (56%) redukci KV mortality (HR 0,44; CI 0,25 0,80). Je zajímavé, Ïe u pacientû bez aterogenní dyslipidemie nebyl tento pfiízniv efekt léãbou bezafibrátem pozorován (napfi. KV úmrtí 7,7 % vs. 7,7 % pfii podávání placeba). Ve studii Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS), která zahrnovala v luãnû diabetiky 2. typu, vedla léãba mikronizovan m fenofibrátem po dobu 38 mûsícû ke sníïení progrese angiograficky dokumentované koronární aterosklerózy a zlep ila dyslipoproteinemii ve srovnání s placebem [25]. Do nedávné doby nám v ak chybûly v sledky velk ch randomizovan ch studií, které by se zab valy léãbou fibráty u diabetikû 2. typu. Post hoc anal za studie Tab. 2 CÍLOVÉ HODNOTY KREVNÍCH LIPIDÒ PRO RIZIKOVÉ PACIENTY celkový cholesterol < 4,5 mmol/l (< 4,0 mmol/l*) LDL cholesterol < 2,5 mmol/l (< 2,0 mmol/l*) HDL cholesterol** > 1,0 mmol/l (muïi) > 1,2 mmol/l (Ïeny) triglyceridy** < 1,7 mmol/l * pro pacienty s velmi vysok m KV rizikem (napfi. KV onemocnûní + diabetes mellitus) ** jako ukazatel zv eného KV rizika podle [73] Vaverková, et al., 2007 FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) doloïila údaje o prospûchu z léãby u pacientû s elevací TG a sníïením HDL-C [26], tj. 27% sníïení poãtu KV pfiíhod u pacientû s triglyceridemií > 1,7 mmol/l a HDL-C < 1 mmol/l. Recentní velká metaanal za [27] t kající se vlivu léãby fibráty na KVO zaznamenala vût í dopad léãby u jedincû s vy í bazální prûmûrnou koncentrací TG (p = 0,030). Ve v eobecné populaci, zahrnující pacienty s aterogenní dyslipidemií i bez ní, byl vliv léãby fibrátem nafiedûn, a tudíï men í, ale pfiesto dosahoval signifikantního 10% sní- Ïení relativního rizika (RR) velké KV pfiíhody (p = 0,048) a 13% redukce RR jakékoli KV pfiíhody (p < 0,0001). V anal ze pacientû ze studie FIELD bylo prokázáno, Ïe jednotlivé komponenty kombinované dyslipidemie zvy ují relativní riziko KVO a nejvût í v znam má léãba fenofibrátem právû u pacientû s kombinací elevace TG a sní- Ïení HDL-C [28]. Pacienti s aterogenní dyslipidemií (zejména se zv ením TG a sní- Ïením HDL-C) mají tedy jasn prospûch z léãby fibráty. Pfiedstavují tak podskupinu pacientû, kde je dle souãasn ch doporuãení léãba fibráty indikována, a také podskupinu, jíï jsou dle souãasné praxe fibráty nejãastûji pfiedepisovány. Zajímavé v sledky pfiinesla také recentní metaanal za dat z reprezentativních dlouhodob ch, placebem kontrolovan ch randomizovan ch klinick ch studií, které hodnotily vliv léãby fibráty na KV riziko diabetikû 2. typu [29]. Do hodnocení byly zahrnuty studie HHS, VA-HIT, BIP, SENCAP, DAIS a FIELD. Metaanal za prokázala, Ïe kombinovaná léãba statinem a fibrátem u diabetikû 2. typu signifikantnû redukuje 285

Tab. 3 V HODY A NEV HODY LÉâBY SMÍ ENÉ DYSLIPIDEMIE KOMBINACEMI SE STATINEM kombinace v hody nev hody ezetimib/statin Ïádn aditivní vliv na zv ení hladiny HDL cholesterolu a sníïení hladiny triglyceridû oproti monoterapii statinem fibrát/statin efektivní zejména u smí ené moïné zv ení rizika myopatie, (fenofibrát je preferovan m dyslipidemie u metabolického nedostatek prospektivních fibrátem, protoïe má nízk syndromu nebo diabetu 2. typu údajû potenciál interakcí) niacin/statin efektivní zejména u smí ené moïné zhor ení kompenzace dyslipidemie spojené se sníïením glykemie (doporuãeny niï í hladiny HDL cholesterolu; dávky), klinické studie prokázaly sníïení nedostatek prospektivních progrese aterosklerózy údajû omega-3 mastné obvykle dobrá tolerance nedostatek prospektivních kyseliny/statin údajû; compliance mûïe b t problematická, tolerabilita vyïaduje dal í studie Graf 2 Ovlivnění rizika non-fatálního infarktu myokardu a dalších parametrů kombinovanou léčbou statinem a fibrátem u diabetiků 2. typu; podle [29] Saha, Arora, 2010. riziko non-fatálního infarktu myokardu, a uzavírá, Ïe zatímco statiny pfiedstavují pro diabetiky 2. typu hypolipidemikum první volby, hypolipidemikem první volby do kombinaãní léãby jsou u diabetikû fibráty (graf 2). Studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Lipid, publikovaná v dubnu roku 2010 [30], randomizovala 5518 vysoce rizikov ch diabetikû 2. typu s úvodní koncentrací LDL-C cca 2,6 mmol/l, intervenovan ch na cca 2,0 mmol/l monoterapií simvastatinem pfii prûmûrné dávce 22 mg/den, k léãbû fenofibrát/simvastatin nebo k léãbû samotn m simvastatinem. Ve studii ACCORD Lipid vedla léãba fenofibrátem ke sníïení hladiny TG (prûmûrné sníïení o 22,2 % od zahájení studie a o 8,7 % oproti léãbû samotn m simvastatinem) a ke zv ení koncentrace HDL-C (8,4 % vs. 6,0 %). Autofii této studie, poslední dosud publikované studie s fenofibrátem, resp. její ãásti ACCORD Lipid, se pfied jejím zahájením museli rozhodnout, zda budou studovat aditivní vliv léãby fenofibrátem k léãbû statinem u pacientû s typickou diabetickou dyslipidemií (nízká koncentrace HDL-C a zv ená hladina TG), nebo zda nebudou vstupní kritéria podobn m zpûsobem modifikovat. Nakonec se rozhodli pro druhou variantu a skupinu pacientû s aterogenní dyslipidemií alespoà pfiedem definovali. BohuÏel jedinci s aterogenní dyslipidemií tak tvofiili ménû neï 17 % celkové populace studie ACCORD Lipid (941 z 5518 pacientû), zatímco v rutinní praxi je situace jiná. V celkovém hodnocení studie neprokázala Ïádn statisticky v znamn prospûch z léãby v primárním cíli (kombinace KV mortalita, non-fatální infarkt myokardu nebo non- -fatální mozková pfiíhoda), ani v sekundárních cílech pfii srovnání léãby fenofibrát/ simvastatin vs. monoterapie simvastatinem. Autofii v rámci prezentace v sledkû zdûrazàují, Ïe prospûch z kombinované léãby statin/fibrát mûla pfiedem definovaná skupina pacientû s vysok m KV rizikem. Jedná se o nemocné, jejichï hladiny TG se pfied zahájením kombinované hypolipidemické léãby pohybovaly v rozmezí horního tercilu studijní populace ( 2,3 mmol/l) a koncentrace HDL-C v nejniï ím tercilu ( 0,88 mmol/l). Tito pacienti, pokud byli léãeni samotn m simvastatinem, mûli o 70 % vy í relativní v skyt primárních pfiíhod neï nemocní bez této dyslipidemie (v absolutních hodnotách 17,3 % vs. 10,1 %). Pfii anal ze podskupin mûli pacienti s aterogenní dyslipidemií (nízká koncentrace HDL-C a zv ené hladiny TG) pfiínos z léãby fenofibrát/simvastatin, kter byl podobn pfiedchozím studiím s monoterapií fenofibrátem: manifestace primárních cílû byla 12,4 % ve skupinû léãené fenofibrátem oproti 17,3 % ve skupinû s placebem (statisticky v znamná 31% redukce HR). U ostatních 4548 pacientû (bez aterogenní dyslipidemie) pfiedstavoval v skyt pfiíhod shodnû 10,1 % ve vûtvi s fenofibrátem a placebem. Epidemiologická charakteristika ve studii ACCORD Lipid se tak od reálné klinické praxe znaãnû li í, protoïe mezi jedinci s T2DM nalezneme vysokou prevalenci aterogenní dyslipidemie [31, 32], která podmiàuje a akceleruje riziko KVO. Další možnosti kombinované léčby hypolipidemiky Kombinace farmak je u pacientû s aterogenní dyslipidemií v rámci léãby diabetu 2. typu indikována tehdy, pokud není dosa- Ïeno cíle dle doporuãení (NCEP III, ATP III). MoÏné kombinace hypolipidemik zahrnují pfiedev ím jiï v e zmiàované kombinace fibrátu se statinem, mezi dal í kombinace potom patfií léãba typu fibrát/niacin, fibrát/ ezetimib, statin/niacin, pfiípadnû statin/ezetimib nebo statin/omega-3 mastné kyseliny (tab. 3). Alternativou léãby s cílem dosáhnout cílov ch hodnot LDL-C a non-hdl-c je kombinace ezetimib a fibrát (fenofibrát). Léãba ezetimibem a fenofibrátem (10/160 mg dennû) po dobu 12 t dnû vedla u 625 pacientû se smí enou hyperlipidemií (16 % nemocn ch se léãilo pro diabetes 2. typu a 57 % splàovalo NCEP ATP III kritéria metabolic- 286

odbourávání (fractional catabolic rate) VLDL- -apob (o 68 %, p < 0,03) a k urychlení pfiemûny VLDL na LDL (o 51 %, p < 0,05) ve srovnání s monoterapií simvastatinem [39]. Graf 3 Prevalence mikrovaskulárních komplikací v době stanovení diagnózy diabetu 2. typu. kého syndromu) k v znamnému sníïení hladin LDL-C a triglyceridemie a zv ení koncentrace HDL-C ve srovnání s monoterapií fenofibrátem. Tolerabilita léãby byla srovnatelná s monoterapií fenofibrátem jak v této studii, tak pfii léãbû po del í ãasov interval [33]. V rámci kombinaãní léãby lze pouïít také niacin a fibrát. Ve studii Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study bylo 555 pacientû po infarktu myokardu léãeno niacinem (se stfiední dobou uvolàování) a klofibrátem. Léãba vedla k signifikantnímu sníïení jak celkové, tak KV mortality o 26 % (p < 0,05), resp. 36 % (p < 0,01), ve srovnání s kontrolní skupinou [34]. Souãasná doporuãení také poukazují na moïnost vyuïití fenofibrátu v kombinaci s niacinem [35, 36]. PfiekáÏkou ve spolupráci s pacientem a jeho compliance mohou b t vedlej í neïádoucí úãinky léãby niacinem, zejména flushing. Alternativním pfiístupem je podávání nové lékové formy niacinu. Jedná se o lék ve formû ER (extended release), jehoï podávání vede ke 42% sní- Ïení závaïnosti a ke 43% sníïení délky trvání flushe ve srovnání s projevy provázejícími léãbu bûïnou formou niacinu. Dal í moïností je kombinace niacinu ER s laropiprantem, coï je inhibitor prostaglandinu D2 (resp. selektivní antagonista receptoru subtypu 1, DP1, pro prostaglandin D2). Niacin spou tí uvolàování prostaglandinu D2 a tak vyvolává vazodilataci v kûïi a symptomy flushe. Blok uvolàování prostaglandinu D2 by mûl vést ke sníïení flushe. V souãasné dobû oãekáváme v sledky studie HPS2-THRIVE (Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events), která má b t dokonãena v lednu roku 2013. Kombinaãní léãba s niacinem mûïe vést ke zhor ení kompenzace glykemie. Zdá se, Ïe u niacinu ER, za pfiedpokladu adekvátního monitorování, je toto riziko nízké. Studie ADVENT (Assessment of Diabetes Control and Evaluation of the efficacy of Niaspan Trial) sledovala 97 stabilních diabetikû 2. typu (prûmûrná v chozí hodnota HbA 1c 7,2 % a glykemie nalaãno 7,7 mmol/l), ktefií byli léãeni niacinem ER v dávce 1 1,5 g dennû po dobu 16 t dnû. Ve srovnání s placebem nebyly prokázány signifikantní rozdíly v prûmûrné glykemii nalaãno, ani klinicky relevantní zmûny HbA 1c [37]. Recentní doporuãení American Diabetes Association a doporuãení americk ch odborn ch spoleãností uvádûjí, Ïe pfiízniv vliv léãby niacinem je provázen pouze drobn mi zmûnami glykemie, které lze kompenzovat úpravou léãby diabetu [36]. Omega-3 mastné kyseliny mají pfiízniv vliv na sníïení triglyceridemie, zejména postprandiální, a to zejména u jedincû s aterogenní dyslipidemií v rámci metabolického syndromu nebo diabetu 2. typu [38]. Problematikou kombinaãní léãby statinem a omega-3 mastn mi kyselinami se zab vala fiada men ích studií. Napfiíklad léãba kombinací omega-3 mastn ch kyselin (4 g dennû) s atorvastatinem (40 mg dennû) u obézních inzulin-rezistentních pacientû s dyslipidemií a metabolick m syndromem vedla ke sníïení sekrece VLDL- -apob (o 33 %, p < 0,03) a ke zv enému Léãba mikrovaskulárních komplikací u pacientû s diabetem 2. typu Makrovaskulární komplikace pfiispívají k extenzivnímu nárûstu KVO, a není tudíï pfiekvapující, Ïe je na e pozornost zamûfiena na vliv léãby hypolipidemiky na redukci KV rizika. Neménû v znamná je v ak moïnost prevence a léãby mikrovaskulárních komplikací diabetu, a proto je dûleïité zab vat se vlivem hypolipidemik v tûchto indikacích (obr. 2). Prevalence mikrovaskulárních komplikací T2DM je vysoká jiï v dobû diagnózy (UK Prospective Diabetes Study UKPDS Group, PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events PROACTIVE Study Group, Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes FIELD Study Group, viz graf 3). O lokálních úãincích hypolipidemik v cílov ch tkáních, jako je retina, ledviny a nervov systém, dosud víme jen velmi málo. Mikrovaskulární komplikace vznikají v dûsledku diabetické dyslipidemie, následkem zátûïe glukózou, vaskulární dysfunkce, subklinického zánûtu a ãásteãnû také vlivem hypoglykemick ch pfiíhod, které zhor ují vaskulární po kození [40]. Úspûch v léãbû je podmínûn délkou trvání diabetu a reverzibilitou mikrovaskulárního po kození. Vliv léãby hypolipidemiky na mikrovaskulární komplikace je spojen s pfiím m dopadem sníïení hladiny lipidû, ale svoji roli mají také pleiotropní nepfiímé úãinky léãby hypolipidemiky, které zlep ují funkci endotelu, stabilitu aterosklerotického plátu, zeslabují oxidativní stres a zánût, vãetnû vlivu na inhibici trombogenní aktivity. Studie Steno 2 [10, 11] sledovala 160 pacientû s diabetem 2. typu a perzistentní mikroalbuminurií a zkoumala vliv intenzivní multifaktoriální léãby (v duchu souãasn ch léãebn ch doporuãení) ve srovnání s konvenãní léãbou. Ve skupinû léãené intenzivnû uïívalo statiny 85 % pacientû ve srovnání s 22 % ve skupinû s konvenãní léãbou. Bûhem léãebné periody trvající 7,8 roku a následného sledování po dobu 5,5 roku vedla intenzivní léãba ke sníïení rizika mikrovaskulárních komplikací vãetnû nefropatie a terminálního selhání ledvin. Dále do lo ke sníïení rizika progrese diabetické retinopatie, léãby laserem a v skytu makulárního edému. Aãkoliv dále do lo ke sníïení progrese autonomní neuropatie, periferní neuropatie nebyla ovlivnûna. Ze závûrû studie Steno 2 je zfiejmé, Ïe ani multifaktoriální léãba (antidiabetika, antihypertenziva, statin) nezabrání vzniku ãi progresi mikrovaskulární komplikace aï u 50 % diabetikû 2. typu. 288

Retinopatie Úloha hypolipidemik v prevenci a léãbû diabetické retinopatie zûstává otevfienou otázkou. V patogenezi diabetické retinopatie se uplatàuje jak dyslipidemie, tak dal- í faktory vãetnû exprese vaskulárního endoteliálního rûstového faktoru (vascular endothelial growth factor VEGF) a zv ené produkce reaktivních forem kyslíku (reactive oxygen species ROS) [41]. Recentní elegantní studie in vitro, která zkoumala ovlivnûní retinální mikrovaskulatury a endoteliálních bunûk, prokázala, Ïe nízká dávka simvastatinu navodila pfiíznivé angiogenní prostfiedí v dûsledku sníïení ischemie a prevenci patologické neovaskularizace [42]. Jiná studie na diabetick ch potkanech prokázala, Ïe simvastatin blokuje zv ení hladiny VEGF, intracelulárních adhezních molekul-1 (ICAM-1) a ROS navozené hyperglykemií, a chrání tak proti po kození retiny [43]. V léãbû a prevenci diabetické retinopatie se tak pravdûpodobnû mohou uplatàovat pleiotropní (non-lipidové) úãinky statinû. Tuto teorii dále podpofiily dvû kontrolované studie se simvastatinem a atorvastatinem [44, 45], jiná rozsáhlej í v ak nikoliv [46]. V tomto smûru dosud nejrozsáhlej í, i kdyï bez dostateãné statistické síly, randomizovaná kontrolovaná studie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) [13] sledovala 2838 diabetikû, u nichï byla prevalence diabetické retinopatie pfii zahájení studie 30 % a ktefií byli léãeni atorvastatinem proti placebu. Bûhem sledování v délce 3,9 roku do lo k signifikantnímu trendu smûrem ke sníïení potfieby léãby laserem. Je v ak tfieba poznamenat, Ïe retinopatie byla sekundárním cílem studie, Ïe nebyly provádûny fotografie fundu a Ïe stupeà retinopatie byl pfii zahájení studie posuzován pouze u 65 % pacientû. V znamné v sledky pfiinesla studie FIELD, která prokázala, Ïe diabetici 2. typu mají prospûch z léãby fenofibrátem, protoïe potfieba první léãby laserem byla sníïena o 31 % (CI 0,56 0,84) pfii pûtileté léãebné periodû. Úãinek fenofibrátu se uplatàoval u v ech typû diabetické retinopatie i u pacientû iniciálnû bez retinopatie. Tento úãinek byl rychl (nastával do 8 mûsícû od zahájení léãby fenofibrátem), byl aditivní k léãbû krevního tlaku a glykemie a byl zprostfiedkován nejspí e non-lipidov m efektem [47]. ProtoÏe znaãná ãást pacientû v kontrolní skupinû, která byla léãena kombinací statin a fenofibrát, mûla z léãby aditivní prospûch, je pravdûpodobné, Ïe monoterapie statinem není dostaãující k tomu, aby chránila pacienty pfied vznikem diabetické retinopatie. V ãervenci roku 2010 byly publikovány v sledky studie ACCORD-eye, která hodnotila úlohu statinû a fibrátû v prevenci diabetické retinopatie [48]. Anal za zahrnovala podskupinu 2856 úãastníkû studie ACCORD, u kter ch byl posuzován efekt intenzivní nebo standardní léãby glykemie (hladina cílového glykovaného hemoglobinu < 6,0 %, resp. 7,0 7,9 %), dyslipidemie (160 mg fenofibrátu dennû/ simvastatin nebo placebo/simvastatin) nebo systolické hypertenze (systolick krevní tlak < 120 mm Hg nebo < 140 mm Hg). U úãastníkû studie byl hodnocen vliv intervencí v pûbûhu ãtyfi let léãby, sledovan m kritériem byla progrese diabetické retinopatie hodnocená tfiemi nebo více stupni podle Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Severity Scale (hodnoceno na stereoskopick ch snímcích fundu), vznik diabetické retinopatie vyïadující léãbu laserovou fotokoagulací nebo vitrektomií. Po ãtyfiech letech léãby ãinila míra progrese diabetické retinopatie 7,3 % pfii intenzivní kontrole glykemie oproti 10,4 % pfii standardní léãbû (adjustované OR 0,67; 95% CI 0,51 0,87; p = 0,003); 6,5 % pfii léãbû fenofibrátem v rámci intenzivní léãby dyslipidemie vs. 10,2 % pfii léãbû placebem (adjustované OR 0,60; 95% CI 0,42 0,87; p = 0,006) a 10,4 % pfii intenzivní léãbû hypertenze vs. 8,8 % pfii standardní terapii (adjustované OR 1,23; 95% CI 0,84 1,79; p = 0,29). Autofii shrnují, Ïe progresi diabetické retinopatie zpomaluje léãba zamûfiená na intenzivní kontrolu glykemie a intenzivní kombinaãní terapie dyslipidemie, nikoliv ale intenzivní kontrola hypertenze. Nefropatie Rozsáhlé studie se statiny vãetnû metaanal zy HPS a CTT prokázaly, Ïe léãba statiny sniïuje u jedincû s diabetickou nefropatií vaskulární morbiditu a mortalitu [12, 14]. Vliv léãby v ak velmi pravdûpodobnû závisí na stupni vaskulárního postiïení. Wanner a kol. uskuteãnili placebem kontrolovanou randomizovanou studii s atorvastatinem, kter byl podáván prûmûrnû 2,4 roku 1255 pacientûm s diabetem 2. typu (100 %), s ischemickou chorobou srdeãní (30 %), s periferním vaskulárním onemocnûním (45 %) a cévní mozkovou pfiíhodou (CMP; 18 %). Do studie byli zafiazeni pacienti léãení hemodial zou. Léãba atorvastatinem neovlivnila primární endpoint úmrtí na KV onemocnûní, nefatální infarkt myokardu nebo CMP (RR 0,93; 95% CI 0,79 1,08), aãkoliv do lo k dramatickému sníïení koncentrace LDL z 3,1 mmol/l na 1,9 mmol/l (-42 %) [49]. Podobnû rosuvastatin podávan ve studii AURORA nevedl k pozitivnímu ovlivnûní KV mortality [50]. Ve studii Treating to New Targets (TNT) byl hodnocen efekt terapie atorvastatinem na KV riziko pacientû s odhadovanou glomerulární filtrací vût í neï 60 ml/min/1,73 m 2. U pacientû léãen ch dávkou atorvastatinu 80 mg dennû byla progrese renální insuficience signifikantnû pomalej í neï u pacientû, ktefií dostávali 10 mg atorvastatinu dennû. Zdá Obr. 2 Schematické znázornění vlivu hypolipidemik na patofyziologické mechanismy a komplikace diabetu. Ke vzniku vaskulárních komplikací u diabetu přispívá řada faktorů. Tyto faktory se buď vyvinou v průběhu onemocnění, nebo jsou přítomny již v době stanovení diagnózy. Hypolipidemika, zejména statiny a fibráty, redukují riziko vzniku makrovaskulárních komplikací diabetu a podle recentních údajů také pravděpodobně přispívají ke snížení výskytu mikrovaskulárních komplikací. K ovlivnění reziduálního rizika je kromě léčby hypolipidemiky třeba uplatnit multifaktoriální přístup, který zahrnuje léčbu hyperglykemie, inzulinové rezistence a hypertenze. Přesto pravděpodobně zůstává část rizikových faktorů, které dosud neznáme, neovlivněna; podle [72] Matikainen, et al., 2010. 289

se tedy, Ïe vedle sníïení LDL cholesterolemie vede léãba atorvastatinem ke sníïení rizika progrese renálního selhání [51]. Vedle tohoto efektu dále do lo k signifikantnímu sníïení KV rizika. Autofii studie shrnují, Ïe pacienti s renálním onemocnûním ve stadiu 1 3, a zejména diabetici, mají b t léãeni statinem, dokud nebude dosa- Ïeno cílov ch hodnot LDL cholesterolemie 1,8 mmol/l. Studie u pacientû s onemocnûním ledvin tedy pfiedpokládají, Ïe léãba statiny mûïe zabránit progresi renální dysfunkce alespoà v poãáteãních stadiích chronického onemocnûní ledvin [52]. Proto by mûla b t léãba statiny zahájena v ãasné fázi diabetické nefropatie. Údaje o vlivu statinû na prevenci ãi moïnost úpravy mikroalbuminurie jsou omezené. Statiny zlep ují funkci ledvin v rámci diabetické nefropatie ovlivnûním lipidogramu, a tak také vedou ke sníïení glomerulosklerózy; uplatàují se ale také na lipidech nezávislé vlivy, tj. sníïení subklinického zánûtu, zlep ení funkce endotelu a prûtoku krve ledvinou [53]. Doufáme, Ïe v sledky studie SHARP (Study of Heart and Renal Protection, http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00125593), která hodnotí randomizovanû a prospektivnû vliv léãby simvastatinem podávan m v dávce 20 mg dennû a simvastatinem 20 mg v kombinaci s ezetimibem 10 mg dennû oproti placebu (studie byla uzavfiena v záfií 2010, celkem zahrnula 9438 pacientû s chronick m onemocnûním ledvin, z toho cca 6000 v predialyzaãní fázi a cca 3000 jiï léãen ch hemodial zou), vyjasní roli statinû v rámci diabetické nefropatie. Data o vlivu léãby fibráty u jedincû s diabetickou nefropatií pfiinesly dal í studie. Tonelli a kol. [54] sledovali zmûnu glomerulární filtrace (GFR) v podskupinû 399 z celkového poãtu 2531 pacientû z Veterans Administration-High-density lipoprotein Intervention Trial (VAHIT) ve fázi 3 chronického onemocnûní ledvin (chronic kidney disease, CKD; GFR 30 59,9 ml/min/1,73 m 2 ). Bûhem 61mûsíãní periody follow-up nepozorovali autofii pfii léãbû gemfibrozilem (1200 mg/den) zmûnu GFR oproti placebu. Naopak, podávání gemfibrozilu vedlo k vy í incidenci pfiechodné elevace kreatininemie 44 µmol/l a souãasnû ke zv - ení CK u celkem 5 pacientû. Tento jev byl pozorován dfiíve i pfii terapii jin mi fibráty neï gemfibrozilem a byl vysvûtlován po kozením svalû spí e neï skuteãnou zmûnou renálních funkcí. Myopatie v souvislosti s terapií klofibrátem byla u pacientû s nefropatií mimochodem popsána pfied více neï 30 roky a byla dûvodem ke v eobecnému odmítavému postoji nefrologû léãit dyslipidemií komplikující CKD. Zcela nové údaje o moïném pozitivním efektu fenofibrátu u diabetikû s dyslipidemií a nefropatií pfiinesly v poslední dobû zejména subanal zy studií s fenofibrátem provedené v rámci DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) a FIELD. Ve studii DAIS [55] vedla léãba diabetikû 2. typu mikronizovan m fenofibrátem po dobu 38 mûsícû ke sníïení progrese angiograficky dokumentované koronární aterosklerózy a zmírnila dyslipoproteinemii ve srovnání s placebem. Fenofibrát signifikantnû zpomaloval progresi nefropatie a zejména albuminurie. Zmûny v exkreci albuminu byly nezávislé na vûku, na zmûnách koncentrace lipidû a kreatininu, na hmotnosti ãi krevním tlaku. Ve skupinû s fenofibrátem bylo zaznamenáno sníïení progrese v exkreci albuminu oproti placebu: 12 (8 %) vs. 28 (18 %) pacientû. Po adjustování na krevní tlak zûstal rozdíl v distribuci pacientû s progresí ãi regresí a pacientû beze zmûny signifikantní (p = 0,037). Podobné v sledky pfiinesla adjustace na koufiení nebo v chozí hladiny HbA 1c a glykemii. Ze skupiny pacientû s normoalbuminurií pfied léãbou dospûli do fáze mikroalbuminurie na konci studie 3 pacienti oproti 20 pacientûm ve skupinû fenofibrát vs. placebo (p < 0,001). Multicentrická, dvojitû zaslepená a placebem kontrolovaná studie FIELD je anal zou efektu fenofibrátu na KV morbiditu a mortalitu u 9795 pacientû s diabetem 2. typu [56]. Vstupním kritériem byla hodnota kreatininemie 130 µmol/l. U populace léãené fenofibrátem byl prokázán jeho pozitivní vliv na progresi albuminurie (jako ãasného indikátoru onemocnûní ledvin) podobnû jako v pfiípadû studie DAIS. Léãba fenofibrátem signifikantnû redukovala progresi albuminurie. Progrese z normo- na mikroalbuminurii nebo z mikro- na makroalbuminurii byla zaznamenána u 466 pacientû léãen ch fenofibrátem (10 %) ve srovnání s 539 pacienty (11 %), jimï bylo podáváno placebo. Regrese albuminurie byla ãastûj í u nemocn ch léãen ch fenofibrátem (p = 0,002 pro v echny skupiny). Poãet pacientû, ktefií bûhem studie dospûli k hemodial ze, byl 21 ve skupinû s placebem, ale jen 16 ve skupinû s fenofibrátem. Neuropatie Patogeneze diabetické neuropatie je komplexní a její detaily nejsou dosud zce- Graf 4 Ovlivnění nutnosti amputace u diabetiků 2. typu ve studii FIELD; podle [61] Rajamani, et al., 2009. 290

la objasnûny. Zahrnuje poruchy vaskulatury, ischemii nervového zásobení, aktivaci aldosoreduktázové cesty a oxidativní stres. Máme k dispozici v sledky epidemiologické studie, která sledovala vztah mezi neuropatií a léãbou hypolipidemiky. Studie prokázala, Ïe statiny i fibráty mohou pûsobit protektivnû pfii rozvoji diabetické periferní senzorické neuropatie [57]. Vliv léãby statiny na diabetickou neuropatii byl zkoumán pfieváïnû v nûkolika experimentálních studiích na zvífiatech. V sledky v ak nejsou jednoznaãné, a proto nelze v souãasné dobû uãinit závûry o vlivu statinû na diabetickou neuropatii. Léãba rosuvastatinem u kmene potkanû typu Zucker s metabolick m syndromem zlep ila rychlost vedení nervem a hypoalgezickou odpovûì na termální podnût nejspí e v dûsledku sníïení koncentrace superoxidu a nitrotyrosinu a spekulativnû v dûsledku poklesu koncentrace voln ch mastn ch kyselin [58]. Jiná studie hodnotila vliv léãby rosuvastatinem na diabetickou neuropatii u my í. Úprava funkce nervû a vasa nervorum zahrnovala non-lipidové mechanismy, zejména úpravu neuronální exprese syntázy oxidu dusnatého. Kromû toho souãasné podávání specifick ch inhibitorû syntázy oxidu dusnatého s rosuvastatinem pfiízniv efekt rosuvastatinu zeslabilo [59]. Studie in vitro prokázaly, Ïe rosuvastatin inhibuje down- -regulaci syntázy oxidu dusnatého a upravuje Akt fosforylaci uvnitfi Schwannov ch bunûk [59]. Diabetická noha vzniká v dûsledku diabetické neuropatie a ischemické choroby dolních konãetin. Léãba statiny sniïuje progresi ischemické choroby dolních konãetin, vznik ischemick ch ulcerací a poãet amputací [12] a je také spojena se sníïením mortality u pacientû s diabetickou nohou [60]. Subanal za studie FIELD, publikovaná v roce 2009, hodnotila vliv léãby fenofibrátem na nutnost amputací u diabetikû 2. typu [61]. Studie prokázala, Ïe fenofibrát nutnost amputace redukuje. Kumulativní riziko prokázalo pfiínos léãby fenofibrátem jiï za 1,5 roku. Riziko první amputace (uskuteãnila se u 115 z 9795 pacientû) bylo u v ech léãen ch o 36 % niï í a riziko amputace pod kotníkem pfii absenci makroangiopatie (reprezentující ãistou formu diabetické neuropatie) bylo dokonce o 47 % niï í (graf 4). Vedlej í úãinky a klinická rozvaha pfii léãbû hypolipidemiky u pacientû s diabetem 2. typu Pfiínos léãby statiny u diabetikû je jednoznaãn. Pfii preskripci je nicménû nutno vést v patrnosti tolerabilitu a moïné neïádoucí úãinky, zejména s ohledem na funkci jater a svalové tkánû. Myopatie indukovaná statiny se objevuje fiídce, ale mûïe b t spojena se závaïn mi komplikacemi vãetnû rhabdomyol zy [62]. V souãasné dobû lze u rizikov ch pacientû vyuïít moïnosti genetické anal zy a lipidomického testování s cílem zlep it vyhledávání jedincû s geneticky podmínûn m zv en m rizikem myopatie pfii léãbû vy ími dávkami statinû. Je popsán v znam genotypu SLC01B1, kter je spojen se vznikem statinové myopatie [63]. Homozygoti genotypu CC mají 3,2krát vy í plazmatické koncentrace simvastatinu, 2,4krát vy í koncentrace atorvastatinu, 1,9krát vy í koncentrace pravastatinu a 1,7krát vy - í koncentrace rosuvastatinu v plazmû neï nositelé genotypu TT. Farmakokinetika lipofilního fluvastatinu se mezi obûma genotypy neli í [64 66]. Dal í zpûsob, jak predikovat riziko statinové myopatie, spoãívá ve vztahu k plazmatickému lipidomickému profilu, protoïe svalová exprese arachidonát 5-lipoxygenáza-aktivaãního proteinu koreluje s plazmatickou hladinou kreatinkinázy a svalov mi symptomy [67]. Také pfii léãbû kombinací statin/fibrát je tfieba respektovat potenciální moïnost vzniku myopatie nebo rhabdomyol zy, i kdyï absolutní riziko je malé. Dal ím faktorem jsou rozdíly ve farmakokinetice hypolipidemik [68]. Cytochromy P-450 (CYP) patfií mezi biotransformaãní enzymy; ty jsou odpovûdné za detoxikaci a eliminaci organick ch cizorod ch látek (xenobiotik). Reakce katalyzované tûmito enzymy se rozdûlují na reakce fáze I (funkãní) a reakce fáze II (konjugaãní). Enzymy fáze I (napfi. cytochrom P-450 nebo epoxidhydroláza) vná ejí do molekuly substrátu funkãní skupiny jako napfi. -OH (hydroxylace); enzymy fáze II (napfi. glutathion-s-transferázy, N-acetyltransferázy, UDP-glukuronyltransferázy) pak skupinu -OH pouïívají pro konjugaci kupfiíkladu s glutathionem, sulfátem, kyselinou glukuronovou apod. za vzniku hydrofilních slouãenin (ve vodû dobfie rozpustn ch), které jsou z organismu snadnûji eliminovány. Jsou nejpoãetnûj í skupinou metabolizující léãiva, ale i nûkteré endogenní látky, jako jsou steroidy, mastné kyseliny, prostaglandiny. Provádûjí redukci, C-, N-, S-hydroxylaci, dealkylaci, dehalogenaci, deaminaci. Genová nadrodina je tvofiena více neï 250 geny. Nejvût í obsah je v játrech, ale mohou se nacházet i v jin ch tkáních. U ãlovûka bylo charakterizováno více neï 30 izoenzymû CYP. Fenofibrát na rozdíl od gemfibrozilu neinteraguje se statiny ani na úrovni cytochromu P-450, ani na úrovni glukuronidizace je metabolizován subtypy CYP-450 a UDP-glukuronyltransferázy, které statiny k metabolizaci nepotfiebují, a proto nevyvolává myopatii. Díky tomuto pfiíznivému metabolismu je kombinace statinû s fenofibrátem mnohem bezpeãnûj í neï kombinace s gemfibrozilem, pfiesto je doporuãeno dûsledné sledování pacienta kvûli moïnému vzniku myopatie (bolesti svalû, zv ení hladiny kreatinkinázy). Na základû v e uveden ch faktû charakterizují souãasnû platná doporuãení fenofibrát jako fibrát první volby pro rizikové pacienty s aterogenní dyslipidemií léãené souãasnû statinem [69]. Souãasná doporuãení odborn ch lékafisk ch autorit lze bez obtíïí uplatnit u pacientû s diabetem a klasick mi rizikov mi KV faktory. Mnohem ménû víme o vlivu léãby statiny na mikrovaskulární komplikace. Je dûleïité uvûdomovat si fakt, Ïe u fiady podskupin pacientû s diabetem 2. typu napfi. Ïen nebo seniorû bylo realizováno jen omezené mnoïství randomizovan ch kontrolovan ch studií s limitovan m poãtem sledovan ch osob, coï ztûïuje klinické rozhodnutí, zda zahájit léãbu statiny, ãi od ní upustit. KaÏd lékafi musí také zváïit compliance pacienta k dlouhodobé, ãi dokonce doïivotní léãbû. Recentní retrospektivní anal za prokázala, Ïe dlouhodobá adherence k léãbû statiny je u diabetikû suboptimální, protoïe pouze 65 % z nich pokraãovalo v léãbû po 13 letech [70]. Lipidogram nalaãno má b t u diabetikû 2. typu kontrolován alespoà jednou roãnû. To je dûleïité zejména proto, Ïe léãba statiny je doporuãována u velké ãásti populace diabetikû, ale dlouhodobá adherence k léãbû je stále patná, zejména u tûch pacientû, ktefií mají mal poãet dal- ích KV rizikov ch faktorû [70]. Tento fakt mimo jiné zdûrazàuje v znam náleïitého vztahu lékafi pacient a podtrhuje vedle uplatnûní poznatkû ze studií také dûleïitost pravideln ch kontrolních náv tûv pacientû u lékafie. Závûr Léãba statiny u diabetikû 2. typu prokazatelnû sniïuje KV riziko. Ve skupinû aktivnû léãen ch pacientû v ak stále zûstává signifikantní reziduální riziko. Do budoucna proto musíme hledat odpovûdi na takové otázky, zda má b t terapie statiny indikována u v ech dospûl ch jedincû soubûïnû s diagnózou diabetu 2. typu, eventuálnû pfii prvních signálech rozvoje mikrovaskulárních komplikací, nebo zda má b t vedena dle souãasn ch odborn ch doporuãení. Dal í otevfienou otázkou jsou indikace ke kombinaãní léãbû statiny s dal ími hypolipidemiky, jak prokázala recentnû napfi. studie ACCORD [71]. V bûr pfiíslu né kombinace hypolipidemik a sledování moïného v skytu neïádoucích úãinkû, tolerance a compliance pacientû je nutností, zejména s ohledem na zv en v skyt lékov ch interakcí a vedlej ích úãinkû kombinaãní léãby. Práce byla podpofiena projekty MSM 0021620820 a IGA MZ âr NS/9743-4. 291

Literatura [1] The global challenge of diabetes. Lancet 2008; 371: 1723. [2] Kvapil M. Souãasné moïnosti farmakologické léãby hyperlipidémie u diabetes mellitus 2. typu. Remedia 2004; 14: 324 331. [3] Svaãina. Vliv hypolipidemik na mikrovaskulární komplikace diabetu. Remedia 2006; 16: 500 502. [4] Taskinen MR. Type 2 diabetes as a lipid disorder. Curr Mol Med 2005; 5: 297 308. [5] Keech A, Colquhoun D, Best J, et al. Secondary prevention of cardiovascular events with long- -term pravastatin in patients with diabetes or impaired fasting glucose: results from the LIPID trial. Diabetes Care 2003; 26: 2713 2721. [6] Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III PRIMARY CARE DIABETES 2010; 4: 9 15. [7] krha J. Diabetes mellitus 2. typu jako subklinick zánût. âas Lék ães 2010; 149: 277 281. [8] Smith SC, Allen J, Blair SN, et al. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update. Circulation 2006; 113: 236 272. [9] St-Pierre AC, Cantin B, Dagenais GR, et al. Low- -density lipoprotein subfractions and the long-term risk of ischemic heart disease in men: 13-year follow-up data from the Quebec Cardiovascular Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 553 559. [10] Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348: 383 393. [11] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 580 591. [12] Collins R, Armitage J, Parish S, et al. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 2005 2016. [13] Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685 696. [14] Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators, Kearney PM, Blackwell L, Collins R, et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008; 371: 117 125. [15] American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes 2009. Diabetes Care 2009; 32: S13 S61. [16] Shepherd J, Barter P, Carmena R, et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care 2006; 29: 1220 1226. [17] Tenenbaum A, Fisman EZ, Motro M, Adler Y. Optimal management of combined dyslipidemia: what have we behind statins monotherapy? Adv Cardiol 2008; 45: 127 153. [18] Verges B. Clinical interest of PPARs ligands. Diabetes Metab 2004; 30: 7 12. [19] May HT, Anderson JL, Pearson RR, et al. Comparison of effects of simvastatin alone versus fenofibrate alone versus simvastatin plus fenofibrate on lipoprotein subparticle profiles in diabetic patients with mixed dyslipidemia (from the Diabetes and Combined Lipid Therapy Regimen study). Am J Cardiol 2008; 101: 486 489. [20] Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987; 317: 1237 1245. [21] Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high- -density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999; 341: 410 418. [22] Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease: the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study. Circulation 2000; 102: 21 27. [23] Tenenbaum A, Fisman EZ, Boyko V, et al. Attenuation of progression of insulin resistance in patients with coronary artery disease by bezafibrate. Arch Intern Med 2006; 166: 737 741. [24] Tenenbaum A, Motro M, Fisman EZ, et al. Bezafibrate for the secondary prevention of myocardial infarction in patients with metabolic syndrome. Arch Intern Med 2005; 165: 1154 1160. [25] Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) investigators. Effect of fenofibrate on progression of coronary Artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomized study. Lancet 2001; 357: 905 910. [26] Scott R, O'Brien R, Fulcher G, et al. The effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9795 people with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the FIELD study. Diabetes Care 2009; 32: 493 498. [27] Jun M, Foote C, Lv J, et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010; 375: 1875 1878. [28] Hermans MP. Impact of Fenofibrate on Type 2 Diabetes Patients with Features of the Metabolic Syndrome: Subgroup Analysis From FIELD. Curr Cardiol Rev 2010; 6: 112 118. [29] Saha A, Arora RR. Fibrates in the prevention of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus A pooled meta-analysis of randomized placebo-controlled clinical trials. Int J Cardiol 2010; 141: 157 166. [30] ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: 1563 1574. [31] Syvänne M, Taskinen MR. Lipids and lipoproteins as coronary risk factors in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1997; 350 (Suppl. 1): SI20 SI23. [32] Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM, Haffner SM. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older. Diabetes 2003; 52: 1210 1214. [33] McKenney JM, Farnier M, Lo KW, et al. Safety and efficacy of long-term administration of fenofibrate and ezetimibe in patients with mixed hyperlipidemia. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1584 1587. [34] Carlson LA, Rosenhamer G. Reduction of mortality in the Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study by combined treatment with clofibrate and nicotinic acid. Acta Med Scand 1988; 223: 405 418. [35] Bultas J. Kombinaãní léãba dyslipidemií. Interní medicína pro praxi 2006; 7, 8; 314 322. [36] Vaverková H, So ka V. Co pfiiná ejí nová doporuãení pro diagnostiku a léãbu dyslipidemií. Interní Med 2008; 10: 117 120. [37] Grundy SM, Vega GL, McGovern ME, et al. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes. Results of the Assessment of Diabetes Control and Evaluation of the Efficacy of Niaspan Trial. Arch Intern Med 2002; 162: 1568 1576. [38] Îák A, Tvrzická E, Zeman M, Vecka M. Patofyziologie a klinick v znam vícenenasycen ch mastn ch kyselin fiady n-3. âas Lék ães 2005; 144 (Suppl. 1): 6 18. [39] Chan DC, Watts GF, Barrett PH, et al. Regulatory effects of HMG CoA reductase inhibitor and fish oils on apolipoprotein B-100 kinetics in insulin-resistant obese male subjects with dyslipidemia. Diabetes 2002; 51: 2377 2386. [40] Wright RJ, Frier BM. Vascular disease and diabetes: is hypoglycaemia an aggravating factor? Diabetes Metab Res Rev 2008; 24: 353 363. [41] Bloomgarden ZT. Diabetic retinopathy and diabetic neuropathy. Diabetes Care 2007; 30: 760 765. [42] Medina RJ, O Neill CL, Devine AB, et al. The pleiotropic effects of simvastatin on retinal microvascular endothelium has important implications for ischaemic retinopathies. PLoS ONE 2008; 3: e2584. [43] Al-Shabrawey M, Bartoli M, El-Remessy AB, et al. Role of NADPH oxidase and Stat3 in statin-mediated protection against diabetic retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49: 3231 3238. [44] Sen K, Misra A, Kumar A, Pandey RM. Simvastatin retards progression of retinopathy in diabetic patients with hypercholesterolemia. Diabetes Res Clin Pract 2002; 56: 1 11. [45] Gupta A, Gupta V, Thapar S, Bhansali A. Lipid- -lowering drug atorvastatin as an adjunct in the management of diabetic macular edema. Am J Ophthalmol 2004; 137: 675 682. [46] Zhang J, McGwin G Jr. Association of statin use with the risk of developing diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol 2007; 125: 1096 1099. [47] Keech AC, Mitchell P, Summanen PA, et al. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 1687 1697. [48] The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. Effects of Medical Therapies on Retinopathy Progression in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2010; 363: 233 244. [49] Wanner C, Krane V, Marz W, et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005; 353: 238 248. [50] Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al. AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009; 360: 1395 1407. [51] Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, et al. Treating to New Targets Investigators: Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on renal function in patients with coronary heart disease: the 292

Treating to New Targets (TNT) study. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 1131 1139. [52] Chan DT, Irish AB, Dogra GK, Watts GF. Dyslipidaemia and cardiorenal disease: mechanisms, therapeutic opportunities and clinical trials. Atherosclerosis 2008; 196: 823 834. [53] Athyros VG, Kakafika AI, Karagiannis A, Mikhailidis DP. Do we need to consider inflammatory markers when we treat atherosclerotic disease? Atherosclerosis 2008; 200: 1 12. [54] Tonelli M, Collins D, Robins S, et al. Effect of gemfibrozil on change in renal function in men with moderate chronic renal insufficiency and coronary disease. Am J Kidney Dis 2004; 44: 832 839. [55] Ansquer JC, Foucher C, Rattier S, et al, for the DAIS Investigators. Fenofibrate Reduces Progression to Microalbuminuria Over 3 Years in a Placebo-Controlled Study in Type 2 Diabetes: Results From the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS). Am J Kidney Dis 2005; 45: 485 493. [56] Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849 1861. [57] Davis TM, Yeap BB, Davis WA, Bruce DG. Lipid- -lowering therapy and peripheral sensory neuropathy in type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetologia 2008; 51: 562 566. [58] CL Oltman, Davidson EP, Coppey L, et al. Attenuation of vascular/neural dysfunction in Zucker rats treated with enalapril or rosuvastatin. Obesity (Silver Spring) 2008; 16: 82 89. [59] Li M, Nishimura H, Kusano KF, et al. Neuronal nitric oxide synthase mediates statin-induced restoration of vasa nervorum and reversal of diabetic neuropathy. Circulation 2005; 112: 93 102. [60] Young MJ, McCardle JE, Randall LE, Barclay JI. Improved survival of diabetic foot ulcer patients 1995 2008: possible impact of aggressive cardiovascular risk management. Diabetes Care 2008; 31: 2143 2147. [61] Rajamani K, Colman PG, Li LP, et al. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2009; 373: 1780 1788. [62] Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet 2007; 370: 1781 1790. [63] SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S, et al. SLCO1B1 variants and Statin-Induced Myopathy A Genomewide Study. N Engl Med 2008; 359: 789 799. [64] Pasanen MK, Neuvonen M, Neuvonen PJ, Niemi M. SLCO1B1 polymorphism markedly affects the pharmacokinetics of simvastatin acid. Pharmacogenet Genom 2006; 16: 873 879. [65] Pasanen MK, Fredrikson H, Neuvonen PJ, Niemi M. Different effects of SLCO1B1 polymorphism on the pharmacokinetics of atorvastatin and rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther 2007; 82: 726 733. [66] Niemi M, Pasanen MK, Neuvonen PJ. SLCO1B1 polymorphism and sex affect the pharmacokinetics of pravastatin but not fluvastatin. Clin Pharmacol Ther 2006; 80: 356 366. [67] Laaksonen R, Katajamaa H, Paiva H, et al. A systems biology strategy reveals biological pathways and plasma biomarker candidates for potentially toxic statin-induced changes in muscle. PLoS One 2006; 1: e97. [68] Jones PH, Davidson MH. Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofibrate and statin versus gemfibrozil and any statin. Am J Cardiol 2005; 95: 120 122. [69] Grundy SM, Hansen B, Smith SC Jr, et al. Clinical management of metabolic syndrome: report of the American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association conference on scientific issues related to management. Circulation 2004; 109: 551 556. [70] Donnelly LA, Doney AS, Morris AD, et al. Long- -term adherence to statin treatment in diabetes. Diabet Med 2008; 25: 850 855. [71] ACCORD Study Group, JB Buse, JT Bigger, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial: design and methods. Am J Cardiol 2007; 99: 21i 33i. [72] Matikainen N, Kahri J, Taskinen MR. Reviewing statin therapy in diabetes towards the best practise. Prim Care Diabetes 2010; 4: 9 15. [73] Vaverková H, So ka V, Rosolová H, et al. Doporuãení pro diagnostiku a léãbu dyslipidemií v dospûlosti, vypracované v borem âeské spoleãnosti pro aterosklerózu. Cor Vasa 2007; 49: K73 K86. 293