Prof. MUDr. Antonín Jabor, CSc. Pracovištì aboratorních metod, IKEM Praha Natriuretické peptidy: ménì tradièní úvahy o roi NT-proBNP (a BNP) v kontextu kinického stavu pacienta Úvod Natriuretické peptidy patøí mezi nezpochybnitené biomarkery charakterizující výkonnost srdce. Spoeènì s troponiny (a dnes již prakticky opìt nezpochybnitenì vysoce senzitivní modifikace stanovení) tvoøí dvojici markerù, které mají nejvyšší diagnostický a prognostický potenciá ze všech dosud sedovaných aboratorních ukazateù funkce myokardu. Každé zavedení nového biomarkeru do praxe (a máokdy tak kvaitního, jako je NT-proBNP nebo BNP) pøináší urèité pokušení využít jej co nejvíce samostatnì, a již jako marker pro vyouèení urèitého stavu (rue-out diagnostika, využití negativní prediktivní hodnoty testu), pro potvrzení diagnózy (rue-in diagnostika, využití pozitivní prediktivní hodnoty), pro monitorování stavu nebo terapie a pro daší indikace. Pokušení je tím vìtší, èím efektivnìjší biomarker máme k dispozici a èím robustnìjší je váha dùkazù pro jeho použití. Z tohoto pohedu mají natriuretické peptidy obrovský potenciá; nezapomínejme ae na kinický kontext, který využití natriuretických peptidù obauje, nebo naopak, ke kinickému kontextu biomarker naznaèí s vysokou efektivitou daší diagnostické a terapeutické smìøování. Pacient s dušností EKG a také natriuretické peptidy. Hodnoty NT-proBNP ze jako zákadní vodítko využít v pøípadì, že je koncentrace pod 300 ng/ (máo pravdìpodobné akutní srdeèní sehání, diferenciánì diagnosticky se uvažují picní a daší choroby), nebo nad 10 000 ng/ (závažný stav, kdy je nutné pomýšet na picní emboizaci, akutní infarkt myokardu, sepsi, závažnou renání insuficienci nebo akutní dekompenzaci chronického srdeèního sehání). Ve zbývajícím intervau koncentrací již nestaèí posuzovat jen NT-proBNP, ae daší kinické promìnné. V doporuèení pro používání natriuretických peptidù v akutní kardioogii (Tab. 1) jsou uvedeny cut-off hodnoty pro interpretaci NT-proBNP a BNP u pacientù s akutní dušností (Thygesen, 2011), pøi pøedpokadu hodnoty eg R 1 m/s na 1,73 m 2 a více. Pro nižší eg R (pod 1 m/s na 1,73 m 2 ) se cut-off hodnoty upravují, pro vyouèení srdeèního sehání je cut-off BNP 200-225 ng/, NT-proBNP má v této situaci pro vyouèení sehání cut-off 1200 ng/. Jako šedá zóna se pøi stanovení natriuretických peptidù považuje takové pásmo koncentrací, kde není jistá ani kardiání, ani nekardiání pøíèina dušnosti. Byo by vemi pošetié tuto obast považovat za situaci, kdy natriuretické peptidy diagnosticky sehávají. Naopak, jde o situaci, kde anamnestické údaje, fyzikání vyšetøení pacienta a natriuretické peptidy v kombinaci mají významný potenciá, pokud se vyhodnotí kompexnì dostupné známky. Suché NT-proBNP nebo BNP Tento pojem ( Dry NT-proBNP/BNP ) se uvažuje v situacích, že je zmìøena zvýšená koncentrace natriuretického peptidu buï obecnì, nebo (épe) nad vìkovì specifický imit. Mùže jít o pacienta, který již mì zvýšené NT-proBNP (nebo BNP) pøi chronickém srdeèním sehání. Vypoète se rozdí mezi koncentrací NT-proBNP (nebo BNP) v období kompenzace ( suché NTproBNP/BNP, napøíkad v období bez otokù, bez posechového nebo rentgenového náezu na picích) proti koncentraci pøi pøijetí u symptomatického pacienta s nárùstem obtíží. Je-i tento rozdí menší než 25 %, možnost akutního srdeèního sehání je zpochybnìna a daší diferenciánì diagnostic- Pokud ékaø hodnotí dušného pacienta, uvažuje minimánì anamnestické údaje, stav pacienta pøi pøijetí pode fyzikáního vyšetøení, rentgenový snímek hrudníku, Tab. 1: Cut-off hodnoty pro interpretaci natriuretických peptidù u pacienta s akutní dušností (Thygesen, 2011) Labor Aktue 01/12 18
ká úvaha vede opìt k možnosti picního (resp. nekardiáního) pùvodu dušnosti. Naopak rozdí mezi suchou a aktuání koncentrací NT-proBNP o 25 % a více je suspektní z kardiáního pùvodu dušnosti a tato suspekce se dáe zvyšuje pøi zvýšené hodnotì skóre PRIDE. PRIDE skóre Tab. 2: Vstupní promìnné skórovacího systému PRIDE Agoritmus PRIDE by odvozen z anaýzy 599 pacientù databáze PRIDE (Baggish, 2006). Toto skóre se mùže využít pro odhad pøítomnosti akutního srdeèního sehání, napøíkad u pacientù s dušností na urgentním pøíjmu. V akutní situaci ékaø zøejmì skóre poèítat nebude, ae mùže využít kakuátor skóre pro pouèení sebe nebo svých koegù. PRIDE skóre má osm promìnných, každé z nich se pøidìuje urèitý poèet bodù (Tab. 2). Vìk se vkádá jako kontinuání promìnná s pøípustným rozsahem 25-90 et, ae je dichotomizována imitem 75 et. Podobnì se NT-proBNP vkádá také jako kontinuání promìnná s rozsahem 50-10 000 ng/, ae na poèet bodù se pøevádí jednak s ohedem na vìk, jednak pode koncentrace. Ostatní vstupní promìnné jsou kategoriání ve smysu ano/ne. Aternativnì ze za zvýšení NT-proBNP u osob nad 75 et považovat až hodnotu nad 1800 ng/ (tedy až od této koncentrace se u osob nad 75 et pøiøazují hodnotì NT-proBNP 4 body). Daší aternativu pøedstavuje mìøení BNP, kdy ze pøidìit 4 body pøi koncentraci BNP nad 500 ng/, jinak je 0 bodù. Cekové skóre se vypoète jako souèet jednotivých poožek. Maximání poèet bodù je 14, minimání 0. Výstupem je cekové skóre, pozitivní prediktivní hodnota (PPV) a negativní prediktivní hodnota (NPV). Je-i cekové skóre do 5, je pravdìpodobnost akutního srdeèního sehání nízká, støední je pro cekové skóre 6-8 bodù a vysoká pro skóre 9 bodù a vyšší (Tab. 3). Obr. 1 ukazuje vztah mezi hodnotou skóre, pozitivní (PPV) a negativní (NPV) prediktivní hodnotou. Je jasnì vidìt, že urèitý výsedek skóre PRIDE (na nìmž se maximánì z 50 % podíí výsedek mìøení NT-proBNP nebo BNP) je spojen s pravdìpodobností pøítomnosti, ae i nepøítomnosti akutního srdeèního sehání. Hodnota skóre nad 8 je spojena s pøevažující pravdìpodobností srdeèního sehání (viz též Tab. 3). Autoøi skórovacího systému ve své pubikaci neuvádìjí úpná data, takže rekonstruování pøesných výpoètù je obtížné. Nicménì s vysokou spoehivostí jsou nastaveny hodnoty PPV a NPV v obasti mezi hodnotou skóre 5 až 9. Pro skóre 5 uvádìjí autoøi dvojici PPV 68/NPV 98 %, pro skóre 6 je tato dvojice 77/98 %, pro skóre 7 dvojice 82/96 %, pro skóre 8 dvojice 87/89 % a pro skóre 9 dvojice 92/82 %. Shoda tìchto údajù z originání pubikace je s výpoètem vyhazených hodnot uvedených v Tab. 3 a použitých ve webovém kakuátoru vemi dobrá. Zaèenìní skóre PRIDE do rozhodování Pozitivní výsedek PRIDE skóre mùže posíit informaci, kterou poskytne suché NT-proBNP (nebo BNP) a zvýší dáe pravdìpodobnost pøítomnosti akutního srdeèního sehání. Naopak je-i suché NT-proBNP (nebo BNP) o ménì než 25 % nižší než aktuání a je-i PRIDE skóre negativní, je pravdìpodobnost kardiání pøíèiny dušnosti maá. Kakuátor PRIDE je dostupný na adrese www.ikem.cz. Cut-off hodnoty, nebo NT-proBNP jako kontinuání promìnná? Tab. 3: Hodnota PRIDE skóre, pøísušné pozitivní prediktivní hodnoty (PPV), negativní prediktivní hodnoty (NPV) a sovní hodnocení pode autorù (Baggish, 2006) Pro snadné uchopení nového testu nebo 20 Labor Aktue 01/12
dobnosti akutního srdeèního sehání a ogaritmu NT-proBNP. Výsedkem je aposteriorní pravdìpodobnost sehání (pozitivní prediktivní hodnota, post-test probabiity), kakuátor je dostupný na adrese www.ikem.cz. Obr. 1: Pravdìpodobnost akutního srdeèního sehání vyjádøená pomocí pozitivní (PPV) a negativní (NPV) prediktivní hodnoty Obr. 2 ukazuje modeování pravdìpodobnosti pøítomnosti akutního srdeèního sehání (a-posteriori) pro vìkovou kategorii 60 et pro rùzné výchozí pravdìpodobnosti (a-priori) a rùzné koncentrace NT-proBNP. Je vidìt, že i pøi vyšší suspekci ékaøe na pøítomnost akutního srdeèního sehání (a-priori mezi 50-90 %) je pøi koncentraci NT-proBNP 100 ng/ vždy pravdìpodobnìjší nepøítomnost sehání (doní køivka). Naopak koncentrace NT-proBNP od 5000 ng/ výše je spojená s vyšší než 50% pravdìpodobností srdeèního sehání pøi jakékoi ékaøem uvažované výchozí pravdìpodobnosti (tøetí køivka shora). Jiná situace by bya u madších jedincù - charakter køivek zùstane zachován, ae posunou se smìrem nahoru (viv vìku, kdy je urèitá koncentrace NT-proBNP již spojená s patoogií). Anaogicky by se u napøíkad 80etých jedincù køivky posunuy smìrem doù, protože vyšší koncentrace NT-proBNP jsou ve vyšším vìku bìžné i bez srdeèního sehání. Natriuretické peptidy a monitorování terapie Obr. 2: Køivky znázoròující vztah mezi pravdìpodobností srdeèního sehání a-priori (kinický názor, bez znaosti koncentrace NT-proBNP) a pravdìpodobností sehání a-posteriori (se zahrnutím NT-proBNP) pro rùzné koncentrace NT-proBNP. Pode matematického modeu akutního srdeèního sehání (Steinhart, 2009). pro zjednodušení rozhodovacích situací se používají cut-off hodnoty, definované buï pomocí nástrojù pro hodnocení diagnostické efektivity aboratorního testu, nebo urèené názorem expertù. Ve skuteènosti jsou patofyzioogické procesy spojité a jejich aboratorním obrazem jsou nikoi kategoriání, ae kontinuání promìnné. Natriuretické peptidy jsou pod vivem veké øady patofyzioogických procesù, èást z nich koncentrace zvyšuje (napìtí kardiomyocytu, tekutinové pøetížení, hypoxie, hypertenze a daší), èást koncentrace snižuje (obezita, androgeny a daší). Pøi interpretaci je možné nìkteré procesy zohednit, jiné zanedbat. Vždy je ae vhodnìjší pracovat s danou hodnotou, protože získáváme epší informaci než zaøazením hodnoty do pásma nebo porovnání s cutoff hodnotou. Akutní srdeèní sehání mùže soužit jako pøíkad kinického stavu, kde kontinuání hodnocení NT-proBNP souèasnì s vìkem pacienta a kinickým odhadem pravdìpodobnosti akutního srdeèního sehání pøináší epší informaci než porovnání BNP nebo NT-proBNP s cut-off, v epším pøípadì s vìkovì specifickým. Steinhart se spoupracovníky navrh predikèní mode pro odhad pøítomnosti akutního srdeèního sehání (Steinhart, 2009). Predikèní mode vychází z vìku, apriorní pravdìpo- Pokud se terapie srdeèního sehání monitoruje s použitím natriuretických peptidù, snižuje se ceková mortaita proti bìžným postupùm bez využití natriuretických peptidù (Maise, 2011). K dispozici je více studií vèetnì metaanaýz ( eker, 2009) a recentního pøehedu Januzziho (Januzzi, 2012). Jedna z posedních studií, která sedovaa viv použití natriuretických peptidù pro benefit pacientù, bya Januzziho práce z konce roku 2011, kdy by sedován viv NT-proBNP na vedení éèby ambuantních pacientù s chronickou evostrannou systoickou dysfunkcí (Januzzi, 2011). Autoøi kromì jiných ukazateù sedovai viv péèe øízené pomocí NT-proBNP na kvaitu života, který se hodnoti roky používaným skóre MLWH Q (Minnesota Living With Heart aiure Questionnaire). Skóre je pohedem pacienta na kvaitu života a zabývá se fyzickými schopnostmi, Labor Aktue 01/12 20
emocionání spokojeností a ekonomickými ukazatei, cekové skóre je výsedkem odpovìdí na 21 otázek s maximáním poètem bodù 105 (nejhorší hodnocení), žádné potíže jsou ohodnoceny 0 bodù (Rector, 1987). V práci Januzziho došo pøi použití standardní péèe k pokesu skóre o medián 5 bodù, u péèe øízené NT-proBNP o 10 bodù (p <0,05), ae významnì a témìø dvojnásobnì èastìji bya v této vìtvi pøítomna zepšení o více než 10 bodù (Januzzi, 2011). Je otázkou, zda mùže dáe ke zepšení pøispìt pouèený pacient. Pohed z opaèné strany: spoupráce pacienta a roe natriuretických peptidù Do informování pacienta o jeho zdravotním stavu by se mìo zpìtnì promítnout vše, o èem ékaøe informují natriuretické peptidy, které se zvyšují pøi: retenci tekutin (tedy pacient má znát situace, kdy mùže ohrozit sám sebe vìtším pøíjmem tekutin, má znát svou optimání hmotnost, mì by vìdìt, že pøi zvýšení hmotnosti o 2,5 kg za týden již má navštívit svého ékaøe), nadmìrném pøíjmu soi s násednou expanzí extraceuárního prostoru (pacient musí znát maximání pøísun soi za den, mì by vìdìt o potravinách s vysokým obsahem soi a nahradit je jinými), hypertenzi (pacient musí brát pravidenì éky, musí øídit svùj pøívod soi v dietì), nedostateèné funkci edvin (tekutinové pøetížení obìhu pøi nedodržování výše uvedených zásad o kontroe hypertenze, pøíjmu soi a daších faktorech), anemii, která provází chronické choroby a zhoršuje kardiání dušnost pacientù (pacient i pøi srdeèním sehání musí aespoò minimánì cvièit, nesmí kouøit, má mít vhodnou dietu). Dobøe informovaný pacient svým režimem pøispívá ke snížení natriuretických peptidù a naopak, jeho režim ze kontroovat vyšetøením natriuretických peptidù (NP). Nejde jen o monitorování efektu terapie, kde je pozitivní roe monitorování NP jistá, ae i o sice ménì objektivnì prokazatenou, ae neménì dùežitou kvaitu života, kde je èást voby vhodného režimu i na spoupracujícím a pouèeném pacientovi. Závìr Ze všech uvedených informací je zøejmé, že natriuretické peptidy tvoøí významnou sožku v rozhodovacím agoritmu nebo v uvažování ékaøe, ae souèasnì že jejich roe se zvyšuje (nebo snižuje) v kinickém kontextu pacienta. Je vidìt, že absoutní hranice neze stanovit, je potøebné hodnotit daší promìnné a i v tomto ceém kompexu je pravdìpodobnost pøítomnosti srdeèního sehání vždy spojena i s urèitou pravdìpodobností její nepøítomnosti. Pro posíení rozhodování je potøebné využívat více údajù, ze je kumuovat ve skórovacím systému, jak jsme ukázai na skóre PRIDE, nebo s využitím kinických nomogramù, které byy pøedstaveny v èíse 3/2010 Labor Aktue. Pøevedením kvantitativní informace na kvaitativní pomocí cut-off hodnot (tzv. dichotomizace) se èást informace ztratí. Proto je zajímavé pracovat s takovými matematickými modey, které pracují s natriuretickými peptidy jako kontinuáními promìnnými a souèasnì s kinickým postojem ékaøe, který zná kompexní stav pacienta. Proto se také v nìkterých guideines opakovanì zdùrazòuje potøeba interpretovat koncentrace natriuretických peptidù (ACC/AHA Guideines for the diagnosis and management of heart faiure in aduts, Update 2009) v kinickém kontextu. Protože naše znaosti o natriuretických peptidech jsou dnes již dostateèné a jejich obrovský pøínos je všeobecnì uznáván, mùžeme si dovoit upozornit na zdánivì stinné stránky použití natriuretických peptidù, které jsou ae souèástí každého kvaitního testu: v urèitých stavech jsou natriuretické peptidy zcea dominantním diagnostickým nástrojem, v jiných stavech se jejich roe posiuje kombinací s dašími ukazatei, jinde je jejich použití jen prostøedkem ke zmìnì pravdìpodobnosti kinického stavu ve smysu potvrzení nebo vyouèení choroby. Poøekado dobrý suha, špatný pán zde není úpnì na místì, ae pøece jen - natriuretické peptidy dobøe souží; v medicínì ovšem nejsou jednoduchá øešení a neexistují pacientské prefabrikáty. Jsou jen unikátní individua s unikátním kinickým stavem. 22 Labor Aktue 01/12
Literatura: 1) Baggish, A.I., Siebert, U., Lainchbury, J.G. et a.: A vaidated cinica and biochemica score for the diagnosis of acute heart faiure: the probnp investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE) acute heart faiure score. Am. Heart J., 151, 2006, s. 48-54. 2) eker, G.M., Hassebad, V., Hernandez, A.., O'Connor, C.M.: Biomarker-guided therapy in chronic heart faiure: a meta-anaysis of randomized controed trias. Am Heart J., 2009, 158 (3), 422-430. 3) Jabor, A., raneková, J., Strnadová, Š.: Natriuretické peptidy: aboratoø, kinika, guideines. Labor Aktue, 2010, è. 3, s. 16-19 4) Januzzi, J.L. Jr., Rehman, S.U., Mohammed, A.A. et a.: Use of amino-termina pro- B-type natriuretic peptide to guide outpatient therapy of patients with chronic eft ventricuar systoic dysfunction. J. Am. Co. Cardio., 58, 2011, è. 18, s. 1881-1889. 5) Januzzi J.L. Jr.: The roe of natriuretic peptide testing in guiding chronic heart faiure management: Review of avaiabe data and recommendations for use. Arch. Cardiovasc. Dis. (2012), doi:10.1016/ j.acvd.2011.10.007 6) Maise, A.: Biomonitoring and Biomarker-Guided Therapy: The Next Step in Heart aiure and Biomarker Research. J. Am. Co. Cardio., 58, 2011, è. 18, s. 1890-1892. 7) Rector, TS; Kubo, SH and Cohn, JN: Content, Reiabiity and Vaidity of a New Measure, The Minnesota Living with Heart aiure Questionnaire; Heart aiure, 1987; 198-209. 8) Steinhart, B., Thorpe, K.E., Bayoumi, A.M. et a.: Improving the diagnosis of acute heart faiure using a vaidated prediction mode. J. Am. Co. Cardio., 54, 2009, è. 16, s. 1515-1521. 9) Thygesen, K., Mair, J., Mueer, C. et a.: Recommendations for the use of natriuretic peptides in acute cardiac care. A position statement from the Study Group on Biomarkers in Cardioogy of the ESC Working Group on Acute Cardiac Care. Eur. Heart J., 2011 eb 2. [Epub ahead of print] Doporuèení pro optimání apikaci øízené péèe s využitím biomarkerù u nemocných se srdeèním seháním (Januzzi, 2012) Lékaøi by mìi znát kompexní fyzioogii, která ovivòuje koncentrace BNP nebo NT-proBNP u chronického srdeèního sehání. Koncentrace BNP a NT-proBNP by se mìy považovat za biochemické zaté standardy pro urèení prognózy. Poskytovateé péèe by mìi mìøit opakovanì koncentrace BNP nebo NT-proBNP u pacientù s chronickým srdeèním seháním, protože rutinní opakovaná mìøení poskytují vyšší prognostickou informaci než jednotivá mìøení. Pøi používání BNP nebo NT-proBNP se doporuèuje dobøe znát pøísušné cíové koncentrace pro oba peptidy (BNP ~ 125 ng/; NT-proBNP ~ 1000 ng/); èím bíže k cíové koncentraci, tím nižší je riziko pro pacienta. Lékaøi by si mìi být vìdomi, že vzestup nebo pokes o 25 % (NT-proBNP) až 40 % (BNP) je bioogicky významná zmìna, která odráží signifikantní zmìnu jednoho nebo více faktorù urèujících uvoòování tìchto peptidù. Lékaøi by mìi znát široké spektrum terapeutických intervencí, které pøíznivì ovivòují koncentrace BNP nebo NT-proBNP. Pro dosažení úspìšné péèe øízené využitím biomarkerù je nezbytné voit nízké cíové koncentrace BNP (~ 125 ng/) nebo NT-proBNP (~ 1000 ng/). Lékaøi by mìi respektovat význam koncentrací natriuretických peptidù u pacientù s chronickým srdeèním seháním; neexistuje nic jako ukidòující koncentrace BNP nebo NT-proBNP nad cíovou hodnotou, bez ohedu na to, jak stabiní se pacient jeví. Snížení koncentrací natriuretických peptidù mùže vyžadovat èas a úsií; pro dosažení éèebných cíù mohou být potøebné èastìjší kontroy pacientù a titrace terapie. Kromì situací s významným mìstnáním nebo znaèným vzestupem koncentrací BNP nebo NT-proBNP by se mìy použít strategie cíené na snížení mortaity chronického srdeèního sehání, jako jsou ACE inhibitory, bokátory receptorù angiotenzinu, betabokátory, antagonisté adosteronu, éèba cvièením nebo optimaizace (èi zahájení) srdeèní resynchronizace. Ne u všech pacientù ze dosáhnout odpovìï na terapii øízenou BNP nebo NT-proBNP; v tìchto pøípadech je vhodné pokraèovat v optimaizaci medikace, vyhodnotit restrikci soi nebo tekutin, dietu, životní sty a compiance patienta k terapii. Pokud je stav pacienta skuteènì optimaizován, ae je non-respondent v koncentracích BNP nebo NT-proBNP, se zvýšením suché koncentrace natriuretických peptidù, jde o pacienty se zhoršenou prognózou a je nutné zvažovat aternativní druhy terapie. Labor Aktue 01/12 23