Statiny v sekundární prevenci ICHS

Prof. MUDr. Jifií Widimsk, DrSc., FESC Subkatedra kardiologie IPVZ, Klinika kardiologie, IKEM, Praha Souhrn Widimsk J.. Remedia 2004;14:166 176. Objev statinû znaãí jeden z nejvût ích pokrokû kardiovaskulární farmakoterapie. Statiny pfiedstavují léky volby u nemocn ch s ICHS, ICH tepen dolních konãetin a nemocn ch s cerebrovaskulárním onemocnûním. Pro jejich pfiízniv úãinek na celkovou i kardiovaskulární mortalitu svûdãí ãetné studie uvedené v pfiehledu. Statiny jsou vhodné i v léãbû nemocn ch s diabetes mellitus 2. typu i bez klinick ch známek aterosklerózy, protoïe v raznû sniïuje vaskulární mortalitu tûchto rizikov ch nemocn ch. Pfiehled uvádí i nelipidové mechanismy pûsobení statinû. Statiny vedou i k poklesu nefatálních cévních mozkov ch pfiíhod. Pfiehled pfiiná í téï doklady pro nutnost jejich nasazení u nemocn ch s akutním koronárním syndromem. Studie poslední doby pak ukazují, Ïe statiny jsou úãinné i u nemocn ch s tzv. normálními" hodnotami LDL cholesterolu. Porovnání agresivní léãby (atorvastatin 80 mg) oproti standardní léãbû (pravastatin 40 mg) dokazuje u nemocn ch s akutním koronárním syndromem podstatnû vût í úãinnost agresivní léãby statiny oproti standardní léãbû. Tato otázka je v ak pfiedmûtem dal ích dosud probíhajících studií. Statiny jsou léky volby nemocn ch s ICHS ãi jinou formou klinicky manifestní aterosklerózy a u diabetikû 2. typu. V primární prevenci se pouïívají jen u nemocn ch s vysok m kardiovaskulárním rizikem. Klíãová slova: statiny sekundární prevence ischemická choroba srdeãní klinické studie. Summary Widimsk J. Statins in secondary prevention of CHD. Remedia 2004;14:166 176. The discovery of statins is one of the major advances in cardiovascular pharmacotherapy. Statins are drugs of choice in patients with CHD, lower extremity arterial disease and cerebrovascular disease. Multiple studies presented in the review are suggestive of beneficial effects of statins on cardiovascular mortality. Statins are also suitable for treatment of patients with type 2 diabetes mellitus even without clinical signs of atherosclerosis, since markedly reducing vascular mortality of these high-risk patients. Non-lipid mechanisms of action of statins are described as well. Statins also reduce the incidence of nonfatal cerebral vascular accidents. The review also documents their efficacy in patients with the acute coronary syndrome. Recent studies proved that statins are effective in patients with normal" values of LDL cholesterol. Aggressive therapy (atorvastatin 80 mg) in comparison with standard therapy (pravastatin 40 mg) has shown substantially higher efficacy in patients with the coronary syndrome. Nevertheless, this issue is the subject of further studies in progress. Statins are drugs of choice in patients with CHD or other forms of clinically manifest atherosclerosis and type 2 diabetes mellitus. They are used for primary prevention in patients at high cardiovascular risk. Key words: statins secondary prevention coronary heart disease clinical studies. Statiny pfiedstavují velice úãinná hypolipidemika. Brání syntéze cholesterolu v játrech a dal ích tkáních. SniÏují v raznû celkov cholesterol a LDL cholesterol. SniÏují rovnûï i triglyceridy, zejména jsou-li zv eny, a mírnû zvy ují HDL cholesterol. DÛkazy o v znamu statinû v sekundární prevenci ICHS mortalitní studie První studií, která prokázala nejen sní- Ïení koronární morbidity a mortality, ale také celkové mortality, byla skandinávská studie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [1]. Cílem této studie u 4 444 nemocn ch s ICHS (pfiedev ím nemocn ch po infarktu myokardu) bylo zjistit vliv hypolipidemické léãby simvastatinem na koronární mortalitu. Hladina celkového cholesterolu úãastníkû studie 4S ãinila 5,5 8,0 mmol/l. V sledky studie ukazuje tab. 1. V sledky studie 4S [1] pfiesvûdãily znaãnou ãást doposud skeptick ch" kardiologû, ktefií byli ovlivnûni první studií farmakologické prevence fiízenou WHO u 15 000 pacientû s clofibrátem [2]. Clofibrátová studie totiï sice jako první zjistila, Ïe sníïení celkového cholesterolu dokáïe sníïit v skyt koronárních pfiíhod, celková mortalita v ak byla vy í, i kdyï nev znamnû, právû v clofibrátové skupinû. Studie 4S prokázala, Ïe léãba simvastatinem v raznû sníïila celkovou i koronární mortalitu u nemocn ch po Tab. 1 STUDIE 4S SCANDINAVIAN SIMVASTATIN SURVIVAL STUDY [1] simvastatin placebo relativní riziko n = 2 221 n = 2 223 celková mortalita (n) 182 256-30 % koronární mortalita (n) 111 189-42 % mortalita na ostatní choroby (n) 46 49 nev znamné z toho nádorová onemocnûní (n) 33 35 nev znamné infarktu myokardu. Léãba simvastatinem i v znamnû sníïila ve studii 4S nutnost revaskularizaãních v konû myokardu (aortokoronárního bypassu nebo PTCA) o 37 % (p <0,00001). Ve studii 4S [1] nedo lo ke zv ení mortality z jin ch pfiíãin vãetnû úmrtí na rakovinu, sebevraïdy, traumatu ãi jiné pfiíãiny. Tato studie vyvrátila nûkteré obavy z negativního pûsobení léãby statiny na jiná neïli kardiovaskulární onemocnûní. Anal za vztahu relativního rizika koronární pfiíhody a poãáteãní hladiny cholesterolu nebo LDL cholesterolu ukázala také, Ïe ve studii 4S nebyl nalezen vztah mezi poãáteãní hladinou cholesterolu ãi LDL cholesterolu a sníïením v skytu koronárních pfiíhod. Relativní riziko koronárních pfiíhod bylo sníïeno rovnomûrnû ve v ech 4 kvartilech hodnot LDL cholesterolu. Podle studie 4S [3] bylo pfiíznivé ovlivnûní koronární mortality vlivem hypolipidemické léãby simvastatinem u osob s hladinou cholesterolu 5,5 6,5 mmol/l obdobné jako u osob s hladinami cholesterolu 6,5 8,0 mmol/l. Dal í 2 velké studie, studie CARE (Cholesterol and Recurrent Events) [1] a studie LIPID [5] potvrdily nálezy studie 4S i u nemocn ch s ICHS, ktefií mûli 166

Tab. 2 ZÁKLADNÍ DATA A ZMùNY LIPIDÒ VE 3 HLAVNÍCH SEKUNDÁRNù PREVENTIVNÍCH STUDIÍCH LÉâBY ICHS STATINY studie 4S [1] studie LIPID [5] studie CARE [4] poãet randomizovan ch 3 614 7 498 3 583 poãet Ïen 827 1 516 576 ICHS AP nebo IM IM, nestabilní AP IM prûm. hladina celkového cholesterolu (mmol/l) 6,7 5,7 5,4 prûm. hladina LDL cholesterolu (mmol/l) 4,9 3,9 3,6 statin simvastatin 20 nebo 40 mg; pravastatin 40 mg pravastatin 40 mg cíl: dosaïení celkového + colestyramin 8 16 g, cholesterolu 3,0 5,2 mmol/l cíl: LDL cholesterol <4,5 mmol/l zmûna celkového cholesterolu -25 % -18 % -20 % zmûna LDL cholesterolu -35 % -25 % -28 % zmûna HDL cholesterolu +8 % +5 % +5 % ménû zv en celkov cholesterol, coï mûlo své logické dûvody v tom, Ïe v znamná ãást nemocn ch má v dobû vzniku akutního infarktu myokardu jen nev raznû zv enou hladinu cholesterolu. Vzájemné porovnání velk ch sekundárnû preventivních studií se statiny ukazuje, Ïe nejvíce rizikoví pacienti s ICHS byli ve studii 4S. Za zvlá tní zmínku stojí pouïité dávky statinû v uveden ch studiích. Ve studii 4S [1] byly dvû tfietiny nemocn ch léãeny dávkou 20 mg simvastatinu, a jedna tfietina pak dokonce dávkou 40 mg simvastatinu. Ve studii CARE [4] pak byli nemocní léãeni dávkou 40 mg pravastatinu. DÛvody jsou nasnadû: snaha o maximální pokles LDL cholesterolu. Doporuãení hypolipidemické léãby vychází z v e uveden ch dûvodû z toho, Ïe farmakologická hypolipidemická léãba je na prvním místû u osob s manifestní ischemickou chorobou srdeãní, tedy v sekundární prevenci. Pfiehled v ech hlavních 3 dvojitû slep ch, placebem kontrolovan ch studií léãby statiny v sekundární prevenci ICHS ukazují tab. 2 a 3. Tab. 3 ukazuje pfiehlednû, Ïe léãba statiny vedla ve v ech 3 studiích k v raznému a v znamnému sníïení koronární Tab. 3 P EHLED V ECH HLAVNÍCH 3 DVOJITù SLEP CH, PLACEBEM KONTROLOVAN CH STUDIÍ LÉâBY STATINY V SEKUNDÁRNÍ PREVENCI ICHS SNÍÎENÍ RIZIKA mortality, a navíc sníïila v raznû i poãet revaskularizací myokardu (PTCA/ CABG) o 20 37 %. Je tû dûleïitûj í je skuteãnost, Ïe celková mortalita poklesla rovnûï v znamnû ve 2 z tûchto 3 studií; pouze ve studii CARE byl pokles celkové mortality nev znamn. Porovnání studie 4S [1] a studie CARE [4] ukazuje, Ïe vût í dopad mûla hypolipidemická léãba ve studii 4S [1], kde celková mortalita klesla o 30 % a koronární mortalita o 42 %. Zmûny celkové mortality byly ve studii CARE [4] s pravastatinem nev znamné; vysvûtlením je skuteãnost, Ïe nemocní ve studii CARE studie 4S [1] studie LIPID [5] studie CARE [4] nefatální infarkt myokardu -37 % -29 % (v echny IM) -23 % koronární mortalita -42 % -24 % -20 % v echny CMP -30 % -19 % -31 % celková mortalita -30 % -22 % -8% (ns) PTCA/CABG -37 % (obojí) -19 %/ -22 % -23 %/ -26 % CMP cévní mozkové pfiíhody [4] mûli v raznû niï í stupeà rizika (niï í hladinu cholesterolu a LDL cholesterolu, vysok poãet revaskularizovan ch nemocn ch a vy í poãet nemocn ch léãen ch kyselinou acetylsalicylovou). Studie MRC/BHF Heart Protection Study [6] Studie MRC/BHF (Heart Protection Study) [6] byla britskou randomizovanou, placebem kontrolovanou megastudií. Hodnotila vliv 40 mg simvastatinu u 20 536 osob ve vûku 40 80 let. Studie zahrnovala nemocné s vysok m rizikem Tab. 4 HLAVNÍ V SLEDKY STUDIE HPS DOSAÎENÍ PRIMÁRNÍCH A SEKUNDÁRNÍCH CÍLÒ simvastatin (n = 10 269) placebo (n = 10 267) rozdíl n (%) p primární cíle celková mortalita 1 328 (12,9%) 1 503 (14,6 %) -175 (11,6 %) <0,001 kardiovaskulární mortalita 791 ( 7,7 %) 943 ( 9,2 %) -152 (16,1 %) <0,002 sekundární cíle ICHS 914 ( 8,9 %) 1 234 (12,0 %) -320 (25,9 %) <0,00001 revaskularizace 926 (9,0 %) 1 185 (11,5 %) -259 (21,9 %) <0,0001 CMP 456 (4,4 %) 613 (6,0 %) -157 (25,6 %) <0,00001 úmrtí na jiné nemoci 537 ( 5,2 %) 560 (5,5 %) -23 ( 4,1 %) ns 167

koronární nemoci bûhem dal ích 5 let ve vûku 40 80 let. Do studie byly zafiazeny následující skupiny nemocn ch: nemocní s ICHS, nemocní s okluzivním postiïením jin ch tepen neïli koronárních (karotidy, ICH tepen dolních konãetin), pacienti s diabetes mellitus (1. i 2. typu), muïi star í 65 let s léãenou hypertenzí. Ze zafiazen ch pacientû 8 510 nemocn ch bylo po infarktu myokardu, 4 869 pacientû mûlo jinou anamnézu ICHS, 157 nemocn ch nemûlo ICHS, 1 822 nemocn ch mûlo cerebrovaskulární onemocnûní, 3 985 mûlo diabetes mellitus a 2 860 nemocn ch s léãenou hypertenzí star ích 65 let nemûlo ICHS. Pacienti nemûli mít podle sv ch praktick ch lékafiû indikaci ani kontraindikaci kléãbû statiny a mûli koncentraci celkového cholesterolu 3,5 mmol/l a vy í. 6 888 osob vykazovalo koncentraci LDL cholesterolu niï í neï 3 mmol/l. Tab. 4 ukazuje hlavní v sledky studie Heart Protection Study (HPS) [6]. V echny projevy ICHS byly sníïeny v této studii o 25,9 % a také v skyt revaskularizace myokardu byl v znamnû niï í ve skupinû pacientû léãen ch simvastatinem. Cévní mozkové pfiíhody byly sníïeny o 26 % [6]. Pfii hodnocení v sledkû studie Heart Protection Study [6] je nutné navíc vzít v úvahu, Ïe v prûbûhu studie stoupal poãet nemocn ch v placebové skupinû léãen ch rovnûï statiny. Po 6 letech bralo jiï 38 % nemocn ch z placebové skupiny nûkter statin a v aktivnû léãené skupinû pokleslo procento nemocn ch adherujících k léãbû simvastatinem na konci studie na 81 % v chozího souboru. Pfii korekci na tyto skuteãnosti by skuteãn dopad ve studii HPS byl vy í a sniïoval by v skyt vaskulárních pfiíhod ojednu tfietinu [6]. DÛleÏit m nálezem studie HPS [6] bylo také potvrzení pfiízniv ch úãinkû statinû u Ïen. Léãba statiny u star ích nemocn ch Je známo, Ïe korelace mezi koncentrací celkového cholesterolu a koronární mortalitou slábne u star ích osob. Z tohoto pohledu nebylo tedy jasné, zda statiny mohou b t stejnû úãinné ustar ích jako u mlad ích nemocn ch. Ve 3 sekundárnû preventivních velk ch studiích se statiny provedli autofii anal zu podskupin star ích nemocn ch s ICHS. Ve studii 4S [1] bylo sníïení kardiovaskulární mortality stejnû veliké 37 % ve vûkové skupinû nemocn ch mlad ích 60 let jako ve vûkové skupinû 60 70 let. RovnûÏ v skyt fatálních a nefatálních infarktû myokardu byl sní- Ïen v obou vûkov ch skupinách obdobnû (-34 % a -29 % resp.). Nejvy í dosa- Ïen vûk u nemocn ch ve studii 4S na jejím konci ãinil 76 let. RovnûÏ ve studii CARE [4] byl v skyt koronárních pfiíhod sníïen léãbou pravastatinem u nemocn ch ve vûkové skupinû 60 75 let spí e více neïli u nemocn ch mlad ích 60 let (o 20 % u mlad ích a o 27 % u star ích). Nejvy í vûk úãastníka studie ãinil v této studii na jejím konci 81 let. Dal í sekundárnû preventivní studií byla australsko-novozélandská studie LIPID [5]. Z celkem 9 014 nemocn ch bylo 2 168 ve vûkové skupinû 65 69 let (n = 2 168) a 1 728 ve vûkové skupinû 70 75 let. Nejvy í dosaïen vûk úãastníka studie na jejím konci ãinil 82 let. Léãba pravastatinem sníïila v skyt fatálních a nefatálních infarktû myokardu ve v ech vûkov ch skupinách, pouze v nejstar í vûkové skupinû (70 75 let) bylo sníïení v skytu fatálních a nefatálních infarktû myokardu ponûkud men í. Anal za podskupin star ích nemocn ch poskytuje dostatek dûkazû o bezpeãnosti léãby statiny u star ích osob; léãba totiï trvala prûmûrnû 5 6 let. Navíc dfiíve zmínûné vûkové skupiny oznaãovaly vûk na poãátku studií; nemocní na konci studií byli o 5 6 let star í. Úãinnost léãby statiny na vaskulární pfiíhody u star ích nemocn ch prokázala nade v i pochybnost megastudie Heart Protection Study. Tato studie totiï zahrnovala 6 000 pacientû star ích 70 let. Léãba 40 mg simvastatinu vedla k v znamnému sníïení vaskulárních pfiíhod ve v ech vûkov ch skupinách. SníÏení bylo patrné i ve vûkové skupinû 70 74 let a ve vûkové skupinû nemocn ch 75let ch a star ích bylo spí e vût í neï u mlad ích pacientû. Nedávno dokonãená studie PROSPER u seniorû [7] byla sekundárnû preventivní studií, která porovnala léãbu 40 mg pravastatinu s placebem u 5 804 nemocn ch s ICHS nebo dal í klinicky manifestní formou aterosklerózy nebo s vysok m rizikem vzniku ICHS (koufiení, hypertenze nebo diabetes) ve vûkové skupinû >70 let. Cílem této dvojitû slepé, placebem kontrolované studie bylo zjistit, zda dlouhodobá léãba pravastatinem sníïí riziko vût ích vaskulárních pfiíhod (koronárních úmrtí, nefatálních infarktû myokardu nebo fatální ãi nefatální cévní mozkové pfiíhody.) Léãba pravastatinem vedla k sníïení primárního cíle o 20 % po prûmûrné dobû 3,2 roky sledování. V skyt koronárních pfiíhod byl sníïen o 19 % a koronární mortalita se sníïila o 24 %. Studie PROSPER [7] v ak zjistila zv ení v skytu malignit v pravastatinem léãené skupinû o 25 % (8,5 % n = 245 vs 6,8 % n = 199, p <0,05). Celkov v skyt malignit byl v ak niï í, neï by se oãekávalo v této vûkové skupinû, nebyl zv en specifick druh nádoru, a navíc metaanal za v ech studií proveden ch s pravastatinem nezjistila, Ïe by pravastatin zvy oval v skyt nádorû. Statiny v ak u mají u star ích nemocn ch i pfiíznivé úãinky na cévní mozkové pfiíhody. Je otázkou, zda pfiíznivé úãinky statinû v prevenci TIA a cévních mozkov ch pfiíhod souvisí s ovlivnûním lipidû, nebo spí e cévní stûny, ãi obou. Je tfieba zdûraznit, Ïe vliv statinû na osteoporózu, na v skyt kostních fraktur stejnû jako na v skyt demence aterosklerotického pûvodu nebo Alzheimerovy choroby je zatím pouze hypotetick a musí b t potvrzen, nebo naopak vylouãen prospektivními studiemi. Závûrem lze shrnout, Ïe anal za vy - ích vûkov ch podskupin velk ch sekundárnû preventivních studií ukazuje jednoznaãnû, Ïe léãba statiny vede ke sníïení fatálních a nefatálních koronárních pfiíhod. Absolutní riziko je u star ích nemocn ch s ICHS vût í, proto stejné sníïení relativního rizika vede u star ích nemocn ch k zachránûní více ÏivotÛ. Léãba statiny je proto oprávnûná i u star ích nemocn ch s ICHS. Pfiedpokladem je jin mi onemocnûními nesníïená Ïivotní expektace alespoà po nûkolik rokû, jin mi slovy chybûní jiného závaïného onemocnûní zkracujícího Ïivot. Závisí úãinek na v chozí hodnotû celkového a LDL cholesterolu? Studie HPS [6] zjistila pfiekvapivû, Ïe sníïení v skytu vaskulárních pfiíhod bylo obdobné u nemocn ch s rûznou v chozí úrovní celkového nebo LDL cholesterolu. Pfiízniv úãinek léãby 40 mg simvastatinu byl pozorován jak u nemocn ch s v chozí koncentrací LDL cholesterolu 3,0 mmol/l, tak u nemocn ch s v chozí koncentrací LDL cholesterolu <3,0 mmol/l. Z léãby profitovali i nemocní s v chozí koncentrací LDL cholesterolu niï í neï 2,6 mmol/l! JiÏ dfiívûj í studie Post Coronary Artery Bypass Graft Trial [8] ukázala, Ïe agresivní sníïení LDL cholesterolu má vût í v znam neïli stfiednû velké sníïení LDL cholesterolu v prevenci progrese aterosklerózy jak ve tûpu ve vena saphena, tak v prevenci progrese koronární aterosklerózy na nativních koronárních tepnách (sledováno na LMCA). Je velmi dûleïité, Ïe sníïení koronárního rizika bylo obdobné jak u nemocn ch s vysok m v chozím LDL cholesterolem, tak u osob s normálním nebo nízk m LDL cholesterolem. Bezpeãnost léãby statiny Studie HPS [6] dále potvrdila bezpeãnost statinû, zji tûnou i dfiívûj ími sekundárnû preventivními studiemi 168

léãby statiny [1,4,5] a vylouãila nûkde je tû panující obavy z toho, Ïe by sní- Ïení cholesterolu mohlo negativnû ovlivnit v skyt maligních onemocnûní nebo jin ch nekardiovaskulárních pfiíãin úmrtí (trauma, suicidium). V skyt malignit ãinil ve studii HPS 3,42 % vs 3,28, rozdíl nev znamn. Ani jeden z nemocn ch ve studii nezemfiel na rabdomyol zu. V skyt zv ení kreatinfosfokinázy (CKP) na více neï desateronásobek horního limitu normy ãinil 0,09 % v aktivnû léãené skupinû a 0,05 % v placebové skupinû. Studie Heart Protection Study pouïila simvastatin, ale v sledky pravdûpodobnû pfiedstavují class" efekt. Ve studii byla pouïita vy í 40mg dávka simvastatinu. Léãba PTCA, nebo léãba statiny? Správnû poloïená otázka? V sledky studie AVERT (Atorvastatin versus Revascularization Treatment) [9] ukázaly, Ïe pro nemocné se stabilizovanou formou ICHS pfiedstavuje agresivní sníïení koncentrace LDL cholesterolu pod 2,6 mmol/l v znamn prospûch (omezení nutnosti následné PTCA). Incidence kardiovaskulárních pfiíhod a intervencí (nefatální infarkt myokardu, aortokoronární bypass, PTCA, zhor ení anginy pectoris) byla ve skupinû nemocn ch léãen ch atorvastatinem sníïena o 36 % v porovnání se skupinou léãenou angioplastikou s obvyklou následnou péãí. Tuto studii [9] v ak nelze interpretovat jako porovnání PTCA a atorvastatinu, protoïe se jednalo vesmûs o nemocné, u kter ch by PTCA bûïnû indikována vûbec nebyla. PrÛmûrné koncentrace LDL cholesterolu ãinily 2,0 mmol/l ve skupinû atorvastatinové a 3,1 mmol/l ve skupinû léãené PTCA. Zatím neexistují data o validním porovnání tûchto 2 zpûsobû léãby ICHS. Domnívám se v ak, Ïe dûleïitûj- í je aplikace obou zpûsobû léãby asnaha o energiãtûj í léãbu dyslipidémií u nemocn ch po PTCA. Léãba po PCI a léãba statiny Léãba statiny pfiiná í velk prospûch nemocn m po PCI, jak to prokázala studie LIPS 2002 (Lescol Intervention Prevention Study) [10]. V této randomizované prospektivní placebem kontrolované studii vedla léãba 80 mg fluvastatinu bûhem 3 4 let ke sníïení vût ích kardiovaskulárních komplikací o 22 %. V sledky této studie ukazují, Ïe také pacienti léãení invazivnû by mûli souãasnû b t léãeni statiny. Není otázkou, zda léãba statiny, nebo léãba PTCA, ale pfii léãbû PTCA vïdy téï léãit statiny. Dal í mechanismy pûsobení statinû SníÏení koronárního rizika pfii léãbû statiny mûïe b t zpûsobeno nejen sníïením hladiny lipidû, ale i dal ími mechanismy. Tab. 5 nûkteré ukazuje. Hypercholesterolémie vedoucí k endoteliální dysfunkci naru uje vazomotorickou regulaci cév. Abnormální vazomotoriku lze pfii hypercholesterolémii nalézt nejen v koronárních cévách, ale také v cévách pfiedloktí a podkolení. PÛsobení statinû na endoteliální funkci ãásteãnû nezávisí na sníïení LDL cholesterolu. Jak simvastatin, tak lovastatin vedou k aktivaci transkripce genu pro NO syntázu v kulturách lidsk ch endoteliálních bunûk [11]. Endoteliální funkce se také zlep uje u primátû po takové dávce pravastatinu, která neovlivàuje LDL cholesterol [12]. Ateroskleróza je chronické zánûtlivé onemocnûní [13] charakterizované pfiítomností monocytû/makrofágû a T lymfocytû v aterosklerotick ch lézích, a dále proliferací bunûk hladkého svalstva, tvorbou extracelulární matrix a novotvorbou cév [14]. Pfiib vá dûkazû o protizánûtlivém pûsobení statinû. Mezi markery zánûtu patfií C-reaktivní protein (CRP). Pacienti se zv enou úrovní CRP mají vy í riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací. Léãba pravastatinem ve studii CARE byla provázena jen mírn m sníïením rizika u nemocn ch bez zv ení CRP, av ak vedla k v raznému sníïení rizika u nemocn ch s pozitivními známkami zánûtu [15]. Bûhem 5letého sledování nemocn ch ve studii CARE do lo ke zv ení CRP u v ech nemocn ch léãen ch placebem, naproti tomu koncentrace CRP poklesla zhruba o 40 % ve skupinû nemocn ch léãen ch pravastatinem [15]. Dlouhodobû vykazují statiny protizánûtliv úãinek ve stûnách tepen, kter sniïuje riziko akutní koronární pfiíhody sníïením náchylnosti vulnerabilního koronárního plátu k ruptufie [16]. Ruptura koronárního plátu a eroze pfiedstavují spou tûcí mechanismy koronární trombózy pfii akutním infarktu myokardu, nestabilní anginû pectoris a náhlé smrti. Nestabilní koronární pláty jsou charakteristické jádrem plátu bohat m na lipidy, obsahujícím ãetné Tab. 5 DAL Í ÚâINKY STATINÒ zlep ení endoteliální funkce normalizace paradoxní vazokonstrikce v aterosklerotick ch cévách pfii infuzi acetylcholinu u nemocn ch s aterosklerózou zlep ení prokrvení myokardu po zátûïi na PET scanu ovlivnûní zánûtu sníïení zánûtliv ch zmûn pfiispívá ke stabilizaci koronárního plátu zlep ení koagulace sníïení viskozity krve sníïení agregace destiãek pokles hladiny fibrinogenu lipidy naplnûné makrofágy pûnové buàky, tenkou fibrózní slupku a sníïenou syntetickou kapacitu bunûk hladkého svalstva. Tenká fibrózní slupka naléhající na lipidové jádro nestabilního plátu obsahuje vysoce variabilní poãet zánûtliv ch bunûk (makrofágû, T lymfocytû a Ïírn ch bunûk), které jsou pfieváïnû lokalizovány na rameni plátu. Cytokinová stimulace (IL-1, TNF-α) makrofágû a bunûk hladkého svalstva vede k sekreci rûzn ch proteáz (metaloproteináz matrix), které degradují hlavní komponenty extracelulární matrix, jako intersticiální kolagen, elastin a proteoglykany [16]. Statiny inhibují syntézu cholesterolu makrofágû in vitro a sniïují aktivaci makrofágû, tvorbu pûnov ch bunûk atrombogenicitu plátû. Hypercholesterolémie je také provázena hyperkoagulaãním stavem a zv enou reaktivitou destiãek v místû cévního po kození. SníÏení mortality v ãasné fázi léãby statiny není asi zpûsobeno jen vlivem na lipidy, ale také úãinky statinû na imunitní reakce, na metabolismus makrofágû, proliferaci bunûk hladkého svalstva, které mohou b t nezávislé na hladinû lipidû. Statiny mohou téï zlep ovat Tab. 6 VLIV LÉâBY 40 MG SIMVASTATINU NA V SKYT CÉVNÍCH MOZKOV CH P ÍHOD VE STUDII HPS etiologie CMP simvastatin placebo sníïení rizika p (n = 10 269) (n = 10 267) n (%) ischemická 242 376-134 (-35,6 %) <0,0001 hemoragická 45 53 subarachnoidální 12 16 neznámá 69 100 nerozhodnutá 136 146 v echny cévní 456 (4,4 %) 613 (6,0 %) -157 (25,6 %) <0,00001 mozkové pfiíhody 169

hemoreologické a hemostatické vlastnosti krve a vazomotoriku cév [17]. Pleiotropní úãinky statinû lze úplnû inhibovat pfiidáním mevalonátu, ãásteãnû je lze potlaãit pfiidáním transfarnesolu nebo geranyl-geraniolu do experimentálního systému. To ukazuje na to, Ïe dal í metabolity cholesterolové kaskády regulují bunûãné dûje patrnû mechanismem isoprenylovan ch proteinû [17]. Existují také rozdíly mezi jednotliv mi statiny. Zatím v ak nevíme, zda mají klinick v znam. Fluvastatin a simvastatin (ale nikoliv pravastatin) inhibují esterifikaci cholesterolu v makrofázích, coï mûïe vést ke sníïení tvorby pûnov ch bunûk. V echny statiny kromû pravastatinu vedou k inhibici proliferace myocytû cévní stûny. Vliv na cévní mozkové pfiíhody Léãba statiny navíc vede ke sníïení v skytu cévních mozkov ch pfiíhod, jak to nejdfiíve prokázaly studie 4S [1] (sní- Ïení o 28 %) a studie CARE [4] (sníïení o 31 %). Tyto v sledky pak byly potvrzeny v megastudii HPS [6]. Tab. 6 ukazuje v sledky této studie t kající se v skytu cévních mozkov ch pfiíhod. V této studii vedla léãba simvastatinem ke sníïení nejen ischemick ch cévních mozkov ch pfiíhod, ale také hemoragick ch cévních mozkov ch pfiíhod. Je v ak tfieba pfiiznat, Ïe absolutní poãet hemoragick ch cévních mozkov ch pfiíhod nebyl velk. Naproti tomu rozdíl ve v skytu ischemick ch pfiíhod byl v razn, ãinil 35,6 %. Nicménû zb vá fiada otázek. Zatím není známo, zda energická léãba dyslipidémie dokáïe téï sníïit v skyt fatálních cévních mozkov ch pfiíhod. I tak je v ak prûkaz v razného sníïení nefatálních cévních mozkov ch pfiíhod vlivem léãby statiny velice v znamn a znamená novou moïnost sníïení v skytu ischemick ch nefatálních cévních mozkov ch pfiíhod. SníÏení cholesterolu zpomaluje progresi extrakraniální aterosklerózy karotick ch tepen a mûïe stabilizovat aterosklerotické pláty v karotick ch tepnách. ada studií totiï prokázala sníïení progrese aterosklerózy v karotick ch tepnách vlivem léãby statiny [18 20]. Ke sníïení v skytu cévních mozkov ch pfiíhod mûïe dojít i jin m mechanismem. Hypolipidemická léãba tím, Ïe sniïuje v skyt infarktu myokardu, vede ke sní- Ïení v skytu systolické dysfunkce levé komory srdeãní, a tím ke sníïení v skytu arytmií a moïnosti vniku embolií do mozku z levé komory srdeãní [20]. Agresivní léãba statiny u osob s ICHS mûïe tedy zabránit vzniku cerebrovaskulárních pfiíhod, nebo je alespoà oddálit. Hypoteticky se uvaïuje o protizánûtliv ch úãincích hypolipidemické léãby, pozitivním ovlivnûní endotelu a oslabení protrombotického pûsobení. Léãba statiny pfii diabetes mellitus Pacienti s diabetem 2. typu mají ve srovnání s nediabetick mi pacienty pfii jakékoliv úrovni celkového cholesterolu dvojnásobnû aï ãtyfinásobnû vy í riziko ICHS [21]. Podle Haffnera a kol. [22] je kardiovaskulární riziko u diabetikû bez ICHS stejnû vysoké jako u nemocn ch s ICHS bez diabetu. Tyto v sledky byly získány ve studii 1 373 pacientû po infarktu myokardu bez diabetu a1059 pacientû s diabetem 2. typu, ale bez klinick ch známek ICHS. Incidence infarktu myokardu byla v prûbûhu 7 let u diabetikû bez anamnézy ICHS stejná jako u pacientû po infarktu myokardu bez diabetu [22]. Vysoké riziko diabetu 2. typu zpûsobuje 2 4krát vy í mortalitu na kardiovaskulární choroby, tfiikrát vy í v skyt cévních mozkov ch pfiíhod, vy í v skyt ischemické choroby tepen dolních konãetin (zvlá tû u muïû kufiákû) a vy í v skyt diabetické kardiomyopatie a srdeãního selhání oproti nemocn m bez diabetu. AÏ 80 % diabetikû umírá na aterosklerotické kardiovaskulární onemocnûní. Ateroskleróza postupuje rychleji u diabetikû. V skyt koronárních pfiíhod je udiabetes mellitus i bez pfiedchozí anamnézy ICHS stejn jako u nemocn ch bez diabetu po pfiedchozí koronární pfiíhodû [21]. Abnormality lipidû u diabetikû jsou charakterizovány sníïením HDL cholesterolu a zv ením triglyceridû, pfiiãemï hodnoty celkového a LDL cholesterolu se neli í od hodnot v populaci. Úãinek léãby statiny je v ak u diabetikû Tab. 7 HYPOLIPIDEMICKÁ LÉâBA V SEKUNDÁRNù PREVENTIVNÍCH STUDIÍCH ICHS A P ÍTOMNOST DIABETU statinové studie diabetes mellitus + riziko ICHS studie 4S [1] -55 % -32 % studie CARE [4] -25 % -23 % studie LIPID [6] -22 % -24 % 0 diabetes mellitus s ICHS buì stejn, nebo vût í neïli u nediabetikû s ICHS (tab. 7). Uvedené studie ukazují, Ïe léãba statiny vede ke stejnému sníïení koronárního rizika u nemocn ch s diabetem jako u nemocn ch bez tohoto rizika. Studie Heart Protection Study [23] zahrnovala 20 536 nemocn ch, z ãehoï 5 963 pacientû mûlo diabetes mellitus typu 2 nebo 1. Ve studii byli nemocní s ICHS i bez ní. Incidence koronárních pfiíhod u 2 912 diabetikû bez ICHS ãi jiné klinicky manifestní formy aterosklerózy byla zhruba o 25 % niï í u nemocn ch léãen ch 40 mg simvastatinu oproti placebové skupinû. Po úpravû v sledkû vzhledem k dodrïování léãebného reïimu byl simvastatinem sníïen v skyt koronárních pfiíhod o jednu tfietinu. PfiibliÏnû 5 let léãby simvastatinem v dávce 40 mg zabránilo koronárním pfiíhodám, cévním mozkov m pfiíhodám nebo jin m vaskulárním pfiíhodám u70z1 000 pacientû s diabetem ve vûku 40 let a více. Lze konstatovat obecnû, Ïe léãba statiny u diabetikû sníïí jejich kardiovaskulární riziko na úroveà stejnû star ch osob bez diabetu. Dosavadní v sledky vedly autory americk ch doporuãení k tomu, Ïe i u diabetikû doporuãují statiny jako léky první volby [24]. Nicménû i nízká koncentrace HDL cholesterolu je povaïována za v znamné riziko. Cílová koncentrace LDL cholesterolu u ICHS nebo jin ch klinicky zjevn ch forem aterosklerózy a u diabetu podle doporuãení NCEP III z roku 2001 [21] Cílovou koncentrací LDL cholesterolu u ICHS nebo jin ch klinicky zjevn ch forem aterosklerózy a u diabetikû jsou hodnoty <2,6 mmol/l. Podle evropsk ch doporuãení je cílem léãby u ICHS dosa- Ïení koncentrací celkového cholesterolu <4,5 mmol/l a LDL cholesterolu <2,5 mmol/l. U vût iny pacientû je pro dosaïení koncentrace LDL cholesterolu pod 2,5 mmol/l zapotfiebí zahájit farmakologickou léãbu. Proto je k dosaïení léãebného cíle moïné zahájit léãbu hypolipidemiky soubûïnû s reïimov mi opatfieními. Tato doporuãení se shodují s ãesk mi doporuãeními uvefiejnûn mi o nûkolik mûsícû dfiíve [25] v tom, Ïe nemocné s diabetem povaïují i bez zjevného kardiovaskulárního onemocnûní za stejnû rizikové jako nemocné sklinick mi známkami ICHS. Dfiívûj í doporuãení âeské spoleãnosti pro aterosklerózu z roku 1997 [26] jiï stanovila obdobné cílové hodnoty LDL cholesterolu v sekundární prevenci ICHS, které ãinily 2,5 mmol/l. Tyto cílové hodnoty LDL cholesterolu odpovídají souãasn m poïadavkûm. 170

Také poslední guidelines âeské kardiologické spoleãnosti o diagnostice a léãbû akutního infarktu myokardu doporuãují podávat statiny v em nemocn m s pfiíjmovou koncentrací LDL cholesterolu >2,6 mmol/l [27]. Zda má b t zahájena léãba statiny v akutní fázi akutního infarktu bez ohledu na hladinu lipidû, je ménû jasné, i kdyï fiada autorû se pfiiklání k léãbû u v ech nemocn ch s ICHS vzhledem k pravdûpodobnému protizánûtlivému pûsobení statinû nejen celkovû, ale hlavnû i lokálnû v místû ateromatózních plátû. Kdy zahájit hypolipidemickou léãbu u nemocn ch s ICHS? Jedinou velkou prospektivní studií sledující vliv ãasné agresivní hypolipidemické léãby byla studie MIRACL [28]. Bûhem 4mûsíãní doby byl kumulativní v skyt ischemick ch pfiíhod sníïen léãbou vysokou dávkou atorvastatinu (80 mg) o 16 % (relativní riziko 0,84, 14,8 % versus 17,4 %, p = 0,048). Hlavní úãinek léãby pfiedstavovalo 26% sníïení v skytu zhor ující se anginy pectoris s nov mi objektivními známkami ischémie vyïadujícími urgentní pfiijetí do nemocnice (6,2 % vs 8,4 %, RR 0,74, p = 0,02 [28]). V znamné bylo téï sníïení v skytu nefatálních cévních mozkov ch pfiíhod bûhem této krátké doby o 50 % (0,8 % vs 1,6 %, p = 0,045, n 22 vs 9, byè absolutní poãet cévních mozkov ch pfiíhod nebyl velk ) [28]. Dal í argument pro ãasné zahájení hypolipidemické léãby u nemocn ch s akutním infarktem myokardu pfiedstavují data védského registru koronární péãe (Swedish Register of Cardiac Intensive Care Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Admissions RIKS-HIA) [29]. Registr poskytuje v souãasnosti informace z 58 védsk ch nemocnic v letech 1995 1998. Registr zahrnul 14 071 nemocn ch s akutním infarktem myokardu bez statinû a 5 528 nemocn ch léãen ch statiny. Statiny tedy bylo léãeno 39,3 % nemocn ch. Data registru demonstrovala podstatnû niï í mortalitu nemocn ch, u nichï byla ãasnû po akutním infarktu myokardu zahájena léãba statiny. Po jednom roce byla nekorigovaná úmrtnost 9,3 % (1 309 úmrtí) ve skupinû bez statinû a 4,0 % (219 úmrtí) ve skupinû léãené statiny. Po regresní anal ze zohledàující zkreslující ãinitele bylo zji tûno, Ïe ãasné zahájení léãby Tab. 8 PROGRAM CHAMP hypolipidemická léãba statiny bûhem hospitalizace je spojeno s poklesem jednoroãní úmrtnosti o 25 % (p = 0,001) u pacientû, ktefií byli hospitalizováni pro akutní infarkt myokardu a doïili se propu tûní z nemocnice [29]. SníÏení úmrtnosti vlivem statinû nastalo bez ohledu na pohlaví, anamnézu diabetes mellitus, pfiedchozí infarkt myokardu, chronické srdeãní selhání, infarkt selevací úseku ST nebo bez ní, léãbu diuretiky, β-blokátory a antikoagulancii [29]. Data tohoto védského registru ukazují na souboru 19 599 nemocn ch po akutním infarktu myokardu v znam ãasné léãby statiny. Zahájení léãby jiï bûhem hospitalizace má fiadu v hod. V dobû, kdy nemocn i jeho rodina se soustfiedí na kardiovaskulární riziko nemocného, posiluje zahájení hypolipidemické léãby vûdomí pacientû i jejich rodinn ch pfiíslu níkû o nutnosti takové léãby [30]. Nemocné lze bûhem hospitalizace snadno pfiesvûdãit o nutnosti hypolipidemické terapie a lze je téï snadno motivovat. Zlep ení hypolipidemické a ostatní farmakologické léãby bylo provázeno v znamn m sníïením koronárních pfiíhod. Zajímav byl program CHAMP (Cardiac Hospitalization Atherosclerosis Management Program) provádûn v univerzitní nemocnici v Los Angeles [30]. Cílem programu bylo zahájení sekundárnû preventivní léãby vãetnû hypolipidemické léãby bûhem hospitalizace Pfied zahájením programu bylo jen 6 % nemocn ch s ICHS propu tûno z nemocnice s hypolipidemickou léãbou, po zavedení programu CHAMP bylo pln ch 86 % pacientû s ICHS propu tûno z nemocnice s hypolipidemickou léãbou [30] (tab. 8). Z tab. 8 je vidût v razn vzestup poãtu nemocn ch po infarktu myokardu léãen ch hypolipidemickou léãbou. Cílové hodnoty LDL cholesterolu <2,6 mmol/l dosáhlo v 1. roce po propu tûní 58 % nemocn ch, oproti pouze 6 % pfied zahájením programu CHAMP. cílová hodnota LDL cholesterolu <2,6 mmol/l pfied programem 10 % 6 % po zavedení programu 86 % 58 % VtéÏe dobû v skyt úmrtí a nefatálního infarktu myokardu poklesl z dfiívûj ích 14,8 % na 7,3 % (p <0,01) [31]. Autofii programu CHAMP zjistili, Ïe k hypolipidemické léãbû adherovalo po 2 letech 77 % nemocn ch, pakliïe byla zahájena v nemocnici, oproti jen 40 %, pokud byla zahájena pozdûji v ambulancích lékafiû [31]. Zajímavé jsou i v sledky anal zy studie PRISM [32]. Studie PRISM sledovala u nemocn ch s bolestí na hrudi v pfiedchozích 24 hodinách a prokázanou koronární nemocí vliv léãby antagonistou destiãkov ch receptorû II b/iiia tirofibanem. Z celého souboru 3 232 nemocn ch mûli autofii k dispozici data o léãbû statiny u 1 616 nemocn ch. Pacienti, ktefií byli léãeni statiny po 6 mûsícû pfied vznikem akutního koronárního syndromu, mûli daleko pfiíznivûj í prûbûh oproti nemocn m neléãen m statiny riziko úmrtí a infarktu myokardu bylo sníïeno o pln ch 51 % v prvních 30 dnech sledování (relativní riziko 0,49, 95% CI 0,21 0,86, p = 0,004) [32]. Neménû zajímavé bylo zji tûní, Ïe pfieru ení léãby statiny po pfiijetí do nemocnice v raznû zv ilo riziko úmrtí nebo infarktu myokardu relativní riziko 2,93, 95% CI 1,64 6,27, p = 0,005), pozorované v prv ch 30 dnech po pfiijetí do nemocnice [32]. Nepfiízniv úãinek pfieru ení byl pozorován jiï v prvém t dnu po vzniku symptomû a nezávisel na koncentraci celkového cholesterolu. V multifaktoriální anal ze autofii prokázali, Ïe pouze zv ení troponinû, zmûny úseku ST a léãba statiny tvofiily nezávislé prediktory prognózy nemocn ch s akutním koronárním syndromem v následujících 30 dnech. Podle Marona a kol. [33] lze tyto v sledky vysvûtlit protizánûtliv m lokálním i celkov m pûsobením statinû. Existuje i fiada dal ích údajû uveden ch na jiném místû dokládajících nutnost zahájení léãby statiny u v ech nemocn ch s ICHS pfii potvrzení této diagnózy [34,35,36]. Tab. 9 HLADINY CELKOVÉHO CHOLESTEROLU A LÉâBA HYPOLIPIDEMIKY U NEMOCN CH PO INFARKTU MYOKARDU A/NEBO PO REVASKULARIZACI MYOKARDU V ROCE 1999 A 1995 Celkov cholesterol (mmol/l) 5,20 5,21 6,20 6,21 7,0 >7,0 hypolipidemika 1999 2000 54,5 % 41,8 % 44,6 % 35,9 % hypolipidemika 1995 7,8 % 11,4 % 14,4 % 16,5 % 171

V voj léãby ICHS hypolipidemiky, a zvlá tû statiny, v âeské republice Vroce 1995 bylo léãeno hypolipidemiky v âeské republice jen 12,5 % nemocn ch po infarktu myokardu, za 4 roky to jiï bylo 47,8 % nemocn ch (p <0,001) [37,38]. Ná soubor v roce 1999/2000 zahrnuje 1 400 nemocn ch po infarktu myokardu a/nebo revaskularizaci myokardu. Tab. 9 ukazuje v skyt hypolipidemické farmakoterapie v jednotliv ch skupinách nemocn ch fiazen ch podle v e celkového cholesterolu obdobnû jako pfied 4 lety. V roce 1995 existovali i nemocní, ktefií nedostávali hypolipidemickou farmakoterapii pfii koncentraci celkového cholesterolu >7,0 mmol/l. Ani skladba hypolipidemik neodpovídala souãasn m trendûm a v léãbû drtivû pfievaïovaly fibráty. V skyt normálních hodnot celkového cholesterolu u ICHS v raznû a v znamnû stoupl v roce 1999. Zatímco v roce 1995 jen 21,4 % muïû a 15,4 % Ïen mûlo celkov cholesterol 5,2 mmol/l a niï í (nyní jsou Ïádoucí hodnoty celkového cholesterolu <5 mmol/l), v roce 1999 procento nemocn ch s hladinou celkového cholesterolu 5,2 mmol/l a niï í stouplo statisticky v znamnû (p <0,001) na 47,5 %. Tento v sledek byl pochopitelnû primárnû zpûsoben daleko ãastûj ím pouïíváním farmakologické léãby hyperlipidémií. V roce 1995 bylo léãeno hypolipidemiky jen 12,5 % nemocn ch, za 4 roky to jiï bylo 47,8 % nemocn ch (p <0,001) [37,38]. Zmûnila se i skladba pouïívan ch hypolipidemik. Statiny tvofiily v roce 1995 jen 7,5 % v ech hypolipidemik uïívan ch u nemocn ch po infarktu myokardu [38], v roce 1999 [37] uïívalo statiny jiï pln ch 81,8 % nemocn ch po infarktu myokardu. Procento fibrátû pokleslo z pûvodních 89,5 % v ech hypolipidemik v roce 1995 na 17,5 % vroce 1999. Zdaleka je tû není dosaïeno optimální situace. I kdyï hypolipidemiky je nyní léãena prakticky polovina nemocn ch, pouze polovina nemocn ch dosahuje cílov ch hodnot celkového cholesterolu. Podávají se namnoze nízké dávky statinû neumoïàující dosaïení cílov ch hodnot LDL cholesterolu. Statiny se ménû pouïívají v léãbû star ích nemocn ch po infarktu myokardu, i kdyï jsou i v této kategorii nemocn ch úãinné. V skyt obezity v na em souboru 1 400 nemocn ch po infarktu myokardu a/nebo po revaskularizaci myokardu pozorovan v letech 1999 2000 byl rovnûï vysok a ãinil 26,3 % u muïû a 34,0 % u Ïen [37]. Nadváhu (BMI >26) vykazuje naprostá vût ina na ich nemocn ch 79,7 % muïû a 75,9 % Ïen. Nadváhu v ak vykazuje Tab. 10 P EHLED HLÁ EN CH FATÁLNÍCH RABDOMYOL Z V USA [44] statin fatální poãet pomûr na rabdomyol zy preskripcí milion receptû atorvastatin 6 140 milionû 0,04 fluvastatin 0 37 milionû 0 lovastatin 19 81 milionû 0,19 pravastatin 3 99 milionû 0,04 simvastatin 14 116 milionû 0,04 cerivastatin 73 9 milionû 3,16 i velká ãást nemocn ch po infarktu myokardu v Evropû, jak ukazují data EUROASPIRE I a II [39]. Zlep ení kardiovaskulární farmakoterapie vyplyne je tû lépe ze srovnání sdaty v roce 1991. V roce 1991 bylo léãeno hypolipidemiky jen 0,5 % nemocn ch po infarktu myokardu [40]. BohuÏel v ak u nemocn ch po infarktu myokardu jsou ãasto pfiítomny nadváha a otylost podobnû jako Evropû a pfiekvapivá je nedostateãná kontrola hypertenze. V Evropû se prûmûrnû léãí více nemocn ch hypolipidemiky neïli u nás (61 % vs 47,8 % v âr, nejvíce v Holandsku pfies 70 %). Situace v USA v ak není lep í. Údaje z USA zahrnující 138 001 nemocn ch po akutním infarktu myokardu propu tûn ch z1 470 nemocnic v USA bûhem roku 1998 1999 ukazují, Ïe jen 31,7 % nemocn m byla pfiedepsána hypolipidemická léãba [41]. NeÏádoucí úãinky statinû Zhor ení hladin jaterních enzymû opûtovnû zji tûné je velice raritní a jeho v skyt se pohybuje kolem 0,5 % ve statiny léãen ch skupinách, oproti 0,2 0,3 % v placebem léãen ch skupinách [42]. Nejv znamnûj ím, ale vzácn m neïádoucím úãinkem je myositis a rabdomyol za [43]. Tab. 10 uvádí pfiehled hlá en ch fatálních rabdomyol z v USA [44]. Jedinou v jimkou nízkého v skytu myositid pfii léãbû statiny byl cerivastatin, kde v skyt fatálních rabdomyol z byl 20 50krát vy í neïli po ostatních statinech. Cerivastatin byl proto staïen zpraxe. Po fluvastatinu se nevyskytla ani jedna fatální rabdomyol za. Poãet nefatálních rabdomyol z byl pochopitelnû vy í; podle Thompsona a kol. [45] ãinil v skyt rabdomyol z v letech od 1. 1.1990 do 31. 3. 2002 ve svûtû 3 339, z nichï bylo smrteln ch 7,6 % (tj. 260, pfiiãemï po cerivastatinu to bylo kolem 100 zemfiel ch). Riziko myopatie se zvy uje, pokud dochází k inhibici metabolismu statinû, ke které vede kombinace statinû nebo fibrátû s léãivy, která inhibují enzymatick systém cytochromu P-450, zejména izoformu CYP 3A4. Inhibice metabolismu CYP 3A4 totiï zvy uje plazmatické koncentrace statinû nebo fibrátû. Tab. 11 ukazuje seznam léãiv zvy ujících riziko myopatie provázející léãbu statiny. Monitorace neïádoucích úãinkû podle ACC/AHA/NHLBI [46] vyïaduje stanovit CPK pfied zahájením léãby, vzhledem k tomu, Ïe k myopatii predisponuje hypotyreóza, je tfieba u symptomatick ch pacientû stanovit TSH. Rutinní sledování CPK se nedoporuãuje. Informovat pacienty je nezbytné. Léãba se má pfieru it pfii v skytu symptomû a hladinû CPK vy í neï desateronásobek horního limitu normy. Pfii vzniku potíïí a zv ení hladin CPK mezi trojnásobkem a desateronásobkem pak sledovat CPK kaïd t den. Myopatie se v ak nevyskytuje pouze u ojedinûl ch nemocn ch léãen ch statiny, ale vyskytuje se i pfii léãbû fibráty [46]. Riziko myopatie je dokonce pfii léãbû fibráty vy í. Relativní riziko myopatie ãiní pro fibráty 42,6 a pro statiny jen 7,6 [47]. Léãba kombinované hyperlipidémie V terapii kombinované hyperlipidémie se postupuje následovnû: Tab. 11 LÉâIVA ZVY UJÍCÍ RIZIKO MYOPATIE PROVÁZEJÍCÍ LÉâBU STATINY ciclosporin fibráty, pfiedev ím gemfibrozil azolová antimykotika: itraconazol, ketoconazol makrolidová antibiotika inhibitory proteáz kortikosteroidy verapamil diltiazem niacin fluoxetin vût í mnoïství grapefruitové Èávy protivirová léãiva, napfi. ritonavir 172

Tab. 12 P EHLED STATINÒ léãivo fluvastatin lovastatin pravastatin simvastatin atorvastatin maximální dávka 80 mg 80 mg 40 mg 80 mg 80 mg proléãivo ne ano ne ano ne (aktivní metabolity) lipofilita hydrofilní lipofilní hydrofilní lipofilní lipofilní mechanismus metabolismu v játrech CYP 2C9 CYP 3A4 sulfatace CYP 3A4 CYP 3A4 zv ená koncentrace pfii podání inhibitorû ano ano ne ano ano dominuje-li zv ení koncentrace LDL cholesterolu a koncentrace triglyceridû je <4,0 mmol/l, jsou statiny léky volby; dominuje-li zv ení koncentrace triglyceridû a eventuálnû niï í koncentrace HDL cholesterolu, podávají se fibráty; u nemocn ch s tûï í formou kombinované hyperlipidémie je kombinace statinu a fibrátu vhodná. Ze statinû je vhodn fluvastatin vykazující minimální v skyt rabdomyol zy a z fibrátû fenofibrát [48,49] nebo bezafibrát, nikoliv v ak gemfibrozil. Pryskyfiice mohou zvy ovat koncentraci triglyceridû a vyvolat hypertriglyceridémii, proto jsou u kombinované hyperlipidémie ménû vhodné. Vhodn m léãivem bude ezetimib zatím není dostupn na na em trhu. Stanovení hladin lipidû U nemocn ch s akutním koronárním syndromem je tfieba provést stanovení hladin lipidû ihned, nejpozdûji bûhem 24 hodin. LDL cholesterol pozdûji klesá a tento pokles mûïe trvat i nûkolik t dnû. Nevhodn odbûr krve ke stanovení lipidû je po prvních 24 hodinách akutního koronárního syndromu aï do konce 3. mûsíce, dále po 3 mûsíce po operaci ãi po tûïkém interkurentním onemocnûní a po 3 t dny po ménû závaïném interkurentním onemocnûní. Pfiehled statinû Tab. 12 ukazuje farmakokinetické vlastnosti statinû [50]. Rosuvastatin je nov velice úãinn statin, kter se má leto ního roku (2004) objevit na na em trhu. SniÏuje LDL cholesterol aï o 63 %. Studie STELLAR porovnávala rûzné dávky rosuvastatinu s rûzn mi dávkami atorvastatinu, simvastatinu a pravastatinu. Rosuvastatin má zvy ovat HDL cholesterol více neï nûkteré jiné statiny. Jednalo se v ak jen o 6t denní studii. Je kontraindikován u tûïkého ledvinného selhání a u pacientû s aktivním onemocnûním jater. BûÏná poãáteãní dávka je 10 mg (pouïívá se v rozmezí 10 40 mg). Probíhá celá fiada studií, z nichï studie t kající se mortality a morbidity (uvádíme je v na í práci) by mûly také potvrdit bezpeãnost rosuvastatinu [64]. V znam nízkého HDL cholesterolu v léãbû ICHS Nízká koncentrace HDL cholesterolu je siln m nezávisl m prognostick m faktorem. Nízká koncentrace HDL cholesterolu je definována koncentrací niï í neï 1,0 mmol/l. Nízká koncentrace HDL cholesterolu má nûkolik pfiíãin; nûkteré z nich mají spojitost s inzulinovou rezistencí: hypertriglyceridémie, nadváha a obezita, nedostatek tûlesného pohybu (cviãení zvy uje HDL cholesterol) a diabetes mellitus 2. typu [51]. Mezi dal í pfiíãiny patfií koufiení cigaret a velmi vysok obsah sacharidû ve stravû (více neï 60 % kalorického obsahu). Také nûkterá léãiva vedou ke sníïení HDL cholesterolu. Patfií mezi nû anabolické a gestaãní kortikosteroidy, neselektivní a ãásteãnû téï kardioselektivní β-blokátory (nikoliv v ak β-blokátory s ISA) a genetické faktory (primární hypoalfalipoproteinémie). Primárnû preventivní studie AFCAPS/ TexCAPS [52] zjistila, Ïe lovastatin zabránil vzniku prvé akutní koronární pfiíhody u muïû i u Ïen s prûmûrn mi hodnotami LDL cholesterolu a nízk mi hodnotami HDL cholesterolu. Pacienti nacházející se v nejniï ích 2 tertilech hodnot HDL cholesterolu v této studii vykazovali z léãby lovastatinem nejvût í profit [52]. Je zajímavé, Ïe anal za koronarografické studie LCAS se 40 mg fluvastatinu u nemocn ch s ICHS demonstrovala, Ïe fluvastatin zpomaloval podstatnû více progresi aterosklerózy u nemocn ch s ICHS a HDL cholesterolem <0,9 mmol/l neïli u nemocn ch s HDL cholesterolem >0,9 mmol/l [53]. Léãebn m opatfiením je pfiedev ím úprava tûlesné hmotnosti a zv ení tûlesné aktivity u pacientû s metabolick m syndromem. Pokud je nízká koncentrace HDL cholesterolu spojena s vysokou koncentrací triacylglycerolû (2,2 aï <5,6 mmol/l), je léãba zamûfiena na dosaïení cílové koncentrace non-hdl cholesterolu. V úvahu padá kombinace statinu a fibrátu nebo léková forma s fiízen m uvolàováním fluvastati- Tab. 13 V SLEDKY KOMBINACE LÉâBY PRAVASTATINEM + ASA OPROTI PRAVASTATINU SAMOTNÉMU A KOMBINACE LÉâBY PRAVASTATINEM + ASA OPROTI ASA SAMOTNÉ VE STUDIÍCH LIPID [5] A CARE [4] LIPID kombinace pravastatin p kombinace pravastatin p + ASA vs pravastatin + ASA vs ASA koronární úmrtí 35,6 % 0,002 26,3 % <0,001 fatální nebo nefatální IM 28,0 % 0,01 34,7 % <0,00 ischemické CMP 26,9 % 0,16 29,7 % 0,008 CARE koronární úmrtí nebo nefatální IM 38,9 % 0,002 26,2 % 0,001 fatální nebo nefatální IM 17,5 % 0,27 20,6 % 0,02 ischemické CMP 51,3 % 0,02 28,9 % 0,13 173

nu (XL) v dávce 80 mg (zvy ující HDL cholesterol aï o 21 % [54] nebo atorvastatin ve vy í dávce. Je-li koncentrace triglyceridû niï í neï 2,0 mmol/l, hovofiíme o izolované nízké koncentraci HDL cholesterolu. U tûchto nemocn ch zvaïujeme podání léãiv, která koncentraci HDL cholesterolu zvy ují (fibráty nebo fluvastatin XL 80 mg nebo vy í dávka atorvastatinu). Zpráva NCEP III 2001 neuvádí cílové koncentrace HDL cholesterolu. Pomûr celkového cholesterolu/hdl cholesterolu by nemûl pfiesahovat 5 [24]. V znam tûlesné aktivity jako souãásti zdravého zpûsobu Ïivota je zcela nesporn jak z hlediska kontroly hmotnosti, tak z hlediska kontroly glycidového metabolismu i zv ení HDL cholesterolu. Hladina HDL cholesterolu se zvy uje vlivem tûlesného tréninku a je téï vy í pfii mírné spotfiebû alkoholu, zejména pak ãerveného vína. Aditivní pfiízniv úãinek statinû a kyseliny acetylsalicylové (ASA) Nedávná metaanal za 5 randomizovan ch studií sekundární prevence pravastatinem v dávce 40 mg zahrnuje 73 900 pacientû/let [55]. Zámûrem metaanal zy bylo zjistit, zda pravastatin a ASA mají aditivní pfiíznivé úãinky. Metaanal za se opírala pfiedev ím o2velké sekundárnû preventivní studie CARE (4) a LIPID [5], které jiï byly zmi- Àovány v e. Metaanal za ukázala, Ïe pravastatin + ASA sníïí v skyt fatálních infarktû myokardu o 31 % více neïli samotn pravastatin; sníïení v skytu nefatálních infarktû myokardu pfii léãbû kombinací pravastatinu a ASA bylo o 26 % vût í neïli pfii léãbû samotn m pravastatinem. Ve studii LIPID [5] (9 014 pacientû spfiedchozím infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris) bylo 82,7 % pacientû léãeno ASA, ve studii CARE [4] (4 159 nemocn ch s pfiedchozím infarktem myokardu) bylo ASA léãeno 83,7 % nemocn ch. Dále byly do metaanal zy zafiazeny angiografické studie s pravastatinem (REGRESS [56], PLAC I [57] a PLAC II [58], ty v ak tvofiily jen 4 % celého souboru nemocn ch v metaanal ze. V sledky této metaanal zy, která se opírala hlavnû o v sledky studií LIPID a CARE, ukazuje tab. 13. Ve studiích LIPID a CARE bylo sníïení relativního rizika kombinací pravastatin + ASA vs ASA nápadnû podobné. Dal í rozbor této metaanal zy ukázal, Ïe kombinace pravastatinu s ASA byla provázena vût ím pfiízniv m úãinkem, neï by ãinil pouh aritmetick souãet úãinku obou látek Ve v ech 5 studiích ukázal rozbor, Ïe kombinace pravastatinu s ASA vede k vût ímu poklesu fatálních a nefatálních infarktû myokardu o 31 % oproti ASA samotné. Kombinace pravastatinu a ASA pak vede k vût ímu poklesu fatálních a nefatálních infarktû o 26 % oproti léãbû pravastatinem samotn m. Metaanal za má pochopitelnû svá úskalí. Pacienti nebyli k léãbû ASA randomizováni, byli randomizováni pouze k léãbû pravastatinem, nebo placebem. Jedná se o retrospektivní observaãní anal zu. Nicménû v sledky jsou zajímavé a budeme oãekávat dal í rozbory jin ch statinov ch studií v podobném smyslu. Porovnání intenzivního sníïení lipidû se stfiednû velk m sníïením lipidû statiny u nemocn ch s akutním koronárním syndromem V leto ním roce byly uvefiejnûny 2 studie zab vající se touto otázkou studie PROVE-IT a studie REVERSAL Studie PROVE-IT IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) [59] byla 24mûsíãní randomizovanou, dvojitû slepou, paralelní studií, porovnávající standardní léãbu pravastatinem v dávce 40 mg u pacientû s LDL cholesterolem >3,2 mmol/l a intenzivní léãbu 80 mg atorvastatinu u 4 162 hospitalizovan ch nemocn ch s akutním koronárním syndromem (akutním infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris). Medián LDL cholesterolu dosaïeného bûhem léãby ãinil 2,46 mmol/l pfii léãbû pravastatinem a 1,60 mmol/l pfii léãbû vysokou dávkou atorvastatinu. Intenzivní léãba 80 mg atorvastatinu vedla k v znamnému sníïení relativního rizika kombinovaného cíle (celková mortalita, nestabilní AP, revaskularizace myokardu, cévní mozková pfiíhoda) o 16 % (p = 0,005). SníÏení LDL cholesterolu pfii léãbû 80 mg atorvastatinu bylo o 32 % vût í neïli pfii léãbû 40 mg pravastatinu. Studie REVERSAL [60] pak porovnala vliv intenzivní léãby 80 mg atorvastatinu se standardní léãbou 40 mg pravastatinu na progresi koronární aterosklerózy hodnocenou intrakoronárním dopplerem. Studie REVERSAL zjistila, Ïe zatímco intenzivní léãba 80 mg atorvastatinu zastavila progresi koronární aterosklerózy, 40 mg pravastatinu progresi ovlivnilo minimálnû. Obû studie tedy shodnû ukazují, Ïe intenzivní léãba je v hodnûj í neïli léãba standardními dávkami pravastatinu. V klinické praxi pak existují ãetní nemocní s ICHS, ktefií buì nejsou vûbec léãeni statiny, nebo jsou léãeni nejniï ími dávkami statinû. Studie ALLIANCE (Aggressive Lipid- Lowering Initiation Abates New Cardiac Events) [52] byla populaãní, otevfienou, randomizovanou studií zahrnující 2 443 nemocn ch ve vûku 18 75 let. Jedná se o sekundárnû preventivní studii. V této studii, zatím jen pfiednesené na kongresu American College of Cardiology v New Orleans v bfieznu 2004, byla porovnána obvyklá zdravotnická péãe, která mohla zahrnovat léãbu statiny vãetnû atorvastainu, s intenzivní léãbou atorvastatinem s cílem dosáhnout koncentrace LDL cholesterolu 2,06 a niï í ve skupinû léãené atorvastatinem. V sledky studie ukázaly sníïení v skytu kombinovaného cíle (srdeãní úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková pfiíhoda) o 17 % (p <0,001) intenzivní léãbou atorvastatinem za 52 mûsícû po randomizaci. Riziko nefatálního infarktu myokardu bylo sníïeno intenzivní léãbou atorvastatinem dokonce o 47 % oproti bûïnû léãené skupinû. V skyt neïádoucích úãinkû se neli il mezi obûma porovnávan mi skupinami. V sledky v ech tûchto 3 studií svûdãí ve prospûch intenzivní léãby statiny, konkrétnû atorvastatinem. Tyto studie mohou znamenat v razné zlep ení léãby koronární nemoci, povedou nejen ke zlep ení hypolipidemické léãby, ale také zv í náklady na léãbu statiny. Nûkteré dosud probíhající studie se statiny [51] Studie u akutních koronárních syndromû A to Z studie (Aggrastat to Zocor) v iniciální fázi A zkoumá úãinek inhibitoru destiãkov ch receptorû GP II./IIIa tirofibanu (Aggrastat) + nefrakcionovaného heparinu nebo nízkomolekulárního heparinu. Pozdûj í Z ãást studie bude randomizovat 4 500 nemocn ch s akutním koronárním syndromem bez v raznûji zv eného cholesterolu na skupinu léãenou vysokou dávkou simvastatinu (40 mg dennû po 30 dní, poté 80 mg dennû) a na skupinu nemocn ch léãenou nejprve placebem po 1 mûsíc, a poté simvastatinem v dávce 20 mg dennû. Primárním cílem studie je kombinovan cíl: kardiovaskulární úmrtí + infarkt myokardu + dal í hospitalizace pro akutní koronární syndrom + cévní mozková pfiíhoda. Studie PACT zahrnuje 10 000 nemocn ch s akutním koronárním syndromem, ktefií budou léãeni buì pravastatinem, nebo placebem, pfiiãemï léãba bude zahájena v prvních 24 hodinách pfiijetí nemocného a bude trvat 1 mûsíc. Do studie budou zavzati v ichni nemocní bez ohledu na hodnoty celkového cholesterolu. Studie u diabetes mellitus Studie ASPEN (The Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in NIDDM). Studie ASPEN je dvojitû slepá, randomizovaná, paralelní studie 2 421 pacientû s diabetes mellitus 2. typu (vûk 40 75 let), která porovná léãbu 10 mg atorvastatinu s léãbou placebem u pacientû po infark- 174