Přecitlivělost (hypersenzitivita) na kravské mléko Alergie a intolerance

Přecitlivělost (hypersenzitivita) na kravské mléko Alergie a intolerance Cow milk hypersensitivity Allergy and Intolerance MARTIN FUCHS Dětské oddělení FN Na Bulovce, Praha SOUHRN Nežádoucí reakce na kravské mléko dělíme dle typu reakce na imunologické a neimunologické. Imunologická hypersenzitivita je známější jako reakce alergická, kde podstatu přecitlivělosti hledejme v existenci senzibilizované imunity (IgE i non-ige mechanismy). Naopak u reakcí neimunologických nacházíme obvykle patologii již v samotném trávení kravského mléka nejčastěji jde o deficit enzymu laktázy nezbytného pro zpracování mléčného cukru. Incidence jakýchkoli nežádoucích reakcí na kravské mléko je podmíněna věkem a je celosvětově velmi vysoká jak u reakcí imunologických (s převahou dětí do 3 let věku), tak i u reakcí neimunologických (s převahou v dospělosti). V následujícím článku jsou rozebrány oba typy reakcí včetně výskytu, patofyziologie, diagnostiky, léčby a popřípadě preventivních zásahů. Klíčová slova: hypersenzitivita, kravské mléko, alergie na bílkovinu kravského mléka (ABKM), beta-laktoglobulin, kasein, intolerance kravského mléka, laktóza, laktáza, eozinofilní gastroenteropatie, protein indukované enteropatie, preparáty s částečnou hydrolýzou, s vysokou hydrolýzou a s volnými aminokyselinami SUMMARY Undesirable reaction to cow milk can be classified according to the reaction type to immunological and non-immunological. Immunologic hypersensitivity is better know as allergic reaction, where we should seek out the basis in the existence of sensitised immunity (IgE and non- IgE mechanisms). On contrary, in non-immunological reactions we can find pathology in the digestion of cow s milk most frequently it is a deficiency in a lactase, enzyme necessary for the transformation of milk sugar. The incidence of any objectionable reactions to cow s milk is conditioned by the age and has very high worldwide incidence both for immunological (with majority in children less than 3 year old) and nonimmunological (majority in adulthood) reactions. Following article analyzes both types of reactions including the incidence, diagnosis, therapy and possible preventive measures Key words: hypersensitivity, cow s milk, cow s milk allergy (CMA), beta-lactoglobulin, casein, cow s milk intolerance, lactose, lactase, eosinophilic gastroenteropathy, protein-induced enteropathy, parcially hydrolysed formulas phf, extensively hydrolysed formulas = ehf and amino acid-based formula AAF 1. Alergie na bílkoviny kravského mléka (abkm) Alergie na bílkoviny kravského mléka (ABKM) je alergií na středoevropsky jednu z nejrozšířenějších potravin vůbec. S touto alergií se můžeme setkat v každém věku, speciálně ale u kojenců. S mléčnými produkty je středoevropan konfrontován od prvního chovu skotu (ne déle než před 5000 lety), všeobecně rozšířenou a pravidelnější konzumaci mléka však datujme až do druhé poloviny druhého tisíciletí našeho letopočtu. Nicméně tekutého kravského mléka coby náhrady mléka mateřského (mléko počáteční či pokračující) se začalo v masovém měřítku využívat až ve století dvacátém, tedy v době historicky velmi nedávné. Tento převratný vstup i zlomový zásah do životních a výživových zvyklostí našich nejmenších nemohl zůstat bez pozitivních, ale i negativních následků. Kravské mléko (KM) je přirozeně určené pro výživu telat. Ve své přírodní podobě proto odpovídá potřebám růstu krav. Nejspíše i proto KM obsahuje podstatně více bílkovin a minerálů než mléko lidské mateřské (MM). Bílkovin je v KM je až 3 více, převládá tvarohový kasein 149

(80 % všech mléčných bílkovin), zbytek odpovídá syrovátce (alfa-laktalbumin, beta-laktoglobulin, hovězím sérovým albumin, gamaglobuliny, laktoferin aj.). Za nejalergennější bílkoviny KM jsou považovány kasein a syrovátkový beta-laktoglobulin. Zvláštní postavení v kojeneckých alergiích má především beta-laktoglobulin, a to pro svou složitou prostorovou (konformační) strukturu, pro svou relativní odolnost vůči tepelnému zpracování i odolnost vůči enzymatickému trávení. Je proto schopen přejít i do mateřského mléka (jde sice jen o nanogramy na jeden litr MM, ovšem pro spuštění možné senzibilizace kojeného a disponovaného dítěte to bohatě stačí). Naproti tomu MM má naopak převahu syrovátkových bílkovin (60 %). Kaseinu je méně a možná i proto je pro člověka méně biologicky hodnotný a nakonec i obtížněji stravitelný. Adaptované KM určené pro náhradní umělou výživu kojenců je množstvím bílkovin i jejich poměrem pochopitelně přizpůsobeno složení MM. Na rozdíl od bílkovin je cukrů v KM naopak méně. Jde především o mléčný cukr laktózu a také nízkomolekulární cukry (oligosacharidy). Tuto absenci se snaží moderní adaptační technologie zohlednit a chybějící oligosacharidy (prebiotickou vlákninu) v KM doplnit. Incidence, patofyziologie, symptomatologie Incidence ABKM bude pochopitelně kopírovat geografické i socio-ekonomické odlišnosti jednotlivých světadílů, národů a etnik, nicméně zprůměrováním výsledků mnoha set světových sdělení v ekonomicky vyspělejších státech se incidence ABKM u nejmenších dětí pohybuje okolo 2 3 % (Host, 2002). Některé závěry vypovídají o incidenci menší, některé však hovoří o podstatně vyšším výskytu ABKM u nejmenších dětí, lze se dopátrat 5 %, dokonce až 7,5 % (Host, 1994, 2002). Spíše než realitou budou rozdíly ovlivněny metodikou jednotlivých studií a hloubkou samotné diagnostiky. Zohledněním všech subjektivních i objektivních veličin tak raději předpokládejme i v našich podmínkách ve střední Evropě incidenci kolem 3 %. Cesta od symptomů ke správné diagnóze bývá však často spletitá, neúnosně dlouhá a v mnohých případech i neúspěšná. Příznaků, z kterých bychom mohli etiologicky obvinit bílkovinu kravského mléka (BKM), není rozhodně málo, odhadem každý pátý až šestý kojenec by se mohl (a měl) v pracovní úvaze o možné ABKM objevit. Jde především o děti s trávicími, kožními, ale i respiračními příznaky. Nesmíme zapomenout ani na méně specifikované obtíže nechutenství, neprospívání, koliky, poruchy chování (mrzutost, neklid, poruchy spánku, únava aj.), ani na laboratorní nálezy okultního krvácení, anemie, hypoalbuminémie či eozinofilie v krvi. Velmi důležitým faktem je, že ABKM mohou být a jsou postiženy i děti plně kojené, a incidence není rozhodně zanedbatelná minimálně jde o 0,5 % kojených dětí, u kterých matka přijímá obvyklé dávky mléka a mléčných výrobků. Bylo prokázáno, že u 95 % matek s běžnou stravou dochází k přechodu BKM, resp. syrovátkové bílkoviny beta-laktoglobulinu, do mateřského mléka (MM). Jde o množství sice velmi malé, řádově desítky nanogramů na 1 litr MM (maximálně až 150 ng), k možné senzibilizaci disponovaných dětí to však bohatě stačí. Pro srovnání: koncentrace zbytkového beta-laktoglobulinu ve vysokých hydrolyzátech (extensively hydrolysed formulas = ehf) je pouze 10 až 100 vyšší než u mléka mateřského, tedy několik tisíc nanogramů na jeden litr ehf. A přitom o ehf je známo, že právě z tohoto důvodu nejsou tolerovány hned několika procenty dětí s ABKM (de Boissieu, 1997, 2002 viz dále). Stejný mechanismus možné senzibilizace proto očekávejme i u matčinou stravou kontaminovaného MM. Většina příznaků ABKM kojených i nekojených dětí se objeví v prvním měsíci od expozice kravským mlékem, resp. od expozice jeho bílkovinami (BKM), často jde o odstup pouze několika dní, není výjimkou ani reakce již při první či druhé dávce umělé výživy. Nicméně odstup (od prvního doušku stravy s BKM do prvních příznaků ABKM) v délce několika měsíců vyloučen rozhodně není, zatím se paušálně uznává doba 3. měsíců. Nad tento limit hledat příčinu obtíží v ABKM není účelné ani hospodárné. Toto pravidlo však nelze aplikovat u zprvu plně kojených dětí, u kterých se projevy ABKM mohou manifestovat až v druhé polovině kojeneckého věku či dokonce později (s poklesem či ukončením laktace dojde k první nabídce výrobku z kravského mléka). Senzibilizace na BKM se v tomto případě nejspíš vyvíjela a to i bezpříznakově přes mateřské mléko prakticky od narození. Ať tak či tak, až 82 % ABKM se manifestuje svými symptomy již v prvních 4 měsících věku a plných 89 % ABKM má příznaky v 1. roce života (Bishop, 1990; Salvatore, 2002). Kolem 50 60 % dětí s ABKM má příznaky gastrointestinální, přibližně stejné procento má projevy kožní (30 70 %) a nesmí se zapomínat na děti s respiračními příznaky, až třetina ABKM se projeví časnou obstrukcí horních (rýma) a více dolních dýchacích cest (wheezing, resp. první projevy časného dětského astmatu). Připustíme-li incidenci ABKM 3 %, pak plné 1 % všech kojenců a batolat bude mít své obstrukce etiologicky spjaté s BKM. Domníváme se, že tento fakt není v našich diferenciálně diagnostických úvahách o původu časného dětského astmatu vůbec zohledňován. Dodnes není zcela zřejmé, kolik ABKM je zprostředkováno protilátkami IgE a kolik je způsobeno non-ige mechanismy. Literární údaje se podstatně liší (od 90 % ku 10 % ve prospěch IgE až po 50 % na 50 %), pravděpodobně z důvodu relativně snadného zobjektivizování IgE senzibilizace a na druhé straně stále velmi obtížného průkazu non-ige imunopatologických pochodů. Můžeme se přesto domnívat, že pacientů s ABKM na non-ige podkladě nebude méně než IgE alergiků. Musíme přitom stále dodržovat základní poučku, že přítomnost vyšších sige proti BKM diagnostiku nedělá. Vždyť skutečná alergie se potvrdí pouze v jedné třetině případů IgE pozitivity. A to ještě závisí na výši celkové hladiny sige, čím vyšší je sige, tím vyšší je i pravděpodobnost skutečné alergie (vysoká pozitivní výpovědní hodnota viz níže). ABKM má díky dosud nedokonale probádaným fenoménům orální tolerance, díky vyzrávání střevních enzymů a asi i díky postupné stabilizaci střevní flóry tendenci vyhasínat. Již v prvém roce života přijde o svou ABKM až 50 % kojenců, ve dvou letech je to už 75 % dětí a do tří 150

let se předpokládá vyhasnutí 90 % všech alergií na bílkovinu kravského mléka. Kolem 50 % ABKM je asociováno s reakcí na jinou potravinou a až u 80 % ABKM se do puberty vyvine alergie na některý z alergenů inhalačních (Host, 1994). Poněkud horší bývají výsledky s alergií na mléčný kasein, dílem i pro lineární strukturu tohoto tvarohového proteinu, který je tak pro naší imunitu antigenně stabilnější než prostorově křehké uspořádání antigenních struktur bílkovin syrovátky. Velmi špatné prognózy s ústupem ABKM vidíme u multiproteinových alergií (Hill, 1995 viz níže) Diagnostika a DBPCCMC Diagnostika se opírá o anamnézu, o odpovídající kliniku, o skin prick testy (SPT), o imunologická vyšetření s preferencí hladin specifických IgE (sige) a o expoziční testy. Důležité je rozvážné a neukvapené hodnocení výsledků specifických protilátek. Musíme se totiž vyvarovat falešných pozitivit. Za diagnosticky dostačující je uznávána až 95% hladina pravděpodobnosti pozitivní výpovědní hodnoty (nejen v případě sige jde o takzvaný decision point ). Pro rozhodování o dietě bez potřeby dalších vyšetřování byl tento rozhodující bod pro sige na BKM stanoven u dětí do 2 let na 5 MJ/ml a více (při normě 0,35 MJ/ml) a u starších dětí a dospělých až na 15 MJ/ml a více (Sampson, 2001).V poslední době se objevují příznivé zprávy o přínosu náplasťových testů (atopy patch test APT), ale kupodivu zatím více u IgE mechanismů, než u non-ige. Slibné se tak jeví alergická potravinová diagnostika pomocí APT zvláště u dětí s atopickým ekzémem (Niggemann, 2002). V případě diagnostických rozpaků (například při hladině sige pod decision point) je nenahraditelným zlatým standardem dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná expozice (DBPCCMC: double-blind placebo-controlled cow-milk challenge). Jako placebo bývá vysoká hydrolýza (ehf) či lépe preparát z volných aminokyselin (amino acid-based formula AAF). Tato mléčná expozice se může za účasti zkušeného specialisty provádět víceméně rutinně, nejlépe v návaznosti na dětské lůžkové oddělení. DBPCCMC na rozdíl od jiných potravin má své uznávané standardizace bez větších otazníků v provedení a interpretaci. Po 1 až 4 týdnech eliminace kravského mléka (v tom lepším případě by mělo pochopitelně dojít i k viditelném ústupu vyšetřovaných obtíží) se přistoupí k expozici podle některého z uvedených schémat. Schéma dle Hilla (Austrálie) připouští otevřenou expozici kravským mlékem, u pacienta se má zapisovat symptom skóre prvých 7 dní, resp. má být sledován celkem 4 týdny. Pokud se pokus zaslepí, doporučuje Hill pauzu mezi 7denními pokusy (s testovým mlékem či placebem) aspoň 1 týden. Nejrozšířenější je test podle Isolauri (modifikováno rovněž dle Sampson, Hill a další). Při této zaslepené expozici je placebem AAF (Neocate) 30 g v 180 ml vody. Testovaným vzorkem je mléko připravené z 20 g AAF (Neocate) a pouze z 10 g zkoušeného nativního mléka (pokud možno BEZ laktózy) rozpuštěné opět ve 180 ml vody. Tento postup je zvolen pro zachování vizuální i chuťové podobnosti vzorků. Celých 14 dní se pečlivě zapisuje symptom skóre (stav kůže, zvracení, stolice, chování, respirace), první, osmý a čtrnáctý den je nutné hodnocení lékařem. Žádná pauza se mezi zkoušenými vzorky dělat nemusí viz tabulkové schéma. Klinika Příznaky, resp. jednotlivé klinické jednotky alergie na bílkovinu (bílkoviny) kravského mléka jsou uvedeny v tabulce č. 1 a v tabulce č. 2, pro přehlednost jsou zde uvedeny i ostatní potraviny alternativní spouštěcí. Doporučeným vyšetřovacím alergologicko-imunologickým postupům se dále věnuje tabulka č. 3, včetně pravděpodobné délky trvání jednotlivých syndromů a symptomů. Expozice dle Hilla 1. den, intervaly 30 minutách, trvání maximálně 3 hodiny, nejlépe na lůžku dávka v ml 0,5 ml 2,5 ml 5 ml 10 ml 20 ml a 30 ml 2. den opět po 30 minutách 30 ml 60 ml 90 ml 3. 7.den (již doma) 7. 14. den 15. 21.den 22. den a dále Expozice dle Isolauri 1. den (testované mléko nebo AAF) pořadí se určí náhodně v přípravně mléka, resp. při přípravě práškové suroviny mimo vědomí pacienta i lékaře 2. 7. den (doma) 8. 14. den běžný příjem: 300 600 ml denně pauza bez mléka, nejspíš AAF strava, zaznamenávat kliniku v případě zaslepeného pokusu shodné kopírování dávek 1. 7. dne, ovšem s použitím druhé alternativy při nejistotě pokračovat v AAF stravě ještě 1. týden, teprve poté návrat k běžné stravě stále pečlivě zapisovat klinický stav 8,00 : 1 ml na rty 8,30 : 5 ml 9,30 : 10 ml 10,00 : 50 ml 10,30 : 100 ml a pak až do běžné denní dávky i intervalů odpovídajících věku, po 16,00 možno propustit domů plná dávka mléka opakování 1. 7. dne s tím, že se použije druhé alternativy (AAF nebo testované mléko) 151

Tab. 1: Klinické jednotky v závislosti na cílovém orgánu a na mechanismu imunopatologické reakce IgE mechanismy IgE / non-ige non-ige buněčné mechanismy kůže kopřivka/angioedem atopický ekzém dermatitis herpetiformis trávicí trakt časná gastrointestinální (GIT) reakce (přecitlivělost) = GIT anafylaxe eozinofilní gastroenteropatie A. ezofagitis, B. gastritis C. gastroenteritis protein indukovaná 1. enterokolitis 2. proktokolitis 3. proktitis 4. enteropatie celiakie respirační trakt orální alergický syndrom (OAS) alergická rýma astma bronchiale kašel ekvivalent časné obstrukce = wheezing plicní hemosiderosis = vaskulitis = Heinerův syndrom systém systémová anafylaxe FDEIA (food-dependent exercise-induced anaphylaxis) BKM může být spouštěcím alergenem, zvláště u malých dětí BKM bývá příčinou jen vzácně BKM příčinou není Upraveno podle Sicherer Tab. 2: Příznaky a příčina zdokumentovaných klinických projevů způsobených potravinovými alergeny, nejčastěji bílkovinami kravského mléka (BKM) příznaky příčina IgE časná gastrointestinální (GIT) reakce (přecitlivělost) = GIT anafylaxe orální alergický syndrom (OAS) IgE/non-IgE eozinofilní gastroenteropatie řádově do několika minut ústní dyskomfort, akutní a profúsní zvracení, později křečovité bolesti a devastující průjem možný přechod do systému (často přítomen atopický ekzém) svědění a otoky v dutině ústní příznaky z eozinofilního zánětu přítomného v jícnu či v žaludku či ve střevě (např.: nauzea, refluxové příznaky bez pozitivity ph-metrie, dysfagie, bolesti za sternem, pod mečíkem aj.) celkové příznaky: průjmy ztráty bílkovin (dříve exsudativní enteropatie), otoky, úbytek hmotnosti, dokonce i ascites aj. BKM, vejce, mouka-pšenice, sója, stromové ořechy, arašíd, mořské produkty rostlinné (syrové) potraviny v rámci zkřížené alergie s pyly (živočišné potraviny jen vzácně) prakticky cokoli, nejvíce BKM, vejce, sója a mouka často multiproteinová alergie non-ige protein indukovaná enterokolitis akutní (do 2 hodin): průjmy, zvracení, dehydratace, acidóza, methemoglobinemie, leukocytóza, eozinofilie, hypotense, septické příznaky chronické: průjmy, ale i zvracení, neprospívání, únava až apatie pozn.: klinicky obvykle horší než níže uvedené protein indukované enteropatie vždy nutno vyloučit infekci či nekrotizující enterokolitis novorozenců BKM, sója, cereálie včetně rýže, ovsa, dokonce popsáno i u drůbežího masa (první projevy většinou do 9 měsíců věku, často méně) pozn.: příčina v T-lymfocytech a jejich nadprodukci TNF alfa protein indikovaná proktitis krev ve stolici ( popřípadě i hlen), mikroskopicky i makroskopicky normální prospívání pozn.: přítomnost celkových příznaků neprospívání, anemizace, průjmy, zvracení pak nejde o prostou proktitis, ale o postižení rozsáhlejší (prokto-enterokolitis) BKM u kojence včetně plně kojeného dítěte (pokud nevynechá matka BKM z diety) výjimečně vejce či sója 152

protein indikovaná enteropatie atypické příznaky IgE i non-ige 1. sekundární refluxová choroba jícnu (gastroezophageal reflux disease = GERD), přes 50% IgE mechanismus 2. dětské, resp. kojenecké koliky (infantile colic),více non-ige mechanismus koliky bývají i u plně kojených dětí 3. ale i chronická zácpa rovněž více non-ige všechny možné známky malabsorbce (neprospívání, vzedmuté bříško, anemie, bolesti, průjmy aj.), ale i zvracení, otoky apod. pozn.: vždy nutno vyloučit celiakii typické příznaky, které však nereagují na obvyklou léčbu (např. antirefluxní zásahy) bez efektu léčebných diet typu bezlaktózová dieta ale i nemléčná (sójová mléka apod.) neúčinný defekační režim BKM BKM až 42 % GERD malých dětí by mohlo být způsobeno právě tímto mechanismem opět nejčastěji BKM, ale asi i sója předpokládá se, že až 30 % kojeneckých kolik by mohlo být způsobeno alergií na BKM. Upraveno podle Sampson, Sicherer, Nowak-Wegrzyn, Pumperger, Castro-Rodriguez, Milocco, Poets, Salvatore, Rothenberg, Kelly, Doher aj. Tab. 3: Metody vyšetřování u jednotlivých klinických jednotek a délka trvání nemoci vyšetření trvání IgE časná gastrointestinální (GIT) reakce (přecitlivělost) = GIT anafylaxe kožní prick testy (skin prick test = SPT) sige (expozice?) dlouhodobé, závisí na dietním eliminačním režimu orální alergický syndrom (OAS) SPT nejen na potraviny (sige, event. expozice) dlouhodobé, často i celoživotní IgE / non-ige eozinofilní gastroenteropatie non-ige protein indukovaná enterokolitis protein indukovaná proktitis protein indukovaná enteropatie atypické příznaky: sekundární GERD kojenecké koliky zácpa eliminace, obvykle mnoha potravin (popřípadě expozice, SPT, sige) ph-metrie (obvykle vychází negativní) eliminačně-expoziční test stolice OK (okultní krvácení) (SPT, sige) široké kultivační i krevní vyšetření je samozřejmostí stolice OK stačí prostá eliminace (3 dny) a následná expozice BKM (návrat obtíží do 3 dnů) biopsie jen výjimečně eliminace biopsie (a autoprotilátky k vyloučení celiakie) stolice OK (popřípadě expozice, SPT, sige) možno IgE i non IgE, proto je vhodné při nepotvrzení primární příčiny a při selhání obvyklé léčby se zaměřit na možný alergický původ (eliminačně-expoziční test, SPT, sige, biopsie aj.) někdy jsou nezbytné ph-metrie, polykací akt, pasáž, enteroklýza, defekogram aj. i dlouhodobé, není výjimka celoživotní průběh příznaky v prvních měsících života, trvání 2 3 roky, ale i déle příznaky v prvních měsících života (do 2 3 měsíců), trvání měsíce až 2 roky obvykle do 2 let, nicméně pozor na trvání delší, přechod do dospělosti ale znám není 1) GERD a alergie na bílkovinu kravského mléka (ABKM): bez věkového omezení 2) koliky a ABKM: u nejmenších dětí (do 3 měsíců), trvání až do 2 let 3) zácpa a ABKM: obvykle až u starších dětí a v dospělosti pozn.: při selhání diagnostiky a léčby u uvedených syndromů je na místě vždy zkusit eliminaci BKM Upraveno podle Sampson, Sicherer, Nowak-Wegrzyn, Pumperger, Castro-Rodriguez, Milocco, Poets, Salvatore, Rothenberg, Kelly, Doher aj. Následují návody poukazující na možný mléčněalergický původ obtíží, především obtíží plynoucích z postižení gastrointestinálního traktu (upraveno mj. dle Sicherer, Sampson a dalších): 1. pozitivní rodinná alergická anamnéza, především výskyt alergie na bílkoviny kravského mléka u rodičů či sourozenců; 2. časová souvislost příznaků a obtíží s požitím mléka, což ovšem vypozorovat u dítěte s plnou mléčnou výživou je více než problematické; 3. nepochybné zlepšení po eliminaci. Délka eliminace minimálně 7 dní, lépe i déle. Nízkoalergenní dieta se navrhuje obvykle pomocí vysokých hydrolyzátů mléčných bílkovin, v určitém procentu (do 10 %) je ovšem potřeba použít aminokyselinový preparát; 4. návrat obtíží po reexpozici, řadově do 3 dnů, nejpoz- 153

ději do 7 dnů. Návrat obtíží po delší době je ale možný, zvlášť u non-ige gastroenteropatií; 5. vyloučení jiných příčin obtíží (metabolická či anatomická etiologie, infekční popřípadě jiný zánětlivý proces), především je nutné vyloučení intolerance mléčného cukru, viz níže; 6. selhání léčby jiných příčin obtíží (metabolická či anatomická etiologie, infekční popřípadě jiný zánětlivý proces), kupříkladu selhání bezlaktózové diety; 7. jinak nevysvětlitelná eozinofilie (parazité, nespecifický střevní zánět aj.); 8. okultní krvácení (OK) či makroskopická přítomnost krve ve stolici, nevysvětlené jinou příčinou (při asymptomatickém pozitivním OK je u dětí obvykle přítomno i zcela normální prospívání); 9. pozitivní OK či kojenecké koliky u plně kojených a víceméně i prospívajících dětí do 3. měsíců věku s dostatečným přísunem BKM v dietě matky; 10. průkaz IgE specifických protilátek proti některé z mléčných bílkovin, opak však alergii nevylučuje (non-ige); 11. průkaz jakékoli jiné IgE senzibilizace obecné potvrzení možné přítomnosti atopického terénu; 12. IgE atopické či non-ige alergické komorbidity (atopický ekzém, astma, kopřivky) 13. zlepšení při protizánětlivém zásahu (kortikosteroidy, popř. antileukotrieny či kromony); 14. obdobná zkušenost lékaře s jinými kasuistikami, kde se mléčně-alergický původ potvrdil; 15. absolutní nedostatek jiného vysvětlení objektivně pozorovaných gastrointestinálních (popřípadě celkových, kožních či respiračních) obtíží. Pro představu, jaký je kvantitativní rozdíl v obsahu beta-laktoglobulinu v jednotlivých mlécích, od nativního KM a MM přes částečnou i vysokou hydrolýzu až po aminokyselinový preparát, o tom vypovídá tabulka č. 4 Léčba Léčba se opírá o kompletní eliminaci mléka a mléčných bílkovin ze stravy. Náhradní strava je pochopitelně řízena věkem, především věkem dítěte (viz tabulku č. 5). Pro náhradu platí několik obecných zásad, zmínit se je třeba o absolutním zákazu mlék živočišných (kozí, ovčí, buvolí, kobylí, velbloudí aj.), ale i mléka sójového (v USA připouštějí výjimku viz dále). Koincidence ABKM s alergií na sóju se předpokládá kolem 10 14 % (Zeiger, 1999; Klemola, 2002), v některých studiích ale souběh alergií odpovídal až jedné třetině. V žádném případě nelze použít preparáty pouze s částečně sníženou antigenicitou (parcially hydrolysed formulas phf), jde o mléka pouze hypoantigenní, označované často zkratkou HA. Míra hydrolýzy phf není pro alergiky dostatečná, nativní bílkoviny jsou až v 1000 vyšších koncentracích než u ehf. Všeobecné pravidlo říká, že by léčebný preparát mělo tolerovat 90 %, lépe 95 % dětí s ABKM. Tuto podmínku splňují pouze: 1. mateřské mléko, 2. podmínka 90 %: preparáty hypoalergenní kam patří vysoké hydrolyzáty (ehf), 3. a preparáty, resp. preparát na bázi volných aminokyselin (AAF). Na našem trhu jde o preparát jediný, o Neocate. U nemalého procent ABKM není tolerována ani vysoká hydrolýza, ať se jedná o zpracovaný kasein či syrovátku (na našem trhu jsou syrovátkové hydrolyzáty). Toto procento bývá ustálené, nabývá menší než 5 % a ne vyšší než 10 % dětí s ABKM. Tito pacienti tedy nesmí žádnou stravu připravenou z kravského mléka, byť by byla pro alergiky speciálně upravena. Pro tyto pacienty rezervujeme posledně zmíněné volné aminokyseliny (AAF), čím menší dítě, tím je AAF prakticky nenahraditelné. Odhadem je právě teď v naší kojenecké populaci několik set kojenců, které toto mléko potřebují (máme téměř 100 tisíc kojenců, minimálně 3 tisíce má ABKM ať poznanou či nepoznanou a tedy plus minus 300 dětí nebude tolerovat ehf). Velmi specifickou skupinou jsou a budou děti s multiproteinovou alergií, u kterých se dá očekávat nižší tolerabilita čehokoli, tak i ehf. V praxi multiproteinových alergiků (obvykle jde o těžký ekzém a/nebo o těžkou mlékem indukovanou gastroenterokolitidu s průjmy a neprospíváním) je skutečná potřeba AAF častější. Zároveň se ukazuje, že vyhasínání ABKM u multiproteinových alergií je víc než opožděné, a tak mnohdy nezbytné podávání AAF přetrvává i do věku nad 3 roky (Sicherer, 2001; De Boissieu, 2002). Tab. 4: Obsah beta-laktoglobulinu v jednotlivých typech a druzích mlék druh mléka kravské mléko mateřské mléko (jde v tomto případě pochopitelně o lidský beta-laktoglobulin) mateřské mléko kontaminované BKM částečná hydrolýza vysoká hydrolýza (různé světové výrobky) aminokyseliny množství beta-laktoglobulinu v mikrogramech na 1 gram mléka(ug/g) v průměru 0,2 %, což odpovídá 2 mg/g, resp. 2000 ug/g do 0,4 %, což odpovídá 4 mg/g, resp. 4000 ug/g kravský beta-laktoglobulin maximálně do 150 ug na 1000 gramů, tj. 0,15 ug/g MM kolem (0,008 % až 0,01 %) 80 100 ug/g 0,0061 0,12 (max. 0,000012 %) ug/g méně než 0,0016 ug/g Podle Isolauri 1995. 154

Tab. 5: Výživová a protialergická doporučení (postupy) americké i evropských odborných společností u alergických dětí (alergie na bílkovinu kravského mléka = ABKM) AAP (2000) ESPACI/ESPGHAN 1999 poznámka alergie na BKM (ABKM) důsledná eliminace BKM důsledná eliminace BKM kojení u dětí s ABKM důsledná eliminace BKM z diety matky (a zvážit eliminaci vajec, všech ořechů a ryb) důsledná eliminace BKM z diety matky nedostatečné kojení u dětí s ABKM kojení s dietou matky + hypoalergenní mléka nebo + preparát s volnými aminokyselinami (jako alternativní jsou navrhovány preparáty sójové při vyloučení alergie na sójovou bílkovinu) kojení s dietou + hypoalergenní mléka nebo + preparát s volnými aminokyselinami volné aminokyseliny ve specifických případech, a to při reakci i na vysoký hydrolyzát (5 10 % případů) nekojené dítě s ABKM hypoalergenní mléka nebo preparát s volnými aminokyselinami (jako alternativní jsou navrhovány preparáty sójové) hypoalergenní mléka nebo preparát s volnými aminokyselinami AAP: efekt nejpozději do 4 týdnů, setrvat v dietě do 1 roku věku, poté zkusit exponovat částečná hydrolýza (hypoantigenní mléka) u ABKM NE NE 1000 i více nativních bílkovin: viz tabulku obsahu syrovátkových bílkovin u různých mlék kozí či jiné živočišné mléko při ABKM NE NE vysoká míra homologie bílkovin živočišných mlék ABKM s enteropatií hypoalergenní mléka nebo preparát s volnými aminokyselinami hypoalergenní mléka s MCT oleji (triglyceridy se středním řetězcem) nebo preparát s volnými aminokyselinami často účinnější je preparát s volnými aminokyselinami než vysoká hydrolýza AAP = American Academy of Pediatrics ESPAC = European Society for Paediatric Allergology and Clinical Imunology ESPGHAN = European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Převzato a upraveno podle Zeiger 2003. V poslední přehledu jsou shrnuty nejnovější poznatky medicíny založené na důkazech o léčbě ABKM. Tyto zásady shrnují americké i evropské (nakonec i národní) asociace a odborné společnosti do následujících doporučení. Závěr kapitoly ABKM je věnován klíčovým bodům nejnovějších doporučení týkajících se prevence alergie u rizikových jedinců situace k roku 2005 je shrnuta v bodech A až N a také v tabulce č. 6 (zdroje ESPACI, ESPGHAN, EAACI, AAAAI, ASCIA Prescott, Gore, aj.): A. jako rizikový jedinec je považován takový, jehož aspoň jeden z blízkých příbuzných trpí jakýmkoli alergickým onemocněním (matka, otec, sourozenec). Nezapomínat na dětství rodičů (alergie u nich mohla vyhasnout ), starší anamnézu, je-li možno, upřesnit u prarodičů. Američané (AAP a AAAAI = American Academy of Allergy Asthma and Immunology) vyžadují aspoň dva atopiky v blízkém příbuzenstvu. Nicméně kolem interakcí genotypu a prostředí je mnoho nevyjasněného, polymorfismus genotypů alergika na straně jedné a nejednotné životní prostředí a rozmanitý životní styl na straně druhé zatím vylučují označení univerzálního rizika (krom rodinné zátěže); B. nekouřit, bez výjimky; C. snížit expozici domácím prachem se v těhotenství zdá v rámci prevence alergie prospěšné. Ale například pokud se týká domácích zvířat, pak odstraňování zvířat v již zavedené domácnosti příchodem dítěte do rodiny se neopírá o jasné vědecké závěr; D. kojit aspoň 6 měsíců, prospěšné jak pro prevenci alergií (zvláště pro ekzém), tak i z obecného hlediska kojenecké výživy. Připouští se i plné kojení kratší, a to 4. měsíce, a to se srovnatelnými výsledky v prevenci alergií (aspoň to tvrdí závěry EAACI Evropská akademie alergologie a klinické imunologie) stupeň doporučení B. Nicméně je korektní říci, že na druhé straně existují i nepočetné studie, které protektivní vliv výlučného kojení na vzplanutí alergických onemocnění nepotvrzují, ba dokonce paradoxně poukazují na riziko vyšší, zvláště pro astma (Sears, Bergmann aj.); E. speciální dieta matky NENÍ doporučována ani během těhotenství, ani během kojení (Hettevig, Sigurs aj.) stupeň doporučení je dokonce nejvyšší A. Pokud i přesto matka chce držet hypoalergenní dietu, musí být přísná striktní. Pouhé omezování jakékoli potraviny svou podstatou zachování existence mikrodávek antigenů nemá význam, byť není účinek jakkoli důsledné restriktivní diety matky vědecky dokázán stupeň tohoto druhého doporučení je tedy pouze D; F. nemléčná (doplňková, solidní) strava by se neměla rizikovým dětem podávat dříve, než od ukončeného 6. měsíce věku dítěte stupeň doporučení B. Krom prevence alergie u alergicky rizikových dětí obdobné opatření platí i pro děti předčasně narozené; G. jen pokud je nezbytně nutné, lze připustit nízkoaler- 155

genní stravu již po 4. měsíci věku (například rýžové či mrkvové pyré); H. vysoce alergenní potraviny (vejce, BKM, ryby, citrusy, ořechy, sója) nejsou doporučována pro celý první rok. U ořechů a produktů moře by to mohlo platit až do 2, 3, resp. do 4 let. Nicméně tato restriktivní doporučení nepodporují zatím výsledky žádných vědeckých studií. Jde spíše o názor moudrých stupeň doporučení tedy pouze D; I. rizikové děti, které jsou kojeny jen částečně, či nejsou kojeny vůbec, by měli dostal výlučně mléka hydrolyzovaná (vysoká i částečná hydrolýza) stupeň doporučení A. Jde pochopitelně o ta mléka, u kterých byla studiemi prokázána jejich preventivní účinnost. V žádném případě nemá a nesmí být hydrolyzované mléko preferováno na úkor kojení (Osborn aj.); J. preventivní efekt hydrolyzátů se týká výhradně rizikových dětí (viz definice v úvodu) stupeň doporučení A. Netýká se a proto nemá smyslu prevence obecné, u dětí bez zátěže, resp. z nerizikových rodin; K. stupeň hydrolýzy v prevenci nakonec není rozhodující síla doporučení A (Chan aj.), ačkoliv některé studie poukazují na tu či onu výhodu různě odstupňované hydrolýzy i s poukazem na odlišné chování preparátů s hydrolýzou různých mléčných bílkovin, syrovátka versus kasein (von Berg a další); L. paušální a preventivní doporučování prebiotik a probiotik v kojenecké stravě vyžaduje ještě další rozsáhlejší studie, přesvědčivých důkazů je zatím poskrovnu. Stupeň doporučení proto zatím chybí, byť výsledky některých prací především finských (a českých) autorů jsou velmi nadějné (Kalliomaki, Isolauri, Žádníková- Lodinová a další). Totéž platí i o antioxidantech a vícenenasycených mastných kyselinách s dlouhými řetězci (LC-PUFA); M. sója, kozí a jiná živočišná mléka nejsou v prevenci u rizikových dětí v žádném případě doporučována; N. další studie jsou nezbytná, zvláště je potřebné zohlednit typ alergenní rodinné zátěže. Například atopický ekzém patří k mimořádně silným geneticko-alergickým informacím. Stupeň doporučení: A: opírá se o metaanalýzy randomizovaných studií (respektuje se minimálně jedna studie), B: opírá se o kontrolované studie bez randomizace, C: opírá se o neexperimentální studie (např.: srovnávací), D: opírá se pouze o expertní zkušenosti. 2. Intolerance kravského mléka intolerance laktózy Laktóza je mléčný cukr, jde o přirozenou součást mléka prakticky všech savců (snad kromě mořského lvouna) a pochopitelně jde i o poměrnou součást mléčných výrobků. Kravské mléko obsahuje kolem 5 gramů Tab. 6: Výživová a protialergická doporučení (postupy) americké i evropských odborných společností u vysoce rizikových dětí AAP (2000) ESPACI / ESPGHAN (1999) poznámka vysoce rizikové dítě dieta gravidní matky přísnější kritéria: alergie u obou rodičů, nebo u jednoho z rodičů a sourozence NENÍ doporučena snad s výjimkou arašídu (arašíd není nutričně důležitý, a tak eliminace nemá podstatnější vliv na růst a vývoj dítěte) volnější kritéria: alergie: jeden rodič či sourozenec NENÍ doporučena kojení 6 měsíců 4 6 měsíců dieta kojící matky arašíd, stromové ořechy (popřípadě zvážit i BKM, vejce, ryby poté nutné doplnění vápníku a vitaminů) NENÍ doporučena studie žádný benefit mateřské preventivní diety nepotvrdily, naopak hrozí nebezpečí malnutrice plodu při větším zásahu do diety matky mezi délkou 4 nebo 6 měsíců kojení nebyly potvrzeny žádné prognostické rozdíly výsledky studií na toto téma jsou kontroverzní sója NENÍ doporučována NENÍ doporučována hypoalergenní mléko (vysoká hydrolýza) u vysoce rizikových dětí ANO, popřípadě jen částečná hydrolýza (hypoantigenní) obecně ANO, včetně hypoantigenních obecně větší podpora pro vyšší hydrolýzu, nicméně o častém používání částečné hydrolýzy rozhoduje i cena nemléčná strava až po 6. měsíci: nízkoalergenní potraviny až po 12. měsíci: BKM až po 24. měsíci: vejce až po 36. měsíci: ořechy, arašíd a ryby až po 5. měsíci, bez konkretizace druhů potravin u AAP jde spíše o názor, než o výsledky studií AAP = American Academy of Pediatrics ESPACI = European Society for Paediatric Allergology and Clinical Imunology ESPGHAN = European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Převzato a upraveno podle Zeiger 2003 156

laktózy na 100 ml, zakysané výrobky mají laktózy o třetinu a smetana s máslem až o polovinu méně. Mléčný cukr se nevstřebává a je štěpen v tenkém střevě enzymem laktázou (beta-galaktosidázou) na glukózu a galaktózu. Význam tohoto enzymu nastupuje až po 28. týdnu stáří plodu, naopak ke snižování aktivity dochází fyziologicky kolem 2. roku života. Hůře je na tom černošská rasa (pokles aktivity až na pouhou 1/10), lépe rasa bílá, kde obstojná aktivita může přetrvat i celý život. Optimální prostředí pro aktivitu enzymu laktázy je kyselé ph (do 6,0 lépe méně). Pokud mléčný cukr přestoupí nerozštěpen až do tlustého střeva, mohou nastat obtíže, které jsou známé jako laktózová intolerance, nebo-li intolerance mléka, resp. intolerance mléčného cukru. Nicméně určité množství laktózy v mléce je i při značném enzymovém deficitu tolerováno, u dospělého jde obvykle o 150 200 ml mléka. Jen malé procento pacientů se musí po zbytek svého života vyvarovat mléčnému cukru (resp. mléka) víceméně absolutně. Pak se nesmí zapomenout ani na substituci vápníkem. Ostatní pacienty lépe a často bez problémů snáší nejrůznější mléčné výrobky, také i proto, že tyto produkty mléčného cukru obsahují minimálně (tvrdé a polotvrdé sýry) nebo prokazatelně méně (měkké sýry, většina jogurtů, šlehačka, máslo apod.). Ale pozor, některé výrobky mohou mít naopak laktózy po obohacení sušeným mlékem více, může jít například o speciální jogurty, dresinky, cukrovinky, zmrzliny apod. Laktózová intolerance způsobuje osmotickým tlakem přesun vody do střevního lumen a zároveň mikroflóra tlustého střeva nativní laktózu naštěpí na organické kyseliny, oxid uhličitý a vodík. Proto ke klasickým příznakům patří kyselý vodnatý průjem, bolesti, tlaky a pochopitelně nadýmání, a to často již po půl hodině po požití dostatečného množství mléčného cukru. Právě meteorismus bývá nejhůře vnímaným příznakem u určitého malého procenta pacientů i při stopovém množství laktózy ve stravě. Velmi diskutovaný je vztah mezi mléčnou intolerancí a syndromem dráždivého tračníku. Zdá se, že některým pacientům bezlaktózová dieta řeší dlouhodobé obtíže. Otázka však zůstává, co je příčina a co důsledek. Zpětného vstřebání plynů se využívá k diagnostice, jde především o jednoduchý test k určování vodíku ve vydechovaném vzduchu (H 2 test). Zvýší-li se vodíková koncentrace po laktózové expozici (za 6 hodin o 20 ppm H 2 a více = parts per million), pak podezření z intolerance je vysoké. Výsledek však může být ovlivněn stavem mikroflóry tlustého střeva (antibiotika), fyzickou aktivitou, léky (např.: ACP) či akutní nemocí. Může se prováděn i toleranční test s kontrolami hladin glukózy po podání standardní dávky laktózy (50 gramů na 1 m 2 povrchu těla). V případě intolerance se bude zvyšovat glykémie po 2 hodinách od podání jen minimálně, vzestup od výchozí hodnoty nepřekročí 1,2 mmol/l. Existuje ještě celá řada diagnostických testů (ph stolice, měření CO 2 aj.), pečlivá anamnéza a výše jmenované expoziční testy bývají však obvykle dostačující. Musíme rozlišovat primární intoleranci od sekundárně snížené aktivity laktázy. Incidence primární intolerance laktózy souvisí možná s konzumací mléka, ale především s genotypem, etnicky velmi úzce vázaným. Zatímco Indiáni, Eskymáci, africké i asijské dospělé obyvatelstvo mají až v 90 % nízkou aktivitu enzymu mléčného štěpení, v evropské populaci tomu tak naštěstí není. Až 75 % Severoevropanů i Středoevropanů si zachovává dobrou aktivitu laktázy po celý život. Existují výjimky pochopitelně i v Evropě, okolo 70 % jižních středomořských národů (např.: Sicilanů) může být postiženo laktózovou intolerancí. V České republice očekávejme relativně příznivou incidenci, a to kolem 15 % populace. Ať 15 % (ČR, Německo, Švýcarsko, Švédsko) či 100 % (některé indiánské a černošské kmeny, Eskymáci), vykazuje tento primární celosvětový typ nejčastěji autozomálně dominantní vztah (rodinný výskyt), na rozdíl od velmi vzácného vrozeného typu, který je autozomálně recesivní a postihuje novorozence již po první dávce mateřského mléka. Nesmíme zapomínat ani na relativně častý typ sekundární: para i postinfekční, při nepoznané celiakii, při nespecifických střevních zánětech apod. (Ridefelt, 2005) Léčba laktózové intolerance spočívá v zásadním omezení konzumace mléka, popřípadě i mléčných výrobků. Většina pacientů snese dávky laktózy odpovídající až 200 ml mléka, tedy jde o množství nepřekračující 10 gramů mléčného cukru za 24 hodin. Nicméně trvalé dávky mléka byť malé nezvyšují adaptabilní mechanismy pacienta. Možností volby se zdají být mléka s předem odstraněným mléčným cukrem (enzymaticky, chromatograficky), jde však o výrobky poměrně drahé, proto se na našem trhu pro starší pacienty příliš neujaly. Obsah laktózy v potravinách určených pro zvláštní výživu musí být na etiketě kvantitativně (v g na 100 g či 100 ml) i viditelně označen. Zdá se, že laktóza je pacienty lépe snášena, pokud se tolerovaná dávka rozloží na celý den a zároveň je podávaná při současném pojídání jiných jídel. Stopové množství laktózy v masných výrobcích, v omáčkách, v margarínech, v polévkách, v pečivu a v jiných hotových směsných pokrmech není pro většinu postižených nebezpečné. Obsah mléčného cukru je zde zanedbatelný, rozhodně nepřesahuje většinou pacientů tolerovaných 7 10 gramů laktózy. Pochopitelně musíme být opatrnější u dětí a u citlivějších jedinců, snášené dávky u nich budou adekvátně nižší. K léčbě laktózové intolerance se rovněž zkoušely dnes tak vychvalovaná probiotika, ukázalo se však, že v této indikaci nehrají prakticky žádnou roli. Speciální režim vyžadují děti s vzácným vrozeným defektem mléčného štěpení, zde je podávání bezlaktózového mléka bezpodmínečnou nutností. Speciální kojenecká mléka se sníženým obsahem laktózy ( low lactose ) jsou určena po virových či bakteriálních gastroenteritidách (pro předpokládaný přechodný deficit laktázy), po operačních zákrocích v dutině břišní, po delší parenterální léčbě apod. Omezené dávky mléčného cukru obvykle vyžadují i starší pacienti s nespecifickými střevními záněty či se syndromem krátké kličky. Naproti tomu souvislost intolerance laktózy (hlavně té nepoznané) a osteoporózy není jednoznačná. A u kompenzované celiakie obvykle není mléčná redukce nutná, sekundární mléčná intolerance za dodržovaní bezlepkové diety totiž relativně rych- 157

le mizí. A naopak u každé diagnostikované intolerance laktózy se doporučuje pomýšlet vždy na sekundární vztah s primárně jinou nemocí a je tedy velmi vhodné vyloučit i latentní formu celiakie, resp. jiné malabsorbce (Matthews, 2005). MUDr. M. Fuchs Dětské oddělení FN Na Bulovce, Budínova 2, 108 01 Praha e-mail: mfuchs@centrum.cz LITERATURA 1. American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition. Hypoallergenic infant formulas. Pediatrics. 2000; 106 :346-349. 2. Host A, Koletzko B, Dreborg S, et l. Joint Statement of the European Society for Paediatric Allergology and Clinical Immunology (ESPACI) Committee on Hypoallergenic Formulas and the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) Committee on Nutrition. Dietary products used in infants for treatment and prevention of food allergy. Arch Dis Child. 1999; 81: 80-84. 3. Host A. Cow s milk protein allergy and intolerance in infancy. Some clinical, epidemiological and immunological aspects. Pediatr Allergy Immunol 1994; 5(suppl 5):1-36. 4. Host A. Frequency of cow s milk allergy in childhood. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 89(6 Suppl 1):33-7. 5. Sicherer SH, Muńoz-Furlong A, Murphy R, Wood RA, Sampson HA. Symposium: Pediatric Food Allergy, Pediatrics, 2003; 111: 1591-1594. 6. Sicherer SH. Clinical Aspects of Gastrointestinal Food Allergy in Childhood, Pediatrics, vol. 111/6, june 2003; 1609-1616. 7. Sampson HA, Anderson JA. Summary and recommendations: classification of gastrointestinal manifestations due to immunologic reactions to foods in infants and young children. J Pediatr Gastroenterol Nutr.2000; 30 :S87-S94. 8. Nowak-Wegrzyn A, Sampson HA, Wood RA, Sicherer SH, Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome Caused by Solid Food Proteins. Pediatrics, vol. 111/ 4, april 2003; 829-835. 9. Zeiger RS. Food Allergen Avoidance in the Prevention of Food Allergy in Infants and Children. Pediatrics, june 2003; 111: 1662-1671. 10. Zeiger RS, Sampson HA, Bock A, Burks AW, Harden K, Noone S, et al. Soy allergy in infants and children with IgE-associated cow s milk allergy. J Pediatr 1999;134:614-22. 11. Muraro A, Dreborg S, Halken S, Hřst A, Niggemann B, Aalberse R, Arshad SH, von Berg A, Carlsen K-H, Duschén K, Eigenmann P, Hill D, Jones C, Mellon M, Oldeus G, Oranje A, Pascual C, Prescott S, Sampson H, Svartengren M, Vandenplas Y, Wahn U, Warner JA, Warner JO, Wickman M, Zeiger RS. Dietary prevention of allergic diseases in infants and small children. Part III: Critical review of published peer-reviewed observational and interventional studies and final recommendations. Pediatr Allergy Immunol 2004; 15: 291-307. 12. Salvatore S, Vandenplas Y.Gastroesophageal Reflux and Cow Milk Allergy: Is There a Link? Pediatrics, 2002; 110: 972-984 13. Pumberger W, Pomberger G, Geissler W. Proctocolitis in breast fed infants: a contribution to differential diagnosis of haematochezia in early Childhood. Postgrad Med J, april 2001; 77: 252-254. 14. Castro-Rodriguez JA, Stern DA, Halonen M, et al. Relation between infantile colic and asthma/atopy: a prospective study in an unselected population. Pediatrics. vol.108, 2001; 878 882 15. Milocco C, Torre G, Ventura A. Gastro-oesophageal reflux and cows milk protein allergy. Arch Dis Child.1997; 77: 183-184. 16. Poets CHP. Gastroesophageal Reflux: A Critical Review of Its Role in Preterm Infants. Pediatrics, feb 2004; 113: 128-132. 17. Salvatore S, Vandenplas Y. Gastroesophageal Reflux and Cow Milk Allergy: Is There a Link? Pediatrics, nov. 2002; 110: 972-984. 18. Rothenberg ME, Mishra A, Collins MH, Putnam PE. Pathogenesis and clinical features of eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol.2001; 108 :891 894 19. Kelly KJ, Lazenby AJ, Rowe PC, Yardley JH, Perman JA, Sampson HA. Eosinophilic esophagitis attributed to gastroesophageal reflux: improvement with an amino-acid based formula. Gastroenterology.1995; 109 :1503 1512 20. Daher S, Tahan S, Sole D, et al. Cow s milk protein intolerance and chronic constipation in children. Pediatr Allergy Immunol.2001; 12 :339 342. 21. Isolauri E, The treatment of cow s milk allergy. European Journal of Clinical Nutrition 1995; 49: 549-555. 22. Sears MR, Greene JM, Willan AR, Taylor DR, Flannery EM, Cowan JO, et al. Long-term relation between breastfeeding and development of atopy and asthma in children and young adults: a longitudinal study. Lancet 2002; 360:901-7 23. Bergmann RL, Diepgen TL, Kuss O, Bergmann KE, Kujat J, Dudenhausen JW, et al. Breastfeeding duration is a risk factor for atopic eczema. Clin Exp Allergy 2002; 32:205-9. 24. Hattevig G, Sigurs N, Kjellman B. Effects of maternal dietary avoidance during lactation on allergy in children at 10 years of age. Acta Paediatr 1999; 88:7-12. 25. Osborn DA, Sinn J. Formulas containing hydrolysed protein for prevention of allergy and food intolerance in infants. Cochrane Database Syst Rev 2003:CD003664. 26. Chan YH, Shek LP, Aw M, Quak SH, Lee BW. Use of hypoallergenic formula in the prevention of atopic disease among Asian children. J Paediatr Child Health 2002; 38:84-8. 27. Niggemann B, Binder C, Dupont C, Hadji S, Arvola T, Isolauri E. Prospective, controlled, multi-center study on the effect of an amino-acid-based formula in infants with cow s milk allergy/intolerance and atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol 2001; 12:78-82. 28. Niggemann B, Ziegert M, Reibel S. Importance of chamber size for the outcome of atopy patch testing in children with atopic dermatitis and food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2002;110:515-6. 29. Klemola T, Vanto T, Juntunen-Backman K, Kalimo K, Korpela R, Varjonen E. Allergy to soy formula and to extensively hydrolyzed whey formula in infants with cow s milk allergy: a prospective, randomized study with a follow-up to the age of 2 years. J Pediatr 2002;140:219-24. 30. de Boissieu D, Matarazzo P, Dupont C. Allergy to extensively hydrolyzed cow milk protein in infants: identification and treatment with an amino acid based formula. J Pediatr.1997; 131:744-747. 158

31. de Boissieu D, Dupont C. Allergy to extensively hydrolyzed cow s milk proteins in infants: safety and duration of amino acid-based formula. : J Pediatr. 2002;141:271-3 32. Bishop JM, Hill DJ, Hosking CS. Natural history of cow milk allergy: clinical outcome. J Pediatr.1990; 116 :862-867. 33. Hill DJ et al. Multiple Food Protein Intolerance in Infancy: An Unrecognised Entity. J Allergy Clin Immunol; 1995; 96, part 2: 327. 34. Hill DJ et al. Challenge Confirmation of Late-Onset Reactions to Extensively Hydrolysed Formulas in Infants with Multiple Food Allergy. J Allergy Clin Immunol.1995; 96: 386-394. 35. Prescott SL, Tang ML. Position Statement, The Australasian Society of Clinical Immunology and Allergy position statement: summary of allergy prevention in children, MJA 2005; 182 (9): 464-467. 36. Kalliomaki M, Salminen S, Poussa T, Arvilommi H, Isolauri E. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 1869-1871. 37. Gore C, Custovic A. Can we prevent allergy? Allergy 2004; 59: 151-161. 38. Von Berg A, Koletzko S, Grubl A, Filipiak-Pittroff B, Wichmann HE, Bauer CP et al. The effect of hydrolyzed cow s milk formula for allergy prevention in the first year of life: the German Infant Nutritional Intervention Study (GINI), a randomized doubleblind trial. J Allergy Clin Immunol 2003;111: 533 540. 39. Matthews SB, Waud JP, Roberts AG, Campbell AK. Systemic lactose intolerance: a new perspective on an old problem. Postgrad Med J. 2005 Mar; 81(953): 167-73. 40. Ridefelt P, Hakansson LD. Lactose intolerance: lactose tolerance test versus genotyping. Scand J Gastroenterol. 2005 Jul;40(7):822-6. 41. http://www.lactose.co.uk 159