V. kurs CEEA, 27.-29. listopadu 2013, Košice 1 FYZIOLOGIE NS PŘENOSU SVALOVÁ RELAXANCIA V ANESTEZIOLOGII Milan Adamus Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny, FN a LF UP v Olomouci
Klasická fyziologie NMT Motorická jednotka 2 Bowman WC, Rand MJ: Textbook of pharmacology. 2nd edition. Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1980.
Nervosvalová ploténka 3 Bowman WC, Rand MJ: Textbook of pharmacology. 2nd edition. Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1980.
Acetylcholinový receptor 4 Bowman WC, Rand MJ: Textbook of pharmacology. 2nd edition. Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1980.
Acetylcholinový receptor 5 Bowman WC, Rand MJ: Textbook of pharmacology. 2nd edition. Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1980.
Typy receptorů v oblasti NS spojení 6 Nikotinové Muskarinové Katecholaminové α, presynaptické, NA a A zyšují mobilizaci Ach Opioidní prejunkční NIKOTINOVÉ RECEPTORY: A. Postsynaptické Junkční (NS ploténka) fyziologicky Extrajunkční (povrch svalů) patologicky B. Presynaptické význam: zvyšují mobilizaci Ach především při vyšší frekvenci stimulace fade fascikulace po SCHJ???
Postsynaptické nikotinové receptory 7 JUNKČNÍ EXTRAJUNKČNÍ morfologie α(2), β, ε, δ α(2), β, γ, δ výskyt (věk) dospělost fetální sval výskyt v dospělosti (stav) fyziologicky patologické stavy lokalizace NS ploténka povrch svalu životnost dny až týdny 17 až 20 hodin agonista (Ach, SCHJ) antagonista citlivost k účinku rezistence k účinku Identifikovány podjednotky: α1 α10, β1 β4, γ, δ, ε
Regulace v oblasti Ach receptoru ( up-regulation versus down-regulation ) 8 UP-regulation (vyšší rezistence k NEDEPOL, citlivost k DEPOL) popáleniny denervační syndromy imobilizace, atrofie z inaktivity sepse DOWN-regulation (vyšší citlivost k NEDEPOL, rezistence k DEPOL) myasthenia gravis svalová práce
Typy AChRs sval fyziologicky (α1) 2,β1,ε,δ 9 sval fetálně (α1) 2,β1,γ,δ prejunkčně (α3) 2,(β2) 3 mozek, ganglia (α7) 5 mozek (α4) 2,(β2) 3 ganglia (α3) 2,(β4) 3 Jonsson M, Dabrowski M, Gurley DA, Larsson O, Johnson EC, Fredholm BB, Eriksson LI: Activation and inhibition of human muscular and neuronal nicotinic acetylcholine receptors by succinylcholine. Anesthesiology. 2006;104:724 733.
Terminologie 10 NMBA NMB svalové relaxans (periferního typu) (kurarizace) - PORC antagonizace účinku NMBA reversal (dekurarizace)
NMBA v kostce 11 PANC VEC ROC ATR CIS SUX typ A A A B B D účinek dlouho intermed intermed intermed intermed krátko onset (min) CD (min) bolus d. (mg/kg) kontin d. (mcg/kg/min) 2 3 3 4 1 2 3 5 2 3 <1 60 100 20 35 0,05 0,10 0,08 0,10 20 35 *60 80* 0,6 *0,9 1,2* 20 35 30 60 5 10 0,4 0,6 0,1 0,2 1 0,8 1,7 0,8 1,7 8 12 5 20 1 3 nedop eliminace (%) ren 45 70 hep 15 ren 10 50 hep 35 50 ren 33 hep < 75 ren 5 10 Hoffman ren 5 10 Hoffman pche aktivní metabolit 3-OH a 17- OH PANC 3-desacetyl- VEC 0 0 laudanosin 0 0
12 Existuje ideální NMBA? (Booij, Crul, 1983) Nedepolarizační mechanismus účinku Rychlý nástup Krátké trvání účinku Rychlé zotavení Nekumulativní Bez interakcí s jinými farmaky Bez nežádoucích kardiovaskulárních vedlejších účinků Bez nežádoucích vedlejších účinků na dýchací systém Bez uvolňování histaminu Rychlé vylučování z těla Eliminace nezávislá na renálních a hepatálních funkcích Bez aktivních metabolitů Účinek snadno a rychle antagonizovatelný Levné, dlouhá expirace, nenáročné na skladování
Ideální reverzní lék (Adamus, 2010) rychlý nástup adekvátní reverze konzistentní účinek efektivita nezávislá na hloubce bloku bez nutnosti podat jinou látku bez rizika rekurarizace použitelný u všech věkových skupin jednotné dávkování při dané hloubce bloku bez nežádoucích vedlejších účinků kardiovaskulární, respirační, anafylaktické, lokální bez interakcí netoxický eliminace nezávislá na parenchymatózních orgánech nezávislost na enzymatickém vybavení bez aktivních metabolitů levný, dlouhá exspirace, nenáročný na skladování 13
14 Enid Johnson Harold Griffith Homeopathic Hospital of Montreal, 23. leden 1942
Homeopathic Hospital of Montreal, 23. leden 1942 15
A milestone in anesthesia [d-tubocurarine chloride] 16 Thomas Cecil Gray Gray TC, Halton J: A milestone in anesthesia (d-tubocurarine chloride). Proc R Soc Med. 1946;39:400 410.
Nová NMBA 2013? 17 2010 2000 1990 1980 VEC ATR PIP MIV ROC CIS 1970 PANC 1960 1950 SUX ROC, VEC vs. CIS, ATR
18 Klasifikace NMBA Mechanismus účinku: 1. depolarizující 2. nedepolarizující Chemická struktura: 1. benzylisochinoliny (ATR, CIS, MIV) 2. steroidy (PANC, VEC, PIP, ROC, RAP) Farmakodynamické parametry: 1. onset time 2. clinical duration Ali HH, Shorten GD: The maintenance of neuromuscular blockade. In Pollard, BJ. (editor): Applied neuromuscular pharmacology. Oxford: Oxford University Press, 1994.
19 Suxametonium (SUX) Daniel Bovet, 1949 Gustav Adolf VI a Daniel Bovet Nobelova cena, 10.12. 1957
Suxametonium (1951) 20 VÝHODY rychlý nástup krátké trvání možnost i.m. aplikace? NEVÝHODY arytmie hyperkalemie fascikulace myalgie spasmus masseterů trigger MH zvýšení IOP zvýšení IGP zvýšení ICP alergie farmakogenetické vlivy fáze II blokády
21 SUX je v oblibě pro RSI pro rychlost: nástupu účinku odeznění účinku Domněnka o bezpečnosti SUX během RSI je založena na předpokladu, že zotavení z jeho efektu nastane dříve než se vyvine desaturace v případě CICV. Spontánní zotavení ventilace není po SUX natolik rychlé, aby zabránilo poškození nemocného při stavu can t intubate, can t ventilate. Hayes AH, Breslin DS, Mirakhur RK, Reid JE, O'Hare RA. Frequency of haemoglobin desaturation with the use of succinylcholine during rapid sequence induction of anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45:746 749. Naguib M, Samarkandi AH, Abdullah K, Riad W, Alharby SW. Succinylcholine dosage and apnea-induced hemoglobin desaturation in patients. Anesthesiology 2005; 102:35-40. Levy DM.Traditional rapid sequence induction is an outmoded technique for caesarean section and should be modified. Int J Obstet Anesth 2006; 15:227 229
22 22
Nové způsoby aplikace 2013? 23 urychlení nástupu účinku nondep NMBA 1. priming 2. timing malá dávka non-dep NMBA přibližně 3 minuty před podáním zbývajícího plného množství NMBA k intubaci plná dávka non-dep NMBA před indukcí CA potlačení nežádoucích účinků SUX 3. prekurarizace malá dávka non-dep NMBA před aplikací SUX nejsou obecně doporučovány
Dávkování NMBA 24 dávka, načasování, způsob aplikace věk, pohlaví, BW stav orgánových funkcí tělesná teplota farmakologická anamnéza Postupy modifikující účinek NMBA: znovuobjevené 1. oběhové parametry
25 RCT, 60 nemocných, 18 60 let ROC 0,6 mg/kg oběhové parametry 3 skupiny: 1. efedrin 70 mcg/kg 2. esmolol 0,5 mg/kg 3. placebo FR placebo esmolol efedrin onset time (s) inj TOFC 0 93 118 64
26 RCT, 46 dětí, 3 10 let, ORL ROC 0,3 mg/kg oběhové parametry 2 skupiny - předléčení: 1. atropin 10 mcg/kg po preoxygenaci 2. placebo, FR rychlost dosažení excelentních intiačních podmínek (s) atropin placebo rozdíl 171 199 28 s
27 Postupy modifikující účinek NMBA: znovuobjevené 2. Mg
28 RCT, 80 nemocných, 18 60 let ROC 0,6 mg/kg Mg 2 skupiny: 1. MgSO 4, 15 min před úvodem 2. kontrolní, FR onset time (s) total recovery (min) inj 95% deprese T1 inj TOFR 0,9 Mg saline rozdíl 77 120-35% 73 58 +25%
29 RCT, 20 nemocných, 18 80 let ROC 0,5 mg/kg, spontánní zotavení na TOFR 0,9 Mg 2 skupiny: 1. MgSO 4 2. kontrolní, FR MgSO 4
30 brambory obsahují glykoalkaloidy z čeledi lilkovitých glykoalkaloidy inhibují: BuChE i AChE požití brambor před CA prodlužuje: délka bloku čas procitnutí čas zotavení
31 IPWM injection pain or withdrawal movement post ROC meta-analýza: Cochrane Library, EMBASE, PubMed počet studií: 37 počet nemocných: 5.595 výskyt IPWM: 74% metody prevence: předléčení iv +venozní okluze přídavek k ROC efektivní: opioidy, lidokain, ketamin, bikarbonát
32 během posledních 15 let nebyla trvale do klinické praxe uvedena žádná látka se vztahem k NMB (NMBA, antagonista) jedná výjimka: SUGAMMADEX
Nové způsoby reverze 2013? 33 neostigmin 1931 3-{[(dimethylamino)carbonyl]oxy} -N,N,N-trimethylbenzenaminium sugammadex 2008, 2009 (ČR, SR) je to nová látka? argumentace pro použití i přes extrémně vysokou cenu
Neostigmin vs. sugammadex 34 neostigmin (Syntostigmin ) sugammadex (Bridion ) mechanismus účinku nepřímý přímý závislost na enzymech (AChE) ano ne nežádoucí účinky četné raritní nutnost podat jiné látky (PASY-lytika) ano ne efektivní u hlubokého bloku ne ano variabilita účinku (+ stropový efekt) značná minimální riziko rekurarizace ano ne rychlost nástupu maximálního účinku nad 10 min do 1 3 min použitelný k antagonizaci non-dep NMBA ROC, VEC
Dávkování Bridionu 35 možnost antagonizovat blok libovolné hloubky 3 dávkovací rozmezí stupeň bloku (klinicky) stupeň bloku (měřitelný) Bridion (mg kg -1 ) zotavení (min) mírný TOF-count 2 2 mg kg -1 2 hluboký extrémně hluboký PTC 1-2 (TOF-count = 0) PTC = 0 (TOF-count = 0) 4 mg kg -1 2,5 16 mg kg -1 3
Sugammadex - indikace (2013) hluboký NMB vyžadován do konce výkonu (LSK) požadavek na rychlé zotavení spontánní ventilace závažná obezita, bariatrická chirurgie operace typu "open-close" COPD, kardiální onemocnění RSI (kombinace ROC + SUG jako alternativa SUX) myasthenia gravis + vrozená neurol. onemocnění selhání reverze neostigminem stavy, kdy je podání neostigminu kontraindikováno 36 úspora času? potenciální zvýšení průchodnosti OR, RR a ICU? indukce, reverze x intraoperačně
Bridion - prodeje ČR data MSD ČR, s.r.o. 37 počet objednaných balení 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 8.400.000 Kč 336.000 336 10.475.000 Kč 419.000 419 2011 2012 Pozn. kalkulace ceny: 25.000 Kč/balení FNOL 2013 1 = 25 Kč
38 použití kombinace ROC + SUG je efektivní reverze SUG (16 mg/kg, 3 5 min po ROC) je rychlejší než spontánní zotavení po SUX poměr cost vs. benefit
39 organizační a logistické faktory (dosažitelnost, donesení, výpočet dávky, natažení - více lahviček) interval: rozhodnutí o podání vlastní aplikace: 6,7 (1,5) min 39
40 podání SUG a zkrácení intervalu do extubace vytvoří potenciál pro zvýšení průchodnosti OP sálu ale redukce nákladů více závisí na jiných faktorech (devalvace uspořeného času)
41 ekonomická analýza - výhodnost SUG roste: tam, kde jsou vysoké náklady na dobu zotavování na sále (neplatí pro ICU, PACU)
Patofyziologie PORC Viby-Mogensen J: Postoperative residual curarization and evidence-based anaesthesia. Br J Anaesth,2000;84: 301 303. PORC = potenciální hrozba pro nemocného Ventilační odpověď částečně relaxovaného nemocného: a) na hyperkapnii: zachována b) na hypoxii: snížena (částečně relaxovaný nemocný nereaguje na hypoxii odpovídajícím prohloubením ventilace) Reziduální blok je sdružen s funkčními změnami svalů hltanu a horního jícnu a) dyskoordinace b) regurgitace c) aspirace 42 PORC zvyšuje výskyt POPC!
43 Anafylaktické reakce výskyt celkem: výskyt NMBA: 1 : 5.000 až 1 : 100.000 mortalita: 3 až 6 % hypox poškození CNS: 2 % 1 : 5.000 až 20.000 anestezií anafylaktické reakce: anafylaktoidní reakce: klinický obraz: IgE, senzibilizace nezávisí na IgE, není nutná senzibilizace exantém až anafylaktický šok, NZO dg: klinický obraz histamin tryptáza prick testy terapie: symptomatická volumoterapie adrenalin glukagon kortikosteroidy antihistaminika I. generace beta 2 -mimetika
Anafylaktické reakce - NMBA 44 MIV 2,7% podíl na trhu!!! ATR 21,1% CIS 0,3% VEC 17,6% PAN 6,0% SUX 23,2% ROC 29,2%
45
46 žena, 34 let, 8 anestezií s NMBA (atrakurium, cisatrakurium, suxamethonium) 9. anestezie: uvedení do CA (propofol + sufentanil): t_0 atrakurium: t_0 + 3 min (1 min) zástava oběhu: t_0 + 4 min (1 min) KPR (včetně adrenalinu): t_0 + 4 7 min (3 min) obnova oběhu: t_0 + 7 min (0 min) erytém: t_0 + 10 min (3 min) alergologické vyšetření: odběr ihned po reakci: histamin > 2000 nmol/l (N < 10 nmol/l) tryptáza 176 mikrog/l (N < 13,5 mikrog/l) prick-test (3 wks): atrakurium +++++ cross-react: cisatrakurium Předchozí bezpečná aplikace NMBA nevylučuje anafylaxi při následující CA ( tichá senzibilizace?)
Svalová relaxancia v roce 2013 ("na cestu domů ) 47 musí být nemocný skutečně relaxován? (LMA, místní anest) nová NMBA - 0 potřeba relaxace se mění během výkonu obrovská variabilita k účinku NMBA: jiné látky (Mg, ATB) interindividuální rozdíly věk, pohlaví, hmotnost (IBW), teplota SUX zúžené indikace preference NMBA s intermediární délkou účinku alternativní techniky rezervovaný postoj PORC trvalý závažný problém reverze bloku volba látky, dávkování, načasování doporučení pro objektivní monitorování (AMG)
48 Děkuji za pozornost. milan.adamus@seznam.cz Zvu Vás všechny na workshop