KDY A PROČ VYŠETŘOVAT NELIPIDOVÉ RIZIKOVÉ KARDIOVASKULÁRNÍ FAKTORY? Jan Piťha, FN Motol, CEM IKEM FONS, Pardubice, 12.9. 2016
Obsah Úvod Definice biomarkerů Vlastnosti všech dobrých biomarkerů (mimo lipidy) V současnosti diskutované biomarkery Kazuistiky Závěr/shrnutí
VÝVOJ ATEROSKLEROTICKÝCH ZMĚN V ČASE KDY + PROČ= U KOHO? Genová dispozice Klasické rizikové faktory (LDLC)??? Kardiovaskulární příhoda 33 % 66 % -
VÝVOJ ATEROSKLEROTICKÝCH ZMĚN V ČASE KDY + PROČ= U KOHO? hscrp, Il-6, Lp-PLA2 Metaloproteinázy, epc, Magnetická resonance Genová dispozice Klasické rizikové faktory (LDLC)??? Kardiovaskulární příhoda 33 % 66 % -
Definice 1998 (P. Libby) Biomarker: objektivně změřitelný a sledovatelný ukazatel fyziologických, patofyziologických/patologických procesů nebo jako ukazatel účinku konkrétních terapeutických přístupů. Náhradní klinický ukazatel (surrogate end point): biomarkery s ambicí nahradit klinické ukazatele. Očekáváme spolehlivou predikci pozitivního, neutrálního či negativního klinického účinku založenou na důkazech s tímto biomarkerem v epidemiologických, patofyziologických, klinických a dalších studiích. Klinický ukazatel/klinická příhoda: Faktor odrážející stav pacienta jak se cítí, jak funguje a zda žije.
INTER-HEART: Population-attributable risk of acute MI in the overall population Risk factor ApoB/ApoA-1 (fifth quintile compared with first) Current smoking Diabetes Hypertension Abdominal obesity Psychosocial Vegetable and fruits daily Exercise Alcohol intake All combined PAR adjusted for age, sex, and smoking (99% CI) 54.1 (49.6-58.6) 36.4 (33.9-39.0) 12.3 (11.2-13.5) 23.4 (21.7-25.1) 33.7 (30.2-37.4) 28.8 (22.6-35.8) 12.9 (10.0-16.6) 25.5 (20.1-31.8) 13.9 (9.3-20.2) 90.4 (88.1-92.4) PAR=population-attributable risk Yusuf S. European Society of Cardiology Congress 2004; August 28-September 1, 2004; Munich, Germany. PAR adjusted for all (99% CI) 49.2 (43.8-54.5) 35.7 (32.5-39.1) 9.9 (8.5-11.5) 17.9 (15.7-20.4) 20.1 (15.3-26.0) 32.5 (25.1-40.8) 13.7 (9.9-18.6) 12.2 (5.5-25.1) 6.7 (2.0-20.2) 90.4 (88.1-92.4)
Nejvíce používané nelipidové biomarkery v oblasti aterosklerózy/paralelního postižení tepenné stěny Stanovení tradičních nelipidových rizikových faktorů (Score, Reynolds ) Zobrazovací/funkční metody IMT, ED, PWV, CT kalciové skore, MR Epigenetické ukazatele: telomerázy a délky telomér, MicroRNA Genetické ukazatele GWAS, SNP, + laboratorní/biochemické metody
Nelipidové parametry kardiovaskulárního rizika: 1. Metabolické: glykémie, kyselina močová, homocyste(i)n 2. Zánětlivé: C-reaktivní protein, Interleukin-6, tumour necrosis factor alfa, 3. Ostatní: s lipoproteiny asociovaná fosfolipáza 2 (LpPLA2), cystatin C, mikroalbuminurie, cirkulující (endoteliální) mikročástice 4. Ochranné: kmenové/endoteliální progenitorové buňky
ENDOTELIÁLNÍ MIKROČÁSTICE: Angiogenese Diferenciace endotelu Buněčné přežívání Regulace apoptózy Aktivace a dediferenciace endotelu Zvýšená tepenná tuhost Trombotické procesy Zánětlivé procesy
Kritéria pro nové testy: Liší se daný ukazatel mezi nemocnými a zdravou populací? Je spojen s vyšším výskytem klinických příhod? Přidává významnou informaci k již známým rizikovým faktorům? Je možné změnit/doplnit terapii tak, aby přinesla prospěch? Je použití tak prospěšné, aby ospravedlnilo vysoké náklady? Jak snadno je dostupný v běžné klinické praxi? Je standardizovaný, tedy měřený ve všech zařízeních stejně? Poskytne nám spolehlivý číselný údaj, na jehož základě můžeme dále konat? Vlachopoulos C, et al. The role of vascular biomarkers for primary and secondary prevention. Atherosclerosis. 2015;241(2):507-32.
Koho vyšetřovat? Mladší osoby s uspokojivými hladinami aterogenních lipidů a dalších tradičních rizikových faktorů ale prvostupňoví příbuzní v mladém věku prodělali cévní příhodu aterosklerotického původu. Cévní příhoda aterosklerotického původu v mladším věku, aterogenní lipidy a ostatní tradiční rizikové faktory v uspokojivých mezích zánětlivé parametry, vzácné onemocnění (sitosterolemie)?
IM, 59 let, nekuřák ACB, 66 let nekuřák IM, 59 let, kuřák ACB, 57 let, kuřačka Karcinom, zemřel 48 let IM, 51 let, kuřák 41 let, bývalá kuřačka
IM, 59 let, nekuřák ACB, 66 let nekuřák IM, 59 let, kuřák ACB, 57 let, kuřačka Karcinom, zemřel 48 let IM, 51 let, kuřák 41 let, bývalá kuřačka Gestační diabetes, porod císařským řezem Nekouří 10 let Dietu se snaží držet, menší pohybová aktivita Občas žlutá stolice AA: PNC, prach, peří
IM, 59 let, nekuřák ACB, 66 let nekuřák IM, 59 let, kuřák ACB, 57 let, kuřačka Karcinom, zemřel 48 let IM, 51 let, kuřák 41 let, bývalá kuřačka LDL cholesterol-1,5 mmol/l HDL cholesterol 1,23 mmol/l Triglyceridy 0,90 mmol/l apob 0,47 g/l Lp(a) méně než 7 nmol/l Glykémie-4,1 mmol/l STK/DTK 103/69 mmhg BMI-21 kg*m2, obvod pasu 78 cm
IM, 59 let, nekuřák ACB, 66 let nekuřák IM, 59 let, kuřák ACB, 57 let, kuřačka Karcinom, zemřel 48 let IM, 51 let, kuřák 41 let, bývalá kuřačka? FH, Homocysteinemie, Dysbetalipoproteinémie Sitosterolémie?
IM, 59 let, nekuřák ACB, 66 let nekuřák IM, 59 let, kuřák ACB, 57 let, kuřačka Karcinom, zemřel 48 let IM, 51 let, kuřák 41 let, bývalá kuřačka Sonografie karotických tepen Zcela přiměřený nález, IMT do 0,8 mm ve všech úsecích + ApoE 2/3 Zřejmě FH v rodině
32letá žena RA: otec IM v 45 letech, žije, nyní 59 let OA: bez pozoruhodností vč. anamnézy KVO Rizikové faktory: intermitentní kuřačka, alkohol vzácně GA: nullipara, menstruace pravidelná FA: HAK Objektivní nález: BMI: 23,5 kg/m 2, obvod pasu: 74 cm TK:112/74 mm Hg, Cholesterol- 6,3, triglyceridy- 0,8, LDL cholesterol 4,91 a HDL cholesterol -1,31 mmol/l, Glykémie 4,5 mmol/l, i ostatní laboratorní výsledky v normě
Další vyšetření: Laboratorní testy: Homocyst(e)in 6,6 umol/l, Lp(a)-8,2 mg/dl, hs CRP -1,2 mg/dl Genetické testy: ApoE ¾, homozygot pro MTHFR Zobrazovací testy: DUS karotických/femorálních arterií v normě (IMT 0,4-0,5 mm ve společné karotické arterii)
Doporučena/dodržována režimová/dietní opatření Cholesterol: Triglyceridy: 6,3 5,6 mmol/l 0,8 0,8 mmol/l LDL cholesterol: 4,61 3,91 mmol/l HDL cholesterol: 1,31.. 1,21 mmol/l
34 let Těhotenství a porod s normálním průběhem Během kojení intermitentní kuřačka.
34 let Po 3 měsících kojení náhle silná bolest na hrudi + změny na EKG, přijata na KK IKEM, kde provedena SKG a následně PCI s implantací stentu pro uzávěr pravé koronární tepny.
Shrnutí Snížíme-li LDL cholesterol pod 1,3-1,0 mmol/l a znormalizujeme i ostatní klasické rizikové faktory, nemusíme příliš řešit nelipidové biomarkery. Zatím Ca skore, pláty v karotických/femorálních tepnách, PWV, mikroalbuminurie, hscrp, Lp-PLA2 (?), rozhodnutí kam až a s jakou razancí snižovat LDL cholesterol.
Děkuji za pozornost + STATINY SLAVÍ TŘICETINY, SNIŽOVÁNÍM LDL CHOLESTEROLU ZACHRÁNILY MILIONY ŽIVOTŮ. (1986 schváleno jejich používání FDA)