Možnosti léčby CRPC Michaela Matoušková
Pokročilý karcinom prostaty prevalence CaP 65215 pokročilý CaP st. III 8492 st. IV 5884 14376 CRPC cca 900-1000 Zdroj dat www.uroweb.cz
CRPC Kastrační hladina testosteronu (< 50 ng/ml nebo 1,7 nmol/l) a jedno z následujících kritérií Biochemická progrese: tři následné vzestupy PSA v odstupu minimálně jednoho týdne; výsledné zvýšení PSA je 2x o 50 % nad nadir (při PSA > 2 ng/ml) nebo Radiologická progrese: výskyt dvou nebo více nových kostních lézí nebo progrese v měkkých tkáních podle RECIST kritérií U všech nemocných je indikováno zajištění kastračních hladin LHRH analogy nebo chirurgickou kastrací.
CRPC nemetastatický hormonální suprese klinické studie (apalutamid, ODM207 ) metastatický
Možnosti léčby CRPC v roce 2016 Denosumab, zoledronic acid 223 Radium Docetaxel Abirateron Cabazitaxel Enzalutamid RX progression SRE Pain Deterioration Abirateron Enzalutamid M0 CRPC Sipuleucel-T +24 56 months primární hormonální rezistence 30 % CRPC Ferlay J, et al. Eur J Cancer 2010;46:765 81.
Možnosti léčby kostního postižení BMA kalcitonin bisfosfonáty denosumab + suplemetace Ca 2+ + vitamin D3 radioterapie zevní ozáření, včetně stereotaktického systémová léčba emitéry a nově emitéry chirurgická léčba BSC
Nové přípravky a kostní postižení nové LP prodlužují OS, ale nezkracují symptomatické období onemocnění Bez symptomů symptomatický chemoterapie, hormonální léčba II. generace, vakcíny Bez symptomů symptomatický Bez symptomů symptomatický benefit v měsících (medián) OS SRE AA post chemo 1 4.6 4.7 ENZA post chemo 2 4.8 3.4 223 Ra 3 3.6 5.6 1. Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012;13:983 92; 2. Scher HI, et al. N Engl J Med 2012;367:1187 97; 3. Parker et al. N Engl J Med 2013;369:213 23.
223 Radium dichlorid kalciummimetikum emitér částic kalcium 223 Ra dichloride fosfát
ALSYMPCA trial Celkové přežití Doba do 1. SRE nežádoucí účinky srovnatelné v hematologické i nehematologické toxicitě Úhrada v ČR MDT- nukleární medicína, urolog, onkolog
Chemoterapie mcrpc chemoterapie jako symptomatická léčba mitoxantron chemoterapie prodlužuje přežití u chemonaivních pacientů docetaxel chemoterapie prodlužuje přežití u předléčených pacientů kabazitaxel
Chemoterapie mcrpc - kabazitaxel studie TROPIC de Bono JS et al. Lancet 2010, 376, 1147-54
Chemoterapie CAB v sekvenci
Immunoterapie - Sipuleucel T autologní buněčná immunoterapie schválená pro léčbu asymptomatického nebo minimálně symptomatického CRPC příprava vakcína využívá denritické buňky (APCs) izolované leukaferézou aktivující T lymfocyty nasměrované proti kyselé fosfatáze
celkové přežití (OS) závisí na výchozí hladině PSA IMPACT celkové přežití 4.1 měsíce benefit pro přežití celkové přežití v rámci studie IMPACT u ramene kontrolního s/bez crossover immunoterapie rizika úmrtí 22.5 % HR = 0.775 (95% Cl: 0.614, 0.979) P=0.032
OS v závislosti na PSA Výchozí PSA [ug/l] median OS < 22 22.1-50 50.1-134 > 134.1 sipuleucel T 41.3 21.1 20.4 18.4 kontrola 29.3 20.1 15.0 15.6 rozdíl 13 7.1 5.4 2.8 HR (95 % Cl) 0.51(0.31-0.85) 0.74 (0.47-1.17) 0.81 (0.52 1.24) 0.84 (0.55 1.29) Schellhammer,
Immunoterapie mcrpc nežádoucí účinky únava, nechutenství, horečky, bolesti v zádech, bolesti hlavy závažné NÚ: alergické reakce, CMP
ARTA - AR targeted agents abirateron - inhibitor CYP17: 17 -hydroxylázy/17, 20-lyázy enzalutamid - antiandrogen s trimodálním mechanizmem účinku
Přežití (%) COU-AA-301: Celkové přežití Abirateron signifikantně prodlužuje celkové přežití (OS) ve srovnání s placebem u pacientů s mcrpc, u kterých onemocnění progredovalo během nebo po léčbě založené na docetaxelu Medián OS při finální analýze (medián follow-up 20.2 měsíců): 15.8 měsíců v rameni s abirateronem versus 11.2 měsíců v placebové skupině (p<0.0001) 2 100 80 Medián OS (95% CI) AA + P 15.8 měsíců (14.8 17.0) Placebo + P 11.2 měsíců (10.4 13.1) HR=0.74 (95% CI: 0.64 0.86) p<0.0001 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 Čas (měsíce) Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012;13:983 92. 20
OS (%) AFFIRM: Celkové přežití Enzalutamid signifikantně prodlužuje OS ve srovnání s placebem Medián OS byl 18.4 versus 13.6 měsíců (p<0.001) 37% redukce rizika úmrtí (HR=0.63, CI: 0.53 0.75; p<0.001) 100 80 Enzalutamid: 18.4 měsíců (95% CI: 17.3 NYR) 60 40 20 Placebo: 13.6 měsíců (95% CI: 11.3 15.8) rozdíl v OS 4.8 měsíců Enzalutamid Placebo 0 0 800 399 CI=confidence interval; HR=hazard ratio; OS=overall survival; NYR=not yet reached. Scher HI, et al. N Eng J Med 2012;367:1187 97. 3 6 9 12 15 18 21 24 Čas (měsíce) 775 701 627 400 211 72 7 0 376 317 263 167 81 33 3 0 2 1
OS (%) COU-AA-302: Celkové přežití (finální analýza) Ve finální analýze bylo prokázáno signifikantní prodloužení OS při léčbě abirateronem ve srovnání s placebem (34.7 vs. 30.3 měsíců; HR=0.81, 95% CI: 0.70 0.93; p<0.0033) 100 80 Abirateron + prednison: 34.7 měsíců Placebo + prednison: 30.3 měsíců HR=0.81 (95% CI: 0.70 0.93); p=0.0033* 60 40 20 Abiraterone + P, n Placebo + P, n 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 Měsíce (medián) 546 538525504483453422394359330296273235218202189 542 534509493466438401363322292261227201176148132 118 84 59 42 15 10 0 1 0 0 *prespecifikované p=0.0384. Ryan CJ, et al. Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):152-60. 2 2
OS (%) PREVAIL: Celkové přežití (finální analýza) 100 HR=0.77 (95% CI: 0.67 0.88); p=0.0002 23% reduction in the risk of death 80 60 Enzalutamide: 35.3 months 40 Placebo: 31.3 months 20 Interim analysis Enzalutamide. n Placebo, n Final analysis Enzalutamide, n Placebo, n *Data cut-off date: 1 June 2014 CI=confidence interval; HR=hazard ratio; OS=overall survival. Tombal B et al. EAU 2015; Oral presentation. LBA2. 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Months 872 863 850 824 845 835 781 744 872 845 863 850 824 835 782 745 797 701 798 702 745 644 758 657 566 484 710 612 395 328 665 551 244 213 597 504 128 102 441 365 33 27 289 254 2 2 174 153 86 72 21 16 2 2 0 0 23
Posthoc analyza COU-AA-302 PSA 80 ug/l asymptomatický pacient GS > 8
Enzalutamid a kortikosteroidy Užívání kortikosteroidů v PREVAIL nevyžadováno, povoleno 4% nemocných užívalo konkomitantně kortikosteroidy Při celkovém přežití nemocných s mcrpc po selhání ADT tři roky (medián) může být dlouhodobé podávání kortikosteroidů spojené s nežádoucími účinky (např. osteoporóza, diabetes) Aktivace glukokortikoidních receptorů exogenními kortikosteroidy může přispívat k progresi onemocnění a rezistenci na nové ARTA Narayanan S et al. Nat Rev Urol. 2016 Jan;13(1):47-60. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371:424 33.
příznivý bezpečnostní profil perorální léčba ± kortikosteroidy hledání optimálního pacienta ARTA
Volba vhodného pacienta??