Přehledy- názory-diskuse

Přehledy- názory-diskuse Hypoglykémie dûleïit fenomén moderní léãby diabetu mellitu Prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc. III. interní klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Škrha J.. Remedia 2008; 18: S34 S41. Hypoglykémie je závažnou abnormalitou při léčbě diabetu, která vyvolává syndrom nepoznané hypoglykémie, zvýšení glykemického prahu a defektní kontraregulaci. Je tudíž nežádoucím fenoménem při dosahování co nejlepší kompenzace diabetu. Vedle základních hypoglykemizujících antidiabetik je třeba pamatovat na lékové interakce při kombinaci farmak s perorálními antidiabetiky a dále na další léky vyvolávající hypoglykémie. Cílem moderní léčby diabetu je předcházet hypoglykémiím. Klíčová slova: hypoglykémie glykemický práh inzulin perorální antidiabetika. Summary Škrha J. Hypoglycemia an important phenomenon in the modern management of diabetes mellitus. Remedia 2008; 18: S34 S41. Hypoglycemia is a serious adverse event in the treatment of diabetes, implicated in the hypoglycemia unawareness syndrome, elevated glycemic threshold and defective counterregulation of hypoglycemia. Apart from the major hypoglycemic agents, oral antidiabetic drugs and other medications that may cause hypoglycemia should be taken into account when considering drug interactions. A major objective of the modern management of diabetes is the prevention of hypoglycemia. Key words: hypoglycemia glycemic threshold insulin oral antidiabetic agents. Úvod Hypoglykémie je jednak laboratorní hodnotou vyjadfiující sníïenou koncentraci glukózy v krvi, jednak znamená rozmanitou klinickou symptomatologii od zcela mírn ch pfiíznakû aï po hlubokou poruchu vûdomí. Hypoglykémie mûïe b t tudíï drobnou odchylkou, kterou nositel nevnímá, ale na druhé stranû i závaïnou poruchou ohroïující Ïivot. Tím se v znamnû odli uje od hyperglykémie, s níï diabetik Ïije fiadu let, aniï by mu pûsobila vût í subjektivní potíïe, ale která vede pozdûji k chronick m komplikacím. Souãasné moderní trendy pfiinesly v diabetologii fiadu dûkazû, Ïe dlouhodobû neuspokojivá kompenzace je pro diabetika neïádoucí, neboè podmiàuje v voj diabetick ch cévních zmûn. Na druhé stranû v ak úsilí o co nejlep í kompenzaci diabetu vede k ãastûj- ím hypoglykemick m epizodám. Proto ãasné a správné odhalení hypoglykémie, a zejména volba vhodn ch opatfiení mají v klinické praxi prvofiad v znam [1]. UdrÏování diabetika na glykémiích blízk ch normálním hodnotám sniïuje riziko diabetické mikroangiopatie, kdeïto frekvence hypoglykemick ch pfiíhod narûstá (graf 1). Z uvedeného vztahu vypl vá, Ïe moderní léãba diabetu musí respektovat oba fenomény a hledat optimální opatfiení. Patofyziologické poznámky Plazmatická koncentrace glukózy se udrïuje za fyziologick ch pomûrû v úzkém rozmezí úãinkem hormonû a humorálních pûsobkû, které mají regulaãní nebo modulaãní vliv. Hypoglykemizující úãinky inzulinu se vyrovnávají ãtyfimi kontraregulaãními hormony, tj. glukagonem, adrenalinem, rûstov m hormonem a kortisolem, které zaujímají v kontraregulaci urãité nezamûnitelné postavení. Hypoglykémie vzniká na základû relativní nebo absolutní pfievahy inzulinu, která je u diabetika 1. typu podmínûna pfiívodem exogenního inzulinu, kdeïto u diabetika 2. typu zejména farmaky uvolàujícími endogenní inzulin (tzv. inzulinov mi sekretagogy) nebo aplikací exogenního inzulinu. Hypoglykémie se rozvíjí buì v dûsledku zvýšeného odsunu glukózy z krve, tedy pfii její zv ené clearance, a nebo v dûsledku sníženého přísunu glukózy do krve. První mechanismus se uplatàuje, je-li dávka aplikovaného inzulinu nebo inzulinového sekretagoga pfiíli velká vzhledem k potfiebám organismu. Hypoglykémie se pak ãasto dostaví pfii zv ené fyzické námaze, která urychluje odsun glukózy z krve do tkání, kdeïto stejná dávka inzulinu podaná u pacienta bez fyzické aktivity nemusí hypoglykémii zpûsobit. Ve druhém pfiípadû pfiíli malá dávka jídla nebo opomenutí jeho konzumace mohou b t pfiíãinou nedostateãného pfiísunu glukózy do krve. Vût inou se v ak pfiíãiny kombinují a nepomûr mezi pfiíjmem jídla, fyzickou aktivitou a aplikovan m farmakem pak vede k hypoglykémii. Na kolísání glykémie organismus velmi citlivû reaguje. Její pokles pod fyziologickou mez pak vyvolává poruchu regulací provázenou jevy, které jsou klinicky v znamné a dostavují se bez vztahu k pfiíãinû hypoglykémie. Syndrom nepoznané hypoglykémie Diabetici léãení inzulinem, ktefií mají opakované hypoglykémie, pfiestávají rozpoznávat nebo si neuvûdomují hypoglykémii (tzv. hypoglycemia unawareness) [2]. Posti- S34

Ïen jedinec nemá pfii rozvíjející se hypoglykémii varovné pfiíznaky, které by jej na ni upozornily a umoïnily mu, aby poïil jídlo zamezující dal ímu poklesu glykémie. Stav vzniká jako následek poru ené odpovûdi sympatického nervstva a nadledvin (tzv. sympatochromafinního systému) na klesající glykémii, která nepostaãuje jako stimulus, aby vyvolala vzestup plazmatické koncentrace adrenalinu [3]. K tomu je nutn hlub í pokles glykémie. Pacient má vyšší glykemický práh nutn k aktivaci kontraregulaãních hormonû, pfiedev ím katecholaminû, neï je tomu u zdravé osoby, coï znamená, Ïe k vyvolání reakce je zapotfiebí silnûj í hypoglykemick podnût [3]. Syndrom nepoznané hypoglykémie není podmínûn diabetickou autonomní neuropatií, jak se pûvodnû myslelo, ale vyskytuje se i u pacientû bez této komplikace. Syndrom je dûsledkem probûhlé hypoglykémie, která vyvolá toleranci organismu k následné hypoglykémii, pfii níï je utlumena reakce kontraregulaãních hormonû [4]. Fenomén se objevuje jiï po jedné hypoglykémii navozené nejen u diabetika, ale i u zdravého jedince. Jde tedy o reaktivní zmûny, které nesouvisejí s diabetem, ale jsou ve vztahu s hypoglykémií. Syndrom nepoznané hypoglykémie je reverzibilní, a zabrání-li se rozvoji hypoglykémie, obnovuje se fyziologická odpovûì kontraregulaãních mechanismû. Reverzibilita syndromu byla popsána i u pacientû s inzulinomem, u nichï se obnovila po operaãním odstranûní zdroje hyperinzulinismu normální reaktivita i normální glykemick práh. Defektní kontraregulace V ãasné fázi v voje diabetu 1. typu se postupnû zhor uje sekrece glukagonu jako odpovûì na pokles glykémie [5]. Tato porucha je selektivním defektem, neboè sekreãní odpovûì glukagonu na jiné podnûty zûstává zachována. Jde o poruchu vzájemného pûsobení obou hormonû uvnitfi ostrûvkû. Exogenní inzulin totiï zpûsobí zv enou koncentraci hormonu uvnitfi ostrûvkû, která neklesne pfii hypoglykémii, coï vyvolá defektní odpovûì v sekreci glukagonu (tzv. vypínací hypotéza sekrece glukagonu) [6]. Naproti tomu za fyziologického stavu pokles sekrece inzulinu pfii hypoglykémii podmíní nastartování sekrece glukagonu. V poãátcích diabetu se porucha je tû neprojeví, neboè adrenalin ji staãí kompenzovat. V dal ím v voji diabetu 1. typu se v ak postupnû objevuje i defekt sekrece adrenalinu, pfiiãemï rûstov hormon a kortisol jiï nejsou schopny poruchu kompenzovat. V této fázi narûstá aï 25krát riziko iatrogenní hypoglykémie. Pfii diabetu 2. typu se zachovalou, i kdyï defektní sekrecí inzulinu tato porucha je - tû není pfiítomna. Defektní kontraregulace se nevztahuje k diabetické autonomní neuropatii, jak se dfiíve myslelo, neboè byla pozorována také u diabetikû bez této poruchy. Zvýšený glykemický práh U kaïdého jedince se objevují hypoglykemické pfiíznaky pfii urãité v i glykémie (tzv. glykemickém prahu). Zatímco u chronicky patnû kompenzovaného diabetika je zapotfiebí relativnû niï í pokles glykémie, aby se dostavily pfiíznaky, a to i pfii hodnotách vy ích, neï je normální rozpûtí (jde o nízk glykemick práh) [7], pacienti s v bornou kompenzací ãasto tolerují i v razné hypoglykémie, aniï by se objevily pfiíznaky. Teprve znaãnû nízké glykémie vedou k vyvolání pfiíznakû, jde o vysok glykemick práh. Zatímco u zdravého jedince je glykemick práh stálou veliãinou, u diabetikû se mûní podle aktuálního stavu kompenzace. Podobnû jako v e uvedená defektní kontraregulace, nesouvisí ani glykemick práh s autonomní neuropatií [7]. Vy í glykemick práh je adaptaãním fenoménem ovlivnûn m extrakcí glukózy mozkem, která chrání organismus pfied rozvojem klinicky zjevné hypoglykémie. Pokud by se práh nemûnil, do lo by pfii poklesu glykémie k v razn m projevûm neuroglykopenie [3]. Autonomní selhání podmíněné hypoglykémií Uvedené tfii fenomény se oznaãují jako autonomní selhání podmínûné hypoglykémií [3]. Jedná se o samostatn patofyziologicko-klinick syndrom, kter je spojen s vysok m rizikem v skytu iatrogenních hypoglykémií. Jedním z hlavních patogenetick ch ãinitelû u diabetika podílejících se na vzniku tohoto syndromu je právû iatrogenní hypoglykémie. Tato pfiedstava vychází z pozorování, Ïe jiï jediná hypoglykémie vede ke zv ení glykemického prahu pro autonomní reakce i neurogenní a neuroglykopenické symptomy (obr. 1). Podobnû dochází vlivem pfiedchozí hypoglykémie k poru e kontraregulace [4]. Rozvoj uveden ch zmûn v dûsledku probûhlé hypoglykémie souãasnû vytváfií podmínky pro dal í hypoglykémii, ãímï se uzavírá bludn kruh, kter mûïe vést u diabetika k v razné kumulaci hypoglykémií. Jedin m v chodiskem je pak zamezit vzniku spou - tûcí hypoglykémie. Syndrom autonomního selhání podmínûného hypoglykémií se odli uje od diabetické autonomní neuropatie v nûkolika znacích [3]. Za prvé se obû poruchy vyskytují na sobû nezávisle u rûzn ch pacientû, za druhé jsou zmûny pfii autonomním selhání podmínûny hypoglykémií, kdeïto abnormality pozorované v reakcích sympatiku a parasympatiku pfii neuropatii jsou následkem specifick ch zmûn postihujících nervov systém jako následek chronického pûsobení hyperglykémie. Podstatná reverzibilita syndromu kontrastuje s poznatky o nevratnosti diabetické autonomní neuropatie. Zmûny v reakcích organismu na probûhlou hypoglykémii mají zásadní v znam pro vedení léãby diabetika. Je jasné, proã je zapotfiebí vûnovat hypoglykémii náleïitou pozornost, neboè její odstraàování mûïe v znamnû pfiispût ke zlep ení prûbûhu diabetu i vnímání celkového stavu samotn m pacientem. Klinick obraz a diagnóza Koncentrace glukózy v krvi se u zdrav ch osob udrïuje nalaãno v úzkém rozmezí od 3,3 do 5,6 mmol/l [8]. Hraniãní Graf 1 Vztah mikroangiopatie a hypoglykémie podle dlouhodobé kompenzace diabetu. S35

nebo mírnû sníïené hodnoty je tû neb vají provázeny klinick mi pfiíznaky. Pfiíznaky vznikají jednak pfii aktivaci autonomního nervstva (neurogenní příznaky), jednak jsou následkem neuroglykopenie (neuroglykopenické příznaky), viz tab. 1 [9]. JiÏ pfii glykémiích kolem 3,6 mmol/l se uplatàuje pûsobení glukagonu a adrenalinu, pfii dal ím poklesu se zapojuje rûstov hormon a je tû pozdûji kortisol. Hodnota glykémie, pfii níï se úãastní kontrainzulární hormony, se mûïe sníïit vlivem opakovan ch hypoglykémií, jak bylo popsáno u intenzivnû léãen ch diabetikû. Pokles glykémie aktivuje nejdfiíve vegetativní nervov systém, takïe se dostavuje neklid, tfies, pocení, palpitace, úzkost, pfiípadnû hlad, kter neb vá vïdy povaïován za souãást aktivace tohoto systému. Obr. 1 Autonomní selhání podmíněné hypoglykémií při diabetu 1. typu; podle [3] Cryer, et al., 2002. Absolutní nedostatek inzulinu příznačný pro diabetes 1. typu je substituován exogenním inzulinem, který může vyvolat hypoglykémii. Jeho zvýšená koncentrace v krvi nepodléhající fyziologické regulaci znemožní v ostrůvcích uvolnění glukagonu (v normálně fyziologicky fungujících ostrůvcích je při poklesu glykémie utlumena sekrece inzulinu, což vede k uvolnění glukagonu, tzv. vypínací teorie). Absence správné sekrece glukagonu zhorší kontraregulační odpověď. Zároveň hypoglykémie vede ke snížení autonomní odpovědi, ke snížené sekreci adrenalinu, k toleranci a poklesu vnímání (chybění příznaků). Hypoglykémie tak připraví terén pro snadnější rozvoj další hypoglykémie. Tab. 1 NEUROGENNÍ A NEUROGLYKOPENICKÉ P ÍZNAKY A PROJEVY neurogenní známky příznaky: pocení, palpitace, úzkost, hlad, tfies projevy: bledost, tachykardie, roz ífiení pulzového tlaku neuroglykopenické známky příznaky: slabost, únava, závraè, bolest hlavy, zmatenost, zmûny chování a nálady, nesoustfiedûnost, poruchy kognitivních funkcí, rozmazané vidûní, diplopie projevy: hypotermie, poruchy fieãi, kfieãe, kóma Pfii poklesu glykémie pod 2,8 mmol/l dochází ke sníïení dodávky glukózy do nervov ch bunûk, které tím ztrácejí rychle dostupn energetick substrát. Objevují se neuroglykopenické pfiíznaky jako neschopnost soustfiedûní, únava, bolesti hlavy, poruchy fieãi (rozmazaná fieã), a dále rûznû kvantitativnû odstupàovaná porucha vûdomí, somnolence, sopor aï kóma. Pfiíznaky podmínûné aktivací autonomního nervstva nemusí vïdy pfiedcházet neuroglykopenick m projevûm. Zejména pfii opakované hypoglykémii mûïe vegetativní symptomatologie chybût, kdeïto neuroglykopenické projevy se rozvíjejí pfiímo. Vedle neurologick ch pfiíznakû jsou nûkdy v popfiedí poruchy chování a jednání nezfiídka vedoucí k odeslání pacienta na psychiatrii pfii neznalosti základní diagnózy. Rozhodující v znam má proto podrobná anal za klinick ch pfiíznakû zejména u osob nepouïívajících hypoglykemizující látky, u nichï nevzniká bezprostfiední podezfiení na hypoglykémii, neboè pestr klinick obraz vede ãasto k mylné diagnóze jiné nemoci. Naopak u diabetika léãeného inzulinem je diagnóza zfiejmá, i kdyï nûkdy se nemusí zcela objasnit pfiíãina vzniku hypoglykémie. Rozvoj klinick ch pfiíznakû teprve pfii velmi nízk ch glykémiích v dûsledku zv - eného glykemického prahu zpûsobí, Ïe pacient bez varovn ch známek se dostane náhle do tûïké hypoglykémie s poruchou vûdomí [10]. Recidivující hypoglykémie vedou k postupné deterioraci funkcí nervového systému (CNS), které se mohou projevit poklesem intelektuálních schopností a poruchami pamûti, zejména v típivosti nov ch poznatkû. ZároveÀ tyto nálezy odûvodàují, proã jsou neïádoucí opakované hypoglykémie u dûtsk ch pacientû s vyvíjejícím se nervov m systémem. Rozvoj hypoglykémií je ãasto velmi rychl, takïe mu pacient není vïdy schopen zabránit poïitím sladkého nápoje ãi pokrmu, zejména chybûjí-li varovné pfiíznaky. Podobnû mûïe nastupovat u diabetikû uïívajících inzulin nebo deriváty sulfonylurey v situacích, kdy oddálení pfiíjmu obvykle konzumovaného jídla nebo nadmûrná fyzická námaha umoïní léãivu, aby jeho pûsobení bylo v raznûj í. Pfiíhoda je tedy dûsledkem nepomûru mezi dávkou hypoglykemizujícího léãiva a potfiebou glukózy. Kombinace pfiíãin mûïe vyústit do tûïké hypoglykémie ohroïující i Ïivot pacienta. Diagnóza je jednoduchá, prokáïe-li se pfii podezfiení na hypoglykémii. U farmakologicky léãen ch diabetikû je tfieba z opakovan ch vy etfiení glykémie (napfi. pomocí provádûn ch sebekontrol glukometrem) odkr vat situace, pfii nichï se zjistí hypoglykémie. Pfii stanovení diagnózy hypoglykémie u diabetika se nelze proto spoléhat jen na zjevné klinické pfiíznaky. Klinické projevy hypoglykémií jsou velmi pestré a ãasto mohou vést lékafie k podezfiení na jinou S36

Tab. 2 LÉâIVA ZVY UJÍCÍ ÚâINEK DERIVÁTÒ SULFONYLUREY (SU) S MOÎNOSTÍ VYVOLÁNÍ HYPOGLYKÉMIE Tuvolnění SU z vazby na albumin kyselina salicylová, kyselina acetylsalicylová nesteroidní antiflogistika trimethoprim fibráty kompetitivní inhibitory metabolismu SU alkohol H 2 -blokátory antikoagulancia deriváty pyrazolonû inhibitory monoaminooxidázy inhibitory vylučování SU a jejích aktivních metabolitů močí probenecid acetylsalicylová kyselina nesteroidní antiflogistika allopurinol antagonisté kontraregulačních hormonů β-blokátory dal í sympatolytika diagnózu. Je proto vhodné, aby pfii symptomech, které mohou b t podmínûny hypoglykémií, byla stanovena koncentrace glukózy v krvi. Pfiíãiny hypoglykémie pfii diabetu Hypoglykémie vzniká tûmito mechanismy: jednak pfii nedostateãném pfiísunu glukózy do krve, jednak pfii jejím nadmûrném odsunu. Pokles glykémie pfii diabetu je zpûsoben nepomûrem mezi úãinkem aplikovaného hypoglykemizujícího léãiva a potfiebou glukózy organismem. Dochází ke zv enému vychytávání glukózy tkánûmi a s tím k její zv ené metabolické clearance. Hypoglykémie se rozvíjí v dûsledku zv - eného úãinku inzulinu, a to buì vlastního (endogenního) pfii pouïívání perorálních antidiabetik pfii diabetu 2. typu nebo vlivem inzulinu dodaného aplikací (exogenního). Hypoglykémie podmínûné zv enou utilizací glukózy mohou v znamnû ohrozit pacienta na Ïivotû, a proto je zapotfiebí, aby se dûkladnû analyzovaly jejich pfiíãiny, a pfiedev ím pak aby se bránilo v jejich rozvoji. Léãba diabetu inzulinem a pozdûji i deriváty sulfonylurey podmínila ãastûj í vznik hypoglykémií. Nûkteré práce uvádûjí 5 10 tûï ích hypoglykemick ch pfiíhod roãnû u pacientû léãen ch konvenãnû dvûma dávkami inzulinu dennû, kdeïto intenzivní léãba vedoucí ke sníïení prûmûrn ch glykémií, a tedy ke zlep ení kompenzace byla provázena aï trojnásobnû vy ím v skytem hypoglykémií [11]. Ve studii UKPDS se hypoglykémie vyskytovaly tfiikrát aï ãtyfiikrát ãastûji u diabetikû léãen ch inzulinem v porovnání s perorálními antidiabetiky. Inzulin Obvyklá aplikace inzulinu, která je z fiady dûvodû nefyziologická, podmiàuje periferní hyperinzulinémii. Podaná dávka totiï neodpovídá aktuální potfiebû diabetika, inzulin se vstfiebává z podkoïí pfiímo do velkého obûhu, a to bez ohledu na to, v jakém stavu se organismus nachází a jaké jsou jeho potfieby. Pokud se vyskytnou dal í podpûrné faktory jako nedostateãná konzumace jídla ãi pfiímo hladovûní, vût í fyzická aktivita ãi souãasnû konzumace alkoholu, rozvíjí se hypoglykémie. Diagnóza hypoglykémie u léãeného diabetika je ve vztahu k pfiíãinû snadná. Vedle exogenního inzulinu se na rozvoji hypoglykémie u diabetikû 1. typu úãastní i regulaãní zmûny. Autonomní selhání podmínûné zmûnou glykemického prahu, nepoznaná hypoglykémie a poruchy kontraregulaãních hormonû se uplatní po první vzniklé hypoglykémii. Pfiíznaky mohou b t málo vyjádfiené, pokud jsou pfiítomny známky autonomního selhání. Kfieãové stavy povaïované za epilepsii nebo hemiparetická hypoglykémie u dospûl ch i u dûtí, z nichï se pacient zotavuje rûznû dlouhou dobu po podání glukózy, patfií k závaïn m projevûm [12]. Oba stavy jsou reverzibilní, takïe budí dojem tranzitorní ischemické ataky. Dále se vyskytuje hypotermie, která mûïe doprovázet hypoglykémii, jejíï léãba pak vede ke vzestupu tûlesné teploty [13]. Hypoglykémie vzniká pfii léãbû inzulinem v kteroukoli denní dobu, nalaãno i po jídle. Je mnohdy iatrogennû podmínûna. Hlavním dûvodem tûchto pfiíhod je pouïití vy ích dávek depotních inzulinû, zejména pfii pfiedstavû, Ïe má diabetik sníïenou citlivost tkání na inzulin. Jsou-li opakovanû namûfieny vy í glykémie jako následek pfiedchozí nezji tûné hypoglykémie, vede zvy ování dávky inzulinu k dal ímu prohloubení hypoglykémií, a tedy ke zhor ení kompenzace diabetu pfii v raznûj í posthypoglykemické hyperglykémii. Hypoglykémie se vyskytují ãasto i po aplikaci rychle pûsobícího inzulinu, a to opût pfii aplikaci vût í dávky, neï která je pfiimûfiená. Jednoduch m ukazatelem pfiimûfienosti terapie inzulinem je tûlesná hmotnost pacienta. Zv ená dávka inzulinu podnûcuje vût- í chuè k jídlu, a tím vede i k v raznûj ímu hmotnostnímu pfiírûstku. Pfii konvenãní léãbû dvûma dávkami inzulinu dochází k vût ím v kyvûm glykémií s rizikem hypoglykémie v poledních hodinách, v pozdním odpoledni a v noãních hodinách. Noãní hypoglykémie pak zpûsobují ranní hyperglykémie jako typick pfiíklad posthypoglykemické hyperglykémie (Somogyiho fenomén). Tyto epizody se zv razàují, pokud si pacient zapomene vzít kolem 22. hodiny malou, tzv. druhou veãefii nebo kdy je v ní obsah sacharidû nízk. K nepravideln m hypoglykémiím mûïe docházet ãasto i u diabetikû léãen ch intenzifikovan mi reïimy, a to i pfies dodr- Ïování reïimov ch opatfiení. Jde o labilní prûbûh diabetu, kter vyïaduje intenzivní zapojení pacienta, lékafie i sester. Situaci mûïe zlep it zmûna inzulinu, v souãasné dobû volba dlouze pûsobícího analoga inzulinu (napfi. glarginu nebo detemiru). Diabetik se snaïí kompenzovat pfiíznaky hypoglykémie konzumací rychle vstfiebateln ch sacharidû, coï vede ke zv raznûní následné hyperglykémie. Správnû provedená anal za klinického stavu souãasnû s glykemick m profilem získan m pomocí sebekontrol glykémií glukometrem umoïní rychle odhalit pravou pfiíãinu opakovan ch hyperglykémií. Perorální antidiabetika Léky zvy ující sekreci inzulinu, tzv. inzulinová sekretagoga, vedou k riziku hypoglykémie, neboè jejich efekt nastoupí bez zfietele na to, v jaké aktuální metabolické situaci se organismus nachází. Hypoglykémie se rozvine, pokud hladina léku pfiev í koncentraci potfiebnou k udrïení vyrovnané glykémie. Tento stav nastane: pfii nadmûrné dávce hypoglykemizujícího léãiva, sníïen m odbouráváním hypoglykemizujícího léãiva, sníïenou potfiebou organismu pfii malém pfiíjmu jídla, pfii zv ené fyzické aktivitû. V prvním pfiípadû dochází k iatrogenní hypoglykémii, kdy pacient dostává nepfiimûfienû vysokou dávku léku. Riziko stoupá, má-li léãiv pfiípravek dlouh biologick poloãas (napfi. glibenklamid), ale i krátce pûsobící deriváty (napfi. glipizid) mohou vyvolat tûïkou hypoglykémii. Ve studii UKPDS se vyskytly hypoglykémie s frekvencí 2,4 % za rok pfii léãbû metforminem, ve 3,3 % u pacientû léãen ch deriváty sulfonylurey a v 11 % pfii léãbû inzulinem [14]. Vy í vûk sice není absolutní kontraindikací léãby deriváty sulfonylurey, ale sníïená clearance inzulinu u star ích jedincû vysvûtluje, proã je riziko hypoglykémie ve stáfií vy í. Souãasnû b vá pfiítomna S38

poru ená reakce kontraregulaãních hormonû [15], která mûïe zpûsobit zpomalen návrat glykémie do normy. Také rozpoznání hypoglykémie je ve stáfií sníïeno. V skyt dal ích chorob, napfi. ischemické choroby srdeãní, mûïe zvy ovat riziko komplikací, které mohou b t vyvolány právû nepoznanou hypoglykémií. V dûsledku iontov ch zmûn (hypokalémie pfii hypoglykémii) pak mûïe dojít i k neãekanému fatálnímu prûbûhu. Léãbû deriváty sulfonylurey ve stáfií je proto zapotfiebí vûnovat pozornost. Souãasnû je tfieba pátrat po pfiítomnosti dal ích onemocnûní (napfi. chronické jaterní procesy, chronická nedostateãnost ledvin), která mohou ovlivàovat eliminaci léãivé látky z organismu. Hlavním opatfiením zabraàujícím rozvoji hypoglykémie je pouïití co nejniï í úãinné udrïovací dávky. Jsou-li pfiítomny kontraindikace léãby deriváty sulfonylurey, nelze se pak obejít bez léãby inzulinem. Pfii léãbû deriváty sulfonylurey je tfieba pamatovat na lékové interakce, neboè podání léku, jehoï kinetika v organismu je obdobná jako v pfiípadû derivátu sulfonylurey, mûïe zpûsobit uvolnûní derivátû sulfonylurey z vazby na transportní bílkoviny, a tím se zv razní jejich úãinek. Pfiehled preparátû, které zvy ují úãinnost derivátû sulfonylurey, je uveden v tab. 2. Proto u pacienta léãeného souãasnû dikumarolov m léãivem je tfieba volit dávkování obou léãiv ch pfiípravkû tak, aby nedo- lo k hypoglykémii, která se ãastûji objevila právû u tûchto pacientû. Pro hypoglykémii pfii léãbû deriváty sulfonylurey je pfiíznaãn dlouh prûbûh a její recidiva po vysazení infuze glukózy, která se mûïe dostavit aï do 72 hodin. Proto klinicky manifestní hypoglykémie s poruchou vûdomí u pacienta léãeného uveden mi preparáty je indikací k pfiijetí do nemocnice. Souãasnû je tfieba provést revizi léãby antidiabetiky ve vztahu k ostatní medikaci a celkovému stavu pacienta. Také dal í inzulinová sekretagoga (napfiíklad glinidy) mohou vyvolat hypoglykémii. Naproti tomu hypoglykémie pfii terapii metforminem je vzácná a jde spí e o následek kombinace s dal ími léky (napfi. inhibitory ACE). Kombinace metforminu nebo thiazolidindionû s inzulinov mi sekretagogy v ak mûïe zv ením inzulinové senzitivity vést ke snadnûj ímu vzniku hypoglykémie neï pfii terapii samotn mi sekretagogy. Moderní léãba diabetu 2. typu vyuïívá spí e antidiabetika s krat ím poloãasem právû proto, aby nedocházelo ke kumulaci hladin léãiv ch látek, a tím k vy ímu riziku hypoglykémie. Fyzická aktivita Fyzická aktivita je základní souãástí terapie diabetu. Vede k vût í spotfiebû energie, která se tudíï neukládá do zásob, a tím sniïuje riziko rozvoje obezity. Souãasnû zvy uje úãinnost inzulinu pfiedev ím ve svalové tkáni se sníïením inzulinové rezistence. Zlep uje se transport glukózy do myocytu zprostfiedkovan aktivovan mi transportéry GLUT4 a následnû i oxidativní zpracování glukózy s tvorbou energie v cyklu trikarboxylov ch kyselin. Zatímco diabetikovi léãenému pouze dietou hypoglykémie nehrozí, podání inzulinu nebo inzulinov ch sekretagog zvy uje riziko hypoglykémie pfii fyzické aktivitû. Podle délky fyzického zatí- Ïení mûïe dojít k hypoglykémii je tû v jeho prûbûhu, ale vedle toho je tfieba poãítat i s jejím opoïdûn m nástupem. Zejména veãerní aktivity (napfi. v posilovnû nebo jízda na kole aj.) mohou b t zdrojem i pomûrnû tûïké hypoglykémie v noci, pokud se charakteru diabetu nepfiizpûsobí intenzita i druh fyzického zatíïení souãasnû s farmakoterapií. SníÏení dávky krátce pûsobícího inzulinu pfied fyzickou aktivitou spolu s malou dávkou jídla v prûbûhu aktivity mûïe podstatnû sníïit riziko rozvoje hypoglykémie. Také provádûná sebekontrola glykémií mûïe snadno odhalit reakci organismu na zátûï a podpofiit pak rozhodnutí o úpravû terapie. Dietní opatření Druhou souãástí nefarmakologick ch opatfiení je dieta. Nedojde-li k vybalancování individuálnû doporuãené diety s fyzickou aktivitou a farmakoterapií, pak je následkem buì pfiírûstek hmotnosti souãasnû se zhor enou kompenzací diabetu vãetnû nárûstu inzulinové rezistence, nebo naopak z nepomûru vznikne hypoglykémie. Zmûna energetického obsahu stravy nebo jejího sloïení (napfi. pfii cestû do ciziny) mûïe b t nûkdy i impulzem pro opakované hypoglykémie. Také zmûna jídelníãku (napfi. pfiechod na vegetariánskou stravu) mûïe b t pro diabetika léãeného inzulinem nebo inzulinov mi sekretagogy zdrojem náhle vznikl ch problémû. Energeticky chudá strava není jen omezen m zdrojem substrátû, ale po její konzumaci dochází i ke zv ení inzulinové senzitivity. Nezmûnûná dávka hypoglykemizujícího léku vede k relativní hyperinzulinémii s následn m poklesem koncentrace glukózy v plazmû. Alkohol je dal í pfiíãinou rozvoje hypoglykémie, a zejména jeho samotná konzumace bez jídla mûïe mít fatální dûsledky. Ethanol vede k zablokování glukoneogeneze v játrech, ale nikoli glykogenol zy. Vût í obsah glykogenu tudíï chrání pfied rozvojem hypoglykémie po poïití alkoholu, kdeïto del í laãnûní kombinované s poïíváním samotného alkoholu je zdrojem tûïké hypoglykémie. Navíc alkohol vede k inhibici kontraregulaãních hormonû, zejména rûstového hormonu a kortisolu, takïe pak vznikne tûïká hypoglykémie nalaãno s poruchou vûdomí, která pfii neznalosti pfiíãiny mûïe vést k podezfiení na inzulinom [16]. Vedle hypoglykémie nalaãno mûïe alkohol vyvolat i reaktivní hypoglykémii. Alkohol pûsobí stimulaãnû na sekreci inzulinu podmínûnou glukózou. Proto kombinace alkoholu a sacharózy vede k nadmûrné sekreci inzulinu, a tím vznikne postprandiálnû reaktivní symptomatická hypoglykémie i u zdravého ãlovûka, pokud nepoïije vedle alkoholu je tû dal í jídlo [17]. Jiné exogenně podmíněné hypoglykémie Vedle inzulinu a perorálních antidiabetik existují dal í látky, které mohou vyvolávat hypoglykémii. V souãasné dobû narûstá seznam lékû, které se mohou podílet rûzn m mechanismem na vzniku hypoglykémie (tab. 3). Vedle toho se mûïe jednat o soubûh pûsobení úãinné látky a individuálních dispozic jedince, pfiípadnû i jeho nemoci, které usnadní rozvoj hypoglykémie. Mechanismus vzniku je trojí. Dochází: ke zv enému uvolnûní inzulinu buì vystupàovanou sekrecí nebo vlivem toxického pûsobení látky na β-buàku, ke zv ené utilizaci glukózy v periferní tkáni, ke sníïené tvorbû glukózy v játrech [18]. Tab. 3 HYPOGLYKEMIZUJÍCÍ LÉKY (LÁTKY) PODLE MECHANISMU ÚâINKU zvýšené uvolnění inzulinu deriváty sulfonylurey disopyramid chinin pentamidin β-adrenergní agonisté chlorochin zvýšená inzulinová senzitivita biguanidy thiazolidindiony inhibitory ACE snížený výdej glukózy z jater alkohol hypoglycin A (nezralé plody akee ) kombinované a neznámé mechanismy salicyláty antikoagulancia (dikumarol, warfarin) analgetika a protizánûtlivé léky (indometacin, paracetamol, fenylbutazon) antipsychotika (haloperidol, chlorpromazin, lithium) S39

Pfii kombinaci lékû je tfieba pátrat po moïn ch interakcích. Nûkteré léky pûsobí hypoglykémii kombinovan m mechanismem úãinku, u fiady vysvûtlení chybí. Terapie a prevence hypoglykémií Zamezení vzniku hypoglykémií, jejichï akutní i chronické následky jsou nûkdy podceàovány, je pro dal í prognózu nemoci diabetika velmi dûleïité, a proto jim musí b t vûnována patfiiãná pozornost. Léãba hypoglykémií závisí na stupni a tedy závaïnosti pfiíhody. Lehké formy zvládne diabetik sám konzumací oslazeného nápoje a souãasnû stravy obsahující komplexnûj í sacharidy. K úpravû se obvykle doporuãuje dávka 10 20 g sacharidû. TûÏké stavy hypoglykémií musí ãasto fie it druhá osoba. MÛÏe se pouïít glukagon, a jakmile stav dovolí, podají se sacharidy perorální cestou. U vût iny pfiíhod dochází k pfiedávkování sacharidy, takïe se posléze rozvíjí v razná hyperglykémie. Pfii tûïké hypoglykémii, zejména s poruchou vûdomí, se podává infuze glukózy nitroïilnû a délka jejího podání je pfiitom závislá na pfiíãinû. Zatímco pfii hypoglykémii vzniklé náhodnû u pacienta léãeného inzulinem nûkdy staãí i jednorázová dávka (bolus) aplikovaná stfiíkaãkou (40 80 ml 40% glukózy) s následnou úpravou pokrmem, u protrahovan ch hypoglykémií pfii léãbû deriváty sulfonylurey je zapotfiebí podat i nûkolik infuzí v prûbûhu 48 hodin a monitorovat glykémie i 72 hodin. U nejasn ch stavû s protrahovanou hypoglykémií vyïadující opakované infuze glukózy vzniká podezfiení na hypoglycemia factitia. Cílem správné léãby diabetu není léãit hypoglykémie, ale zabránit jejich vzniku. Prevence vychází z pfiedstavy, Ïe hypoglykémie jsou neïádoucí, neboè samy podmiàují rozvoj autonomního selhání. U kaïdého diabetika je proto nezbytné po hypoglykémii cílenû pátrat. Je tfieba rozli- ovat mezi jedinci, u nichï hypoglykémie vzniká pfii diabetu dobfie kompenzovaném konvenãní léãbou pouïívající vy ích dávek inzulinu, a tûmi, u nichï je dosaïeno tzv. tûsné (tj. v borné) kompenzace diabetu pfii pouïití intenzivního (intenzifikovaného) zpûsobu léãby inzulinem. V prvním pfiípadû se uplatàuje vy í dávka inzulinu, kdeïto v druhé situaci se mohou úãastnit i regulaãní zmûny vãetnû posunutí glykemického prahu. Nejprve je tfieba zhodnotit dávku inzulinu aplikovaného pfied hypoglykemickou pfiíhodou. Na první pohled paradoxní sní- Ïení této dávky nûkdy jen o 2 4 jednotky vede jak ke sníïení rizika hypoglykémie, tak i následné hyperglykémie. Souãasnû je tfieba posoudit denní reïim, tj. konzumaci jídla a fyzickou aktivitu, které pfiedcházely rozvoji hypoglykémie. Jejich úprava spolu s dávkou inzulinu pfiispívá k odstranûní mnoha hypoglykémií. Pacient musí b t pouãen o úpravû (sníïení) dávky rychle pûsobícího inzulinu, kter si aplikuje pfied plánovanou fyzickou aktivitou, nebo si vezme navíc malou dávku sacharidû. V pfiípadû noãních hypoglykémií je nutné se zamûfiit jak na dávku veãerního inzulinu, tak na sloïení tzv. druhé veãefie nebo i na fyzickou aktivitu provozovanou v druhé polovinû dne. Po zavedení rychle pûsobících analog inzulinû byl popsán v nûkter ch studiích pokles v skytu hypoglykémií, v jin ch byl v skyt srovnateln s léãbou klasick m inzulinem. Metaanal za zpracovávající 8 vût- ích multicentrick ch studií, které zahrnuly 2576 diabetikû 1. typu, svûdãí o sníïení frekvence závaïn ch hypoglykémií u pacientû léãen ch inzulinov m analogem [19]. K podobn m závûrûm docházejí studie vyuïívající dlouhodobá analoga inzulinu [20, 21]. Nelze v ak zapomínat, Ïe hypoglykémie jsou odezvou nejen typu pouïitého inzulinu, ale pfiedev ím dávky a celkového pfiístupu k léãbû diabetu. Komplikace Hypoglykémie vede ke sníïenému pfiísunu rychlého zdroje energie, jak m je glukóza, do Ïivotnû dûleïit ch orgánû, zejména do CNS. Proto je pokles koncentrace glukózy provázen neuroglykopenick mi pfiíznaky. Pokud nejsou dostupné jiné zdroje, jako napfi. ketolátky, stává se nedostatek glukózy pro organismus kritick m. Komplikace mohou vzniknout jednak v dûsledku tûïké jednorázové hypoglykémie, která mûïe vést aï ke smrti jedince, ale také mûïe b t pfiíãinou akutnû vzniklé cévní mozkové pfiíhody nebo akutní koronární pfiíhody ãi dysrytmie. K hypoglykémii dochází v kteroukoli denní dobu, záludné v ak mohou b t pfiedev ím hypoglykémie ve spánku vedoucí i k úmrtí. Na 4 % náhl ch úmrtí diabetikû se mûïe podílet právû nepoznaná hypoglykémie [22]. Aãkoli pfiíãinu nelze sekãnû dokázat, patogeneze tûchto náhl ch úmrtí je vysvûtlitelná. Jde vesmûs o následky protrahované neuroglykopenie, která se uplatàuje více v korov ch vrstvách CNS neï v hlubok ch strukturách kmene. Souãasnû nelze zapomínat ani na iontovou nerovnováhu, neboè hypoglykémie b vá provázena tûïkou hypokalémií v dûsledku posunu draslíku do nitra bunûk s navazujícími elektrofyziologick mi zmûnami prokazateln mi jednak elektroencefalografií, jednak pfii poru e pfievodního srdeãního systému. U star ích osob s ischemickou chorobou srdeãní se pak mûïe hypoglykémie podílet na fatální dysrytmii [23]. Hypoglykémie podmiàuje elektrofyziologické zmûny v myokardu, které se projevují na elektrokardiogramu prodlouïením QT intervalu a jeho vût í variabilitou. Pfiítomnost autonomní neuropatie zhor uje elektrofyziologické vlastnosti myokardu a dále zvy uje riziko náhlé smrti diabetikû. Závûr V diagnostice hypoglykémie má obecnû zásadní v znam klinická anamnéza. U farmakologicky léãeného diabetika je pfiíãina jasná. Moderní zpûsob léãby usilující o co moïná nejlep í kompenzaci mûïe vést pomûrnû ãasto k hypoglykémii. Jde v ak o neïádoucí stav a jeho prevence je zásadním úkolem pfii volbû léãebn ch opatfiení i edukace diabetika. U kaïdého farmakologicky léãeného diabetika je tudíï zapotfiebí hledat optimální intenzitu léãby, aby nebyl zv enû ohroïen následky hypoglykémie. Literatura [1] krha J. Hypoglykemick syndrom. 1. vydání. Praha, Grada 2001. [2] Gerich JE, MokáÀ M, Veneman T, et al. Hypoglycemia unawareness. Endocr Rev 1991; 12: 356 371. [3] Cryer PE. Iatrogenic hypoglycemia as a cause of hypoglycemia-associated autonomic failure in IDDM. A vicious cycle. Diabetes 1992; 41: 255 260. [4] Davis SN, Shavers C, Mosqueda-Garcia R, et al. Effects of differing antecedent hypoglycemia on subsequent counterregulation in normal humans. Diabetes 1997; 46:1328 1335. [5] Bolli G, Defeo P, Compangnucci P, et al. Abnormal glucose counterregulation in insulin-dependent diabetes mellitus: interaction of anti-insulin antibodies and impaired glucagon and epinephrine secretion. Diabetes 1983; 32: 134 141. [6] Zhou HR, Zhang T, Oseid E, et al. Reversal of defective glucagon responses to hypoglycemia in insulin-dependent autoimmune diabetic BB rats. Endocrinology 2007; 148: 2863 2869. [7] Amiel SA, Sherwin RS, Simonson DC, et al. Effect of intensive insulin therapy on glycemic thresholds for counterregulatory hormone release. Diabetes 1988; 37: 901 907. [8] Service FJ. Classification of hypoglycemic disorders. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28: 501 507. [9] Hepburn DA, Deary IJ, Frier BM, et al. Symptoms of acute insulin-induced hypoglycemia in humans with and without IDDM: factor-analysis approach. Diabetes Care 1991; 14: 949 957. [10] Veneman T, Mitrakou A, MokaÀ M, et al. Induction of hypoglycemia unawareness by asymptomatic nocturnal hypoglycemia. Diabetes 1993; 42: 1233 1237. [11] Diabetes Control and Complication Trial Research Group. Epidemiology of severe hypoglyce- S40

mia in the Diabetes Control and Complications Trial. Am J Med 1991; 90: 450 459. [12] Spallino L, Stirling HF, O Regan M, et al. Transient hypoglycemic hemiparesis in children with IDDM. Diabetes Care 1998; 21: 1567 1568. [13] Gale EAM, Bennett T, Green JH, MacDonald IA. Hypoglycemia, hypothermia and shivering in man. Clin Sci 1981; 61: 463 469. [14] UK Prospective Diabetes Study Group. UK Prospective Study 16: overview of 6 years therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 1995; 44: 1249 1258. [15] Meneilly GS, Cheung E, Tuokko H. Counterregulatory hormone responses to hypoglycemia in the elderly patient with diabetes. Diabetes 1994; 43: 403 410. [16] Berman JD, Cook DM, Buchman M, et al. Diminished adrenocorticotropin response to insulin- -induced hypoglycemia in nondepressed, actively drinking male alcoholics. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 712 717. [17] Flanagan D, Wood P, Sherwin R, et al. Gin and tonic and reactive hypooglycemia: what is important the gin, the tonic, or both? J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 796 800. [18] Glaser B, Leibowitz G. Hypoglycemia. In: Joslin s Diabetes mellitus. Eds.: Kahn CR, et al., Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia 2005; 1147 1175. [19] Brunelle RL, Llewelyn J, Anderson JH, et al. Metaanalysis of the effect of insulin lispro on severe hypoglycemia in patients with Type 1 diabetes. Diabetes Care 1998; 21: 1726 1731. [20] Fonseca V, Bell DS, Berger S, et al. A comparison of bedtime insulin glargin with bedtime neutral protamin hagedorn insulin in patients with type 2 diabetes: subgroup analysis of patients taking once-daily insulin in a multicenter, randomized, parallel group study. Am J Med Sci 2004; 328: 274 280. [21] krha J. Inzulinová analoga. Remedia 2006; 16: 164 169. [22] Tattersall RB, Gill GV. Unexplained deaths of Type 1 diabetic patients. Diabetic Med 8; 1991: 49 58. [23] Sawicki PT, Kiwitt S, Bender R, Berger M. The value of QT interval dispersion for identification of total mortality risk in non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Intern Med 1998; 243: 49 56.