Výsledky současné léčby akromegalie v ČR a SR. III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Hána V., Bandúrová L., Ďurovcová V., Hána V. ml., Jarkovská Z., Kršek M., Weiss V., Marek J. Národný endokrinologický a diabetologický ústav, Ľubochňa Kentoš P., Pura M., Vaňuga P. 1.interná klinika SZU, FN Bratislava Podoba J., Trejbalová L., Sásiková M. 2. interní klinika LF UK a FN Hradec Králové Čáp J. II. interní klinika LF MU a Fakultní nemocnice u Svaté Anny, Brno Olšovská V., Šiprová H., Zeman D. 1. interná klinika Fakultnej nemocnice LP, Košice Lazúrová I., Wagnerová H. I. interní klinika FN Plzeň Dvořáková E., Krčma M Neurochirurgická klinika Fakultnej nemocnice, Bratislava Štěňo J. Interní gastroenterologická klinika, Fakultní nemocnice Brno Starý, K Institut biostatistiky a analýz MU Brno Brabec P., Dušek L., Strenková J., Švancara J., Klimeš D.
Metodika Registr pacientů RESET (REgistr SElárních Tumorů) Od roku 2008 jsou vkládána data pacientů léčených na terciárních pracovištích ČR a SR od 1.1.2000. Export dat 3.9.2013, medián doby sledování je 39 měsíců (3-144).
Počet pacientů podle center N = 343 NĚMECKO POLSKO ženy 55.1% muži 44.9% 4 1 RAKOUSKO 2 ČESKÁ REPUBLIKA 3, 5 SLOVENSKÁ REPUBLIKA 6 7 8 MAĎARSKO Centra v ČR Počet pacientů N % 1. VFN Praha - III. Interní klinika 116 33.8 2. FNHK - 2. Interní klinika 25 7.3 3. FNUSA Brno - II. Interní klinika 15 4.4 4. FN Plzeň Endokrinolog. amb. I. IK 13 3.8 5. FN Brno - Interní gastroent. klinika, 11 3.2 Počet pacientů Centra v SR N % 6. FN Bratislava - I. Interná klinika 43 12.5 7. NEDÚ Ľubochňa Endokrinólogia 102 29.7 8. FNLP Košice - I. Interná klinika 18 5.2
Geografické rozložení pacientů jednotlivých center ČR; N=185 Žena Muž FNLP Košice - I. Interná klinika NEDÚ Ľubochňa Endokrinólogia FN Bratislava - I. Interná klinika VFN Praha - III. Interní klinika FNHK - 2. Interní klinika FNUSA Brno - II. Interní klinika FN Brno - Interní gastroent. klinika FN Plzeň Endokrinolog. amb. I. IK SR; N=158 U 82 pacientů chybělo směrovací číslo bydliště
Věk pacienta při diagnóze Velikost adenomu hypofýzy N = 343 Věk při diagnóze 30 26.3 26.3 Věk při dg 25 N* 335 20 15 10 10.4 14.6 17.0 Průměr 49.0 Medián 49 Min Max 16-85 5 0 4.8 0.6 ženy muži 51.6 roku 45.7 roku <= 30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 81+ p<0.001 Věk (roky) *Pouze pacienti u nichž byl znám údaj o věku v době DG
Pohlaví pacientů Aktivita akromegalie a velikost adenomu N = 343 55.1% 44.9% Ženy, N=189 Muži, N=154 Aktivita akromegalie: medián STH : ženy 23 µg/l muži 27 µg/l nesignif. medián IGF-1: ženy 3 x HHN muži 2.9 HHN nesignif. horní hranice normy (HHN) Velikost adenomu: makroadenom 75.3%
Zastoupení jednotlivých příznaků onemocnění 1 N = 343 % pacientů 1 0 20 40 60 80 100 zvětšení akrálních částí zvýšené pocení bolesti hlavy bolesti kloubů zvýšená únavnost parestezie a dysestezie poruchy menses (hodnoceno jen u fertilních žen) prosáknutí, otok tkání bolesti zad poruchy potence mužů zvýšená spavost mastná pleť zvýšená kazivost zubů žádné 2.6 1.5 1.5 0.9 19.5 16.6 13.2 10.2 7.9 5.8 24.8 33.5 46.9 88.6 1 Jeden pacient mohl mít více příznaků onemocnění. Komorbidity: arteriální hypertenze 38% diabetes mellitus 17% obojí 11%
Vyhodnocení léčebných postupů
Nejčastěji používaný algoritmus léčby akromegalie Algoritmus léčby akromegalie Farmakoterapie, někdy Operace Adenom kompletně odstraněn Kontroly Residuum adenomu Leksellův gamma nůž (lineární urychlovač) Farmakoterapie (do efektu ozáření): Operace kontraindikována nebo odmítnuta AGONISTA DOPAMINU (Kabergolin) nedostatečný efekt ANALOGA SOMATOSTATINU (SMSA) nedostatečný efekt PEGVISOMANT nebo PEGVISOMANT+SMSA
Faktory ovlivňující volbu léčby Lékař Velikost tumoru Šíření tumoru Aktivita onemocnění Věk pacienta Pacient Obava z operace Obava ze záření Intolerance farmakoterapie Compliance k léčbě Komorbidity Dostupnost terapie Reakce na farmaka Výsledkem těchto složitých interakcí je pak kombinace léčebných postupů aplikovaná u konkrétního pacienta.
Operovaní vs neoperovaní věk pacienta při diagnóze 50 40 Věk při diagnóze Věk při dg S operací Bez operace N* 246 89 Průměr 46.7 55.5 Medián 47 55 30 27.6 26.4 25.8 22.5 23.6 20 17.5 14.6 13.5 12.2 10 5.6 6.7 1.6 0 <= 30 31-40 41-50 51-60 Věk (roky) 61-70 *Pouze pacienti u nichž byl znám údaj o věku v době DG 71-80 0.0 81+ 2.2 Min Max 16-76 21-85 Věk pacientů s operací Věk pacientů bez operace p<0.001 Testováno nepárovým Mann-Whitney testem. Komorbidity: operovaní 54% neoperovaní 72% p<0,043
STH a IGF-I při vstupním vyšetření u operovaných a neoperovaných STH IGF-I 60 N 1 =216 N 1 =78 10 N 1 =218 N 1 =78 bazální hladina STH (µg/l) 50 40 30 20 10 p < 0.001* p = 0.390 8 11.0 95% kvantil Medián 5% kvantil násobek horní hranice normy IGF 6 4 2 3.1 2.8 95% kvantil Medián 5% kvantil 4.5 0 0 S operací Bez operace S operací Bez operace Přítomnost operace v terapii Přítomnost operace v terapii Testována odlišnost hodnot mezi pacienty s operací a bez ní - nepárový Mann-Whitney test. 1 Pouze pacienti s vyplněnými hodnotami STH (resp. IGF-I) při vstupním vyšetření.
Léčba akromegalie před prvním vyšetřením na terciárním pracovišti N = 343 Pacient byl již léčen 18.1% Ano, N = 62 81.9% Ne, N = 281 Typ předchozí léčby 1 % pacientů 0 2 4 6 8 10 12 14 Operace hypofýzy Medikamentozní léčba Ozáření frakcionovanou radioterapií Ozáření lineárním urychlovačem Typ předchozí léčby nespecifikován 0.6 0.3 4.4 4.1 11.1 N=38 N=15 N=2 N=1 N=14 1 Jeden pacient mohl podstoupit více typů léčby.
Vliv předchozí léčby na růstový hormon vstupní vyšetření STH IGF-I 60 N 1 =243 N 1 =51 10 N 1 =242 N 1 =54 bazální hladina STH (µg/l) 50 40 30 20 10 p = 0.426 8.6 8.7 95% kvantil Medián 5% kvantil násobek horní hranice normy IGF 8 6 4 2 3.0 2.9 p = 0.951 95% kvantil Medián 5% kvantil 0 0 neléčen léčen neléčen léčen Předchozí léčba pacienta Předchozí léčba pacienta Testována změna hodnot mezi pacienty s předchozí léčbou a bez ní (nepárový Mann-Whitney test). 1 Pouze pacienti s vyplněnými hodnotami STH (resp. IGF-I) při vstupním vyšetření.
Zastoupení typů léčby (včetně známé předchozí léčby) Typ léčby N = 343 Počet pacientů % pacientů 0 20 40 60 80 100 Operace hypofýzy (včetně předchozí léčby) 278 81.0 Reoperace hypofýzy 18 Ozáření 33 Ozáření s následnou aplikací pegvisomantu 9 Ozáření s následnou aplikací pegvisomantu + analoga sms 15 Ozáření s následnou léčbou dopaminergními agonisty 44 Ozáření s následnou léčbou somatostatinovými analogy 65 Ozáření v předchozí léčbě 3 Znovuozáření 1 5.2 10.5 2.6 4.4 12.8 19.0 0.9 0.3 Celkově zaznamenáno 166 ozáření z toho 91% bylo provedeno LGN
Zastoupení typů farmak (dlouhodobá léčba min. 9 měsíců) N = 343 % pacientů Typ léčby Počet pacientů 0 20 oktreotid 49 14.3 lanreotid 44 12.8 kabergolin 39 11.4 bromokriptin 36 10.5 pegvisomant 37 10.8
Operace (reoperace) hypofýzy léčba a nežádoucí účinky Přístup k hypofýze Nežádoucí účinky 1 93.2% 0.8% 6.0% Transnasálně Subfrontálně Jiný přístup Neuvedeno % epizod 0 10 20 30 40 50 Hypokortikalismus 20.7 Hypotyreosa 12.2 Hypogonadismus 11.4 Trvalý diabetes insipidus 8.1 Likvorea 4.9 Meningitida 0.8 Peroperační krvácení 0.8 Zhoršení visu 0.8 Jiné 6.9 1 Každá epizoda mohla mít více nežádoucích účinků onemocnění. Jiné: akcelerace hypertenze, bradyfibrilace síní při léčbě betablokátorem, deficit GH, krvácení ze splavu, lehký zánět s.sphenoidalis, porucha paměti, přechodně hypokortikalizmus, diabetes insipidus, přetrvává zamlžené vidění, při dekanylaci respir. insuf., nutná dočasná tracheostomie, pseudocysta v ráně, SIADH
Úspěšnost operace Normalizace IGF-I 3 měsíce po operaci % pacientů 0% 20% 40% 60% 80% 100% Mikroadenom 54.5 45.5 Makroadenom 42.4 57.6 dosaženo nedosaženo U 10% operovaných pacientů s makroadenomem s normálním IGF-1ve 3 měsících došlo v dalším průběhu opět k vzestupu - dlouhodobá úspěšnost cca 32%
Dosažení sledovaných endpointů Operace spolu s farmakoterapií Medián času do normalizace IGF I (95% IS) Medián času do poklesu STH pod 2.5 ug/l (95% IS) 27 (0.0-68) N=54 14 (5-22) N=50 Operace spolu s ozářením 33 (27-38) N=46 15 (9-21) N=46 Operace, ozáření i farmakoterapie 47 (35-59) N=43 22 (13-30) N=41 Pouze ozáření 65 (54-77) N=6 24 (0.0-58) N=5 Ozáření spolu s farmakoterapií 42 (8-76) N=16 62 (15-108) N=11 Pouze farmakoterapie 108 (49-168) N=44 14 (6-21) N=44 N = počet pacientů
Dynamika normalizace IGF I a STH Normalizace IGF I STH pod 2.5 ug/l Podíl pacientů, kteří dosáhli endpointu Čas od zahájení léčby (měsíce) Operace spolu s farmakoterapií Operace spolu s ozářením Operace, ozáření i farmakoterapie Pouze ozáření Ozáření spolu s farmakoterapií Pouze farmakoterapie
Závěry: Akromegalie: - je závažné onemocnění - 44% komorbidity (DM, hypertenze) - v době diagnózy u 75% makroadenom - v ČR a SR léčena nejmodernějšími léčebnými postupy - operováno 81% pacientů - úspěšnost operace u mikroadenomů 55%, makro 32% - operace zrychluje potlačení aktivity akromegalie - neoperovaní - starší a polymorbidní - záření V ČR a SR u 48% pacientů, v 91 % LGN - většinou vyžaduje individuálně volenou multimodální léčbu
Děkuji všem spolupracovníkům v uvedených centrech, firmě Novartis s r.o. za podporu a posluchačům za pozornost.
Medikamentózní léčba nežádoucí účinky Léčba somatostatinovými analogy % epizod 0 5 10 15 Léčba dopaminergními agonisty % epizod 0 5 10 15 Průjmy Žlučníkové kameny - symptomatické Nausea a zvracení Slabost, únava, spavost Žlučníkové kameny či bahno - asymptomatické Bolesti břicha Cefalea Hypotensivní reakce Vzestup transaminas Závrať, vertigo Vzestup hmotnosti Zácpa Jiné 2.0 2.0 1.4 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.0 0.0 0.7 6.1 Závrať, vertigo Nausea a zvracení Cefalea Slabost, únava, spavost Zácpa Hypotensivní reakce Vzestup hmotnosti Žlučníkové kameny - symptomatické Žlučníkové kameny či bahno - asymptomatické Bolesti břicha Průjmy Vzestup transaminas Jiné 1.7 1.7 1.7 0.8 0.8 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.8 5.8 4.2 1 Každá epizoda mohla mít více nežádoucích účinků onemocnění.
Co je to léčebná epizoda? Léčebná epizoda je období působení určité modality léčby
Zjednodušený přehled léčebných schémat
Věk pacienta při diagnóze N = 343 30 25 Věk při diagnóze 26.3 26.3 Věk při dg N* 335 Průměr 49.0 Medián 49 20 15 10 10.4 14.6 17.0 Min Max 16-85 Věk při diagnóze 5 0 <= 30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 4.8 81+ 0.6 Průměrný věk pacientů byl v době stanovení diagnózy 49 let (interval spolehlivosti (IS) 47.5-50.5; věk žen 51.6 let, IS 49.7-53.6; věk mužů 43.5, IS 43.5-48.0, statisticky významně nižší oproti ženám (p<0.001 Věk (roky) *Pouze pacienti u nichž byl znám údaj o věku v době DG
Dosažení sledovaných endpointů Medián času do normalizace IGF I (95% IS) Medián času do poklesu STH pod 2.5 ug (95% IS) Operace spolu s farmakoterapií 26.8 (0.0-67.5) N=54 13.8 (5.4-22.1) N=50 Operace spolu s ozářením 32.6 (27.0-38.3) N=46 15.2 (9.0-21.4) N=46 Operace, ozáření i farmakoterapie 46.5 (34.5-58.5) N=43 21.5 (13.2-29.7) N=41 Pouze ozáření 65.3 (53.5-77.1) N=6 23.8 (0.0-58.4) N=5 Ozáření spolu s farmakoterapií 42.1 (8.0-76.2) N=16 61.6 (15.0-108.3) N=11 Pouze farmakoterapie 108.4 (49.0-167.8) N=44 13.6 (5.9-21.2) N=44 *Mediánu nebylo dosaženo N = počet pacientů
Dosažení sledovaných endpointů Medián času do normalizace IGF I (95% IS) Medián času do poklesu STH pod 2.5 ug (95% IS) Medián času do poklesu STH pod 1.0 ug (95% IS) Operace spolu s farmakoterapií 26.8 (0.0-67.5) N=54 13.8 (5.4-22.1) N=50 31.0 (10.8-51.2) N=53 Operace spolu s ozářením 32.6 (27.0-38.3) N=46 15.2 (9.0-21.4) N=46 36.0 (22.2-49.9) N=46 Operace, ozáření i farmakoterapie 46.5 (34.5-58.5) N=43 21.5 (13.2-29.7) N=41 61.0 (34.1-87.9) N=43 Pouze ozáření 65.3 (53.5-77.1) N=6 23.8 (0.0-58.4) N=5 *N=6 Ozáření spolu s farmakoterapií 42.1 (8.0-76.2) N=16 61.6 (15.0-108.3) N=11 * N=15 Pouze farmakoterapie 108.4 (49.0-167.8) N=44 13.6 (5.9-21.2) N=44 73.8 (41.7-105.8) N=44 *Mediánu nebylo dosaženo N = počet pacientů
Věk pacienta při diagnóze N = 343 30 Věk při diagnóze 26.3 26.3 Věk při dg N* 335 Průměr 49.0 25 Medián 49 20 15 10 5 0 <= 30 10.4 31-40 14.6 41-50 51-60 61-70 17.0 71-80 4.8 81+ 0.6 Min Max 16-85 Věk při diagnóze ženy 51.6 roku muži 43.5 roku p<0.001 Věk (roky) *Pouze pacienti u nichž byl znám údaj o věku v době DG
První příznaky akromegalie N = 343 Zvětšování akrálních častí první zpozoroval 5.5% Lékař Pacient 38.5% 37.9% Okolí 18.1% Lékař, N=132 Někdo z okolí, N=62 Pacient, N=130 Lékař Praktický lékař 13 Internista 22 Endokrinolog 45 Lékař MR a CT pracovišť 2 Revmatolog 2 Kardiolog 3 Neurolog 20 Oftalmolog 3 Gynekolog 1 Stomatolog 3 jiný 17 Neurochirurg 1 Celkem 132 N Nevyplněno, N=19