Zvětšený počet zárodků. Prenatální diagnostika. Příčiny a projevy abnormálního vývoje. Chromosomové aberace, teratogeny, kritické periody. Vrozené vývojové vady. Ústav histologie a embryologie MUDr. Blanka Zajícová Obecná histologie a obecná embryologie, kód B02241 Přednáška 13., 14. 1. 2014
Zmnožený počet zárodků Vícečetné těhotenství nepatří k typickému lidskému reprodukčnímu vzoru Lidská děloha je adaptovaná na 1 zárodek Vícečetné těhotenství se považuje za rizikové V mnoha směrech je provázeno zvýšenými komplikacemi jak ze stran plodů, tak i ze stran komplikací matky. Frekvence výskytu: Hellinovo pravidlo Dvojčata 1:85 tzn. výskyt u 1,18% porodů Trojčata 1:85 2 (0,013%) Čtyřčata 1:85 3 (0,00016%) Paterčata 1:85 4 (0,0000019%) Pravidlo je jenom orientační a platí pro přirozená početí!
Dizygotní dvojčata Asi 2/3 dvojčat jsou dizygotní (dvouvaječná) Výsledek oplození 2 vajíček (nemusí být z jednoho vaječníku) dvěma spermiemi Jedinci mají odlišnou genetickou výbavu (podobnost jako u nestejně starých sourozenců), nemusí mít stejné pohlaví ani krevní skupinu Výskyt: Podmíněn rasově: Asiatky 0,6%, Afričanky 4%, Evropa, USA 1-2% Pravděpodobnost se zvyšuje s věkem matky (FSH?) Rodinný výskyt (gen pro hyperovulaci?) Tělesná konstituce IVF: transfer více než jednoho embrya Dizygotní dvojčata: Každá zygota se vyvíjí samostatně. Mají vlastní amnion, chorion i placentu (bichoriální biamniální). Pokud se blastocysty implantují blízko sebe, může dojít ke splynutí stěny jejich choriových váčků (oblast chorion laeve) a placent. Oběhy plodů jsou rozdělené. Může být mosaicismus erytrocytů (srůst drobných cév v choriových klcích).
Dizygotní dvojčata Blastocysty se implantují samostatně. 2 amniové dutiny, 2 choriové dutiny, 2 placenty Blastocysty se implantují v těsném sousedství. 2 amniové dutiny, dvojí chorion - splynutí, sekundární splynutí placent Zrození člověka, Moore, Persaud, 2002
Monozygotní dvojčata Přibližně 1/3 dvojčat jsou dvojčata jednovaječná Vznikají rozdělením jedné zygoty v různém období vývoje Jedinci mají stejnou genetickou výbavu, stejné pohlaví, stejnou krevní skupinu, jsou si fyzicky velmi podobní. Etiologie: není jednoznačná je jistá souvislost s podáváním léků stimulujících ovaria či použitím mikromanipulačních technik (intracytoplasmatická injekce spermie do oocytu), kultivací tzn. léčba neplodnosti Varianty monozygotních dvojčat: 1. Rozdělení cca mezi 0.-4. dnem po oplození 25-30% MZ dvojčat 2. Rozdělení cca mezi 4.-8. dnem po oplození 70-75% MZ dvojčat 3. Rozdělení cca mezi 8.-12. dnem 1-2% živě narozených MZ dvojčat 4. Pozdější rozdělení vede ke vzniku srostlých dvojčat
25-30% MZ dvojčat: K oddělení blastomer dojde časně (kdykoliv mezi dvoubuněčným stadiem a morulou), čímž vzniknou 2 samostatné blastocysty. Každé dvojče má vlastní amnion, chorion i placentu: bichoriální biamniální. Pokud se blastocysty implantují blízko sebe, může dojít ke splynutí stěny jejich chorií i placent. V tomto případě je nesnadné určit, zda jde o MZ nebo DZ dvojčata. Monozygotní dvojčata samostatné choriové vaky Zrození člověka, Moore, Persaud, 2002
70-75% MZ dvojčat: Dojde k rozdělení embryoblastu (vnitřní buněčné masy) ve stadiu časné blastocysty. Z oddělených částí embryoblastu se vyvíjejí 2 embrya. Každé dvojče má vlastní amnion, chorion a placenta jsou společné: monochoriální biamniální. Monozygotní dvojčata Riziko syndromu fetální transfúze dvojčat (TTTS). Často propojené krevní oběhy. Zrození člověka, Moore, Persaud, 2002
Monozygotní dvojčata Vzácně dojde k rozdělení zárodečného terčíku (před vývojem primitivního proužku). Dvojčata mají společné amnion, chorion i placentu: monochoriální monoamniální. Pupečník může mít jediný odstup od placenty a dělit se později. Krevní oběhy jsou spojené. Tato dvojčata jsou považována za nejrizikovější (zauzlení pupečníků, strangulace, deformace). Neúplným rozdělením zárodečného terčíku vznikají různě srostlá dvojčata. Srostlá dvojčata (siamská): symetrická asymetrická parazitické dvojče Zrození člověka, Moore, Persaud, 2002
Monozygotní dvojčata Srostlá dvojčata: Symetrická přibližně stejně velká, splývají různou částí těla v různých rovinách Craniopagus, thoracopagus, pygopagus Asymetrická častější, jedno dvojče je zřetelně menší a parazituje na těle většího Např. epignathus, craniopagus parasiticus, pygopagus parasiticus, acardius Většinu srostlých dvojčat je dnes možné poměrně brzy odhalit v rámci prenatální diagnostiky. TTTS syndrom (twin to twin transfusion syndrome): Nejohroženější jsou monochoriální biamniální dvojčata (výskyt u 20-40%), placentární A-V spojky způsobují transfúzi krve z jednoho plodu do druhého. Dárce: anemizace, hypovolémie, oligohydramnion x příjemce: polycytémie, zvýšení cirkulujícího objemu krve, hypertenze až srdeční selhání, polyhydramnion. Langmanova lékařská embryologie, Sadler, 2011
Vícečetná těhotenství www.wikipedia.org Jsou zatížená vyšší perinatální morbiditou a mortalitou (vyšší výskyt vrozených vad, poruchy růstu plodů, předčasné porody). Riziko výrazně stoupá u monochoriálních dvojčat a vícerčat. Dvojčata tvoří asi 12% předčasně narozených dětí, obvykle mají nižší porodní hmotnost. Nezanedbatelné je také riziko mateřských komplikací (preeklampsie, gestační diabetes, kardiovaskulární poruchy, abrupce placenty, poporodní krvácení). Mnohá těhotenství jsou založena jako vícečetná, ale do 10. týdne dojde k zániku jednoho z plodů (spontánní redukce syndrom mizejícího plodu), odumření později - fetus papyraceus Způsob vedení porodu se stanovuje s ohledem na četnost těhotenství, polohu plodů, komplikace. Vaginální porod se nedoporučuje u plodů pod 1 500g a nad 3 500g. Prenatální diagnostika vícečetných těhotenství: rozhodující je UZ, biochemický screening mateřského séra nedokáže rozlišit jednotlivé plody!
Prenatální diagnostika Metody neinvazivní - screeningové: pro matku minimálně zátěžové, nijak neohrožují plod, nepřímo lze stanovit riziko postižení plodu ultrazvukové vyšetření, biochemické vyšetření séra matky Metodika screeningu se neustále vyvíjí, běžně je realizován ve II. trimestru, ale začíná se zavádět již v I. trimestru těhotenství. Invazivní metody cílené: pro ženy z geneticky rizikových skupin a v případě rizika zjištěného screeningem; mohou způsobit potrat plodu (0,5-1%) k jejich indikaci vypočtené riziko VV plodu musí být vyšší než riziko potratu Amniocentéza odběr plodové vody, po 15. týdnu, biochemická analýza, kultivace fetálních buněk stanovení karyotypu, genetika, trvá cca 2 týdny. Doporučována matkám starším 35 let. Biopsie choria fetální bb. je možné získat od 10. týdne, nemožnost biochemické analýzy Kordocentéza odběr fetální krve, od 20. týdne Děložní stěna Choriové klky Placenta Amniová dutina UZ sonda Human Embryology, Larsen, 1993
Prenatální diagnostika I. trimestr Biochemie: sérový PAPP A, těhotenský plasmatický protein A volný β-hcg, (podjednotka hcg) UZ: průkaz těhotenství, určení počtu plodů, místa jejich implantace, velikost plodu UZ vyšetření zaměřené na screening Downova syndromu (11.-13. týden), lékař s certifikací: velikost šíjového projasnění = NT (nuchální translucence), přítomnost nosní kůstky II. trimestr Biochemie: Tripple test (pokud nebyl proveden test v I. trimestru) AFP, α-fetoprotein hcg, lidský choriový gonadotropin ue3, nekonjugovaný estriol Zvýšené riziko DS Trizomie 18 Defekt NT AFP ue3 hcg Stanovení Rh protilátek, infekce UZ (18.-20. týden): vyhledávání VV (hypotrofie plodu, defekty nervové trubice, anomálie močového ústrojí, defekty břišní stěny, srdeční vady, končetinové vady, obličejové defekty včetně rozštěpů) III. trimestr UZ (30.-32. týden) růst plodu, uložení a funkce placenty
Novorozenecký screening Vyhledávání onemocnění na základě stanovení koncentrace specifické látky či průkazu genové mutace v suché kapce krve odebírané všem novorozencům na území daného státu. Testování je zaměřeno na choroby, které pokud se zachytí včas, lze je zásadně ovlivnit. V ČR se nyní testuje cca 13 chorob, např.: CYSTICKÁ FIBRÓZA: výskyt 1:2 500, dědičnost AR, mutace genu zodpovědného za regulaci transmembránové vodivosti, porucha přenosu iontů a solí přes buněčnou membránu, tvorba abnormálně vazkého hlenu, postižení plic, pankreatu; nositelem mutace je v naší populaci každý 25. člověk KONGENITÁLNÍ HYPOTHYREÓZA: výskyt 1:3 000, dědičnost AR, mutace v genech pro jodidové transportéry, bez léčby rychlý rozvoj těžké psychomotorické retardace, při hormonální substituci normální vývoj KONGENITÁLNÍ ADRENÁLNÍ HYPERPLAZIE: -výskyt 1:11 000, dědičnost AR, deficit 21-hydroxylázy, bez léčby adrenální krize, předčasná puberta, hormonální substituce normální vývoj FENYLKETONURIE: -výskyt 1:6 500, dědičnost AR, deficit fenylalaninhydroxylázy, bez diety poškození činnosti mozku, mentální retardace
Teratologie TERATOLOGIE - studuje příčiny a mechanismy vzniku vývojových vad. Teratogeneze proces indukující vznik VV, teratogen agens Vývojová vada hrubá odchylka od normální stavby těla či orgánu, vznikající v průběhu zárodečného vývoje. Mnoho vad je neslučitelných se životem a vedou k potratu. Vady: strukturní (morfologické), funkční, metabolické poruchy a poruchy chování Objevují se u 2-3% živých novorozenců, další se projeví po narození celkem je postiženo 4-6% dětí. Historie: Počátky teratologie jako experimentálního vědního oboru se datují do konce 19. století, kdy byly provedeny a zdokumentovány pokusy, které prokazují teratogenní účinky teploty a některých chemikálií při vývoji plazů, ptáků a ryb. V té době se však ještě předpokládalo, že savčí zárodky jsou chráněny mateřským organismem a že jim nebezpečí nehrozí. První zprávy o vrozených vadách savců byly publikovány ve 20. letech 20. století, kdy byl prokázán teratogenní účinek nedostatku vitaminu A v potravě matky. V roce 1929 prokázali pánové Goldstein a Murphy, že ionizující záření je pro člověka teratogen. V roce 1941 upozornil Gregg na souvislost mezi zvýšeným výskytem vrozených malformací a epidemií zarděnek v Rakousku. Downův syndrom byl popsán anglickým pediatrem Johnem Langdonem Downem již v roce 1866, ovšem teprve v roce 1959 francouzský genetik a pediatr Jérôme Lejeune identifikoval jako příčinu tohoto syndromu nadpočetný chromozom 21.
Teratologie K opravdu rychlému rozvoji teratologie došlo až po zjištění účinků thalidomidu v 60. letech v Německu. Thalidomid se v té době doporučoval matkám v raných stádiích těhotenství jako lék na ranní nevolnost, bolesti hlavy. Brzy poté bylo zjištěno výrazné zvýšení počtu narozených dětí s vážnými malformacemi končetin (fokomelie, amelie a meromelie). Takové vývojové vady jsou v populaci vzácné, takže zvýšená frekvence vyvolala pozornost. Než nezávisle na sobě Lenz v Německu a McBride v Austrálii objevili, že na vině je thalidomid, narodilo se asi 8 000 malformovaných dětí. Po této kauze následoval prudký rozvoj teratologie. Byly formulovány základní principy teratogeneze a vypracována bezpečnostní opatření. Zároveň byla zpřísněna kritéria prověřování všech nových léků před zavedením do pravidelné distribuce na případnou teratogenitu. Human Embryology, Larsen, 1993 Langmanova lékařská embryologie, Sadler, 2011
Základní principy teratogeneze Faktor genetické výbavy a druhu citlivost k teratogenezi je určována genotypem zárodku, je druhově a individuálně specifická, vliv má i mateřský genom Faktor času citlivost k teratogenu se mění v závislosti na vývojovém stadiu zárodku v době expozice, kritická perioda období, kdy je možné zevním zásahem narušit vývoj daného orgánu (strukturální vady obecně 3.-8. týden) Faktor dávky a délky působení nízké dávky často vadu nemusí způsobit Perioda senzitivity období citlivosti buněk vyvíjejícího se orgánu k působícímu teratogenu Mezi projevy abnormálního vývoje patří: odumření plodu, malformace, růstová retardace, funkční poruchy Teratogenní účinek může vést k agenezi, aplazii, hypoplasii, dysrafii, poruše involuce, atrézii, dystopii Populační teratologie: výskyt vrozených vad v populaci a jeho trendy, Národní registr vrozených vad ČR Zrození člověka, Moore, Persaud, 2002
Kritické periody vývoje člověka Zrození člověka, Moore, Persaud, 2002
www.vrozene-vady.cz PODLE MECHANISMU VZNIKU: Rozdělení vrozených vad Malformace způsobeny abnormálním vývojem orgánu/tkáně, přičemž tento vývoj byl abnormální od samého začátku Disrupce způsobeny patologickým procesem, který naruší vývoj orgánu, který původně probíhal normálně, např. cévní poruchy vedou k atresii střeva Deformace způsobeny zásahem zevní síly (fyzického charakteru), která poškodí doposud zdravý orgán (např. komprese v amniové dutině) Dysplazie abnormální uspořádání buněk, formujících daný orgán PODLE ČETNOSTI A KOMPLEXNOSTI: Izolované vady např. izolovaná polydaktylie Sekvence mnohočetné vady, vznikající jako následek patologické kaskády dějů (např. sekvence Potterové, Robinova) Asociace nenáhodný výskyt dvou nebo více vad, které se často vyskytují společně (např. VACTERL) Syndrom komplex fenotypových vlastností, které jsou typické pro definovanou klinickou diagnózu. Je známa příčina a riziko opakovaného výskytu (např. Downův syndrom)
Příčiny vrozených vad Genetické faktory Chromozomální aberace (numerické, strukturní) Genové mutace Zevní faktory (faktory prostředí) Biologické Chemické Fyzikální Multifaktoriální Neznámá etiologie Neznámá etiologie Multifaktoriální dědičnost Chromozomové abnormity Mutantní geny Faktory prostředí Zrození člověka, Moore, Persaud, 2002
Genetické příčiny vrozených vad CHROMOZOMÁLNÍ ABERACE numerické choromozomové abnormality Odchylky od normálního počtu chromozomů, gameta haploidní (n) a somatická b. diploidní počet chromozomů (2n) Euploidie - celý násobek n (diploidie, triploidie, tetraploidie) Aneuploidie změny počtu chromozomů, trizomie (2n+1), monozomie (2n-1) Trizomie vznik nondisjunkcí v 1. nebo 2. meiotickém dělení, riziko výrazně roste s věkem matky, většina autozomálních trizomií nedovoluje přežití (výjimka trizomie 21, 18, 13) Monozomie přežívá pouze monozomie X strukturní aberace porucha struktury chromozomu balancované (zachováno původní množství genetického materiálu) nebalancované (část materiálu chybí nebo přebývá) Langmanova lékařská embryologie, Sadler, 2011
(trisomie 21) Zrození člověka, Moore, Persaud, 2002 Aneuploidie Trizomie 21 (Downův syndrom), výskyt cca 1 : 2 000 zárodků u žen ve věku pod 25 let, riziko se výrazně zvyšuje s věkem matky, u 35-ti leté ženy je 1 : 300 a u 40-ti leté až 1 : 100 mentální retardace, epicantus, makroglosie, opičí rýha, sandálová mezera, svalová hypotonie, srdeční vady, sklon ke vzniku akutní leukémie, Alzheimerova choroba aj. Trizomie 18 (Edwardsův syndrom), výskyt 1 : 5 000, mentální a růstová retardace, mj. flekční deformita prstů, chodidla houpací židle s vystouplou patou, mikrognacie, prominující záhlaví, vady srdce, ledvin. Většina trizomií je potracena, pouze dívky výjimečně přežívají cca 2 měsíce Trizomie 13 (Patauův syndrom), výskyt 1 : 20 000, vady mozku (holoprozencefalie), mikrognacie, rozštěpy rtu a patra, mikroftalmie (až anoftalmie nebo kyklopie), polydaktylie. Většina je potracena, ostatní umírají během 1 měsíce. Karyotyp 47,XXY (Klinefelterův syndrom), výskyt 1 : 500 chlapců, do puberty normální vývoj, pak hypogonadizmus, neplodnost, vysoký vzrůst, gynekomastie Karyotyp 45,X monozomie X (Turnerův syndrom), výskyt 1 : 4 000 dívek, ženský vzhled, porucha růstu, ovariální dysgeneze, kožní řasa na krku, lymfedém, intelekt neporušen
Genové mutace Choroby s klasickou Mendelovskou dědičností Chromozomální poloha genového lokusu autozomální nebo X-vázaná (většina klinicky významných genů je na X chromozomu) Fenotyp dominantní - projeví se, pokud jen jeden chromozom z páru nese mutantní alelu, ačkoliv na druhém chromozomu je alela normální Fenotyp recesivní - projeví se pouze tehdy, když oba chromozomy z páru nesou mutantní alelu. Příklady chorob: Autozomálně dominantní: Marfanův syndrom, achondroplazie Autozomálně recesívní: cystická fibróza, fenylketonurie Gonozomální: Duchennova muskulární atrofie, hemofilie Achondroplasie Dominantně dědičná vrozená vada (gen pro receptor fibroblastového růstového faktoru 3) Zrození člověka, Moore, Persaud, 2002
Teratogeny biologické povahy Původci infekčních onemocnění (viry, bakterie, prvoci), také choroby matky (např. diabetes mellitus) Syfilis (různě závažné formy vrozené syfilis) Toxoplazmóza (hydrocefalus, kalcifikace v mozku, mikroftalmus) Ostatní: varicella-zoster, listerióza, enteroviry ad. Rubeola (zarděnky) závažné poškození, Greggův syndrom Cytomegalovirus (nejčastější intrauterinně získaná infekce, 1% porodů) Herpes simplex, HIV, virová hepatitida
Teratogeny chemické povahy Chemické látky užívané v průmyslu a zemědělství (polychlorované bifenyly, organická rozpouštědla, těžké kovy). Př.: Děti s mnohočetnými neurologickými problémy u žen, které konzumovaly ryby s vysokým množstvím org. rtuti. Léky: S prokázaným teratogenním účinkem: např. cytostatika, warfarin S pravděpodobným teratogenním účinkem S možným teratogenním účinkem Kde teratogenitu nelze zatím prokázat Významné teratogeny: cytostatika, retinoidy i vitamin A, hormony, antiepileptika, perorální antidiabetika, některá ATB, antikoagulancia, antihypertenziva, antipsychotika ad. Chronicky nemocné ženy musí před plánovaným těhotenstvím konzultovat svůj stav s lékařem a případně vysadit nebo změnit léky. Kouření (intrauterinní růstová retardace, předčasný porod, poruchy chování), drogy (pervitin) Nutriční deficience (endemický kretenismus)
Fetální alkoholový syndrom Alkoholismus je problém, který postihuje 1-2 % žen v reprodukčním věku. I střední dávky alkoholu mohou v raném těhotenství narušit růst a vývoj zárodku. Abusus alkoholu těhotnými ženami je dnes považován za nejčastější příčinu mentální retardace. Zrození člověka, Moore, Persaud, 2002 Kojenec s fetálním alkoholovým syndromem (FAS) Krátké oční štěrbiny, epikanthus, plochý kořen nosu, abnormálně vytvořené filtrum, úzký horní ret, veliký jazyk, mikrocefalie, srdeční vady. Protože alkohol může vyvolat široké spektrum poruch, od mentální retardace až po strukturní abnormality, používá se označení: Fetální alkoholové spektrum poruch (FASD - disorders) Další porucha nervového vývoje zahrnuje poruchy chování a učení (FAE fetální alkoholový efekt)
Teratogeny fyzikální povahy Ionizující záření RTG záření běžné diagnostické dávky nejsou nebezpečné, přesto vzhledem k vlivu na vývoj neurální trubice je lepší v těhotenství využít šetrnější techniky UZ a MR nemá prokázané škodlivé účinky! Hypertermie (anencefalie, spina bifida a mnoho dalších vad), komplikace infekcí, saunování! Nadmořská výška Mechanické působení (amputace končetin amniovými pruhy, rozštěpy rtu při oligohydramniu) Langmanova lékařská embryologie, Sadler, 2011
Vady multifaktoriální Příklady frekventovaných vad: Vrozené vývojové vady srdce velmi časté, až 40% všech vrozených vad. Laparoschisis defekt břišní stěny paraubilikálně, často další vady GIT Omfalokéla vyhřeznutí střevních kliček do pupečníku nedokonalá repozice fyziologické hernie. Často sdružena s vadami srdce a vylučovací soustavy. Defekty nervové trubice: anencefalie, spina bifida, encefalokéla Příjem kyseliny listové před a v těhotenství významně snižuje riziko vzniku vady centrálního nervového systému. Přednášková prezentace je určena výhradně pro osobní studium studentů 1. LF UK.