MODELY PREDIKUJÍCÍ INCIDENCI ZHOUBNÝCH NÁDORŮ NA PŘÍKLADU ZHOUBNÉHO MELANOMU V ČR

MASARYKOVA UNIVERZITA PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA CENTRUM PRO VÝZKUM TOXICKÝCH LÁTEK V ŽIVOTNÍM PROSTŘEDÍ INSTITUT BIOSTATISTIKY A ANALÝZ MODELY PREDIKUJÍCÍ INCIDENCI ZHOUBNÝCH NÁDORŮ NA PŘÍKLADU ZHOUBNÉHO MELANOMU V ČR Marya Anonova Bakalářská práce Vedoucí práce: doc. RNDr. Ladslav Dušek, Dr Brno 2011

Prohlašuj, že jsem bakalářskou prác na éma: Modely predkující ncdenc zhoubných nádorů na příkladu zhoubného melanomu v ČR vypracovala sama na základě pokynů a rad vedoucího, s využím zázemí pracovšě, a že veškeré použé zdroje nformací jsou v prác řádně covány. V Brně dne... Podps:...

Poděkování Ráda bych poděkovala doc. RNDr. Ladslavu Duškov, Dr. za vedení a pomoc př vorbě bakalářské práce. Dále RNDr. Janu Mužíkov za čas srávený př konzulacích a za poskynuí cenných rad a přpomínek. Také RNDr. Ondřej Májkov za odbornou pomoc.

Obsah ANOTACE 6 ABSTRACT 7 ÚVOD A CÍLE PRÁCE 8 1. ÚVOD DO PROBLEMATIKY ZHOUBNÉHO MELANOMU 9 1.1. CO JE ZHOUBNÝ MELANOM? 9 1.2. RIZIKOVÉ FAKTORY 10 1.3. EPIDEMIOLOGIE 12 1.4. ABCDE PRAVIDLO ROZPOZNÁNÍ MELANOMU 14 1.5. ROZDĚLENÍ ZHOUBNÉHO MELANOMU DO STADIÍ PODLE CLARKA, BRESLOWA A TNM 14 1.6. LÉČBA 15 1.7. SOUČASNÝ VÝZKUM 16 2. EPIDEMIOLOGICKÁ ANALÝZA DAT O MELANOMU KŮŽE (C43, D03) V ČESKÉ REPUBLICE 17 2.1. ZÁKLADNÍ POJMY 17 2.2. NOR A KVALITA DAT O ZHOUBNÉM MELANOMU 18 2.3. VYHODNOCENÍ EPIDEMIOLOGICKÝCH CHARAKTERISTIK 25 3. METODIKA PREDIKTIVNÍCH ANALÝZ 27 3.1. REŠERŠE METOD 27 3.1.1. Meodka analýzy časových řad 28 3.1.2. Regresní modely 31 3.1.3. Srovnání predkčních modelů 40 3.2. METODIKA HODNOCENÍ POPULAČNÍHO PŘEŽITÍ 43 4. APLIKACE REGRESNÍCH MODELŮ A MODELŮ ČASOVÝCH ŘAD NA DATA NOR O ZHOUBNÉM MELANOMU 45 4.1. DATA A VÝBĚR MODELŮ 45 4.2. PREDIKCE INCIDENCE, MORTALITY A PREVALENCE 46 ZÁVĚR 48 POUŽÍVANÉ ZKRATKY 49 SEZNAM TABULEK 50 SEZNAM OBRÁZKŮ 51 SEZNAM LITERATURY 53 PŘÍLOHA A: EPIDEMIOLOGIE MELANOMU KŮŽE (C43, D03) V ČESKÉ REPUBLICE PŘÍLOHA B: GRAFICKÉ VIZUALIZACE A TABELÁRNÍ SOUHRN PROVEDENÝCH PREDIKCÍ INCIDENCE, MORTALITY A PREVALENCE ZHOUBNÉHO MELANOMU (C43) V ČESKÉ REPUBLICE ZA OBDOBÍ 2008 2011.

Anoace Predkce ncdence zhoubných nádorů je nuná z mnoha admnsravních a vědeckých důvodů. Tao bakalářská práce má za cíl popsa a hodno meodku predkce ncdence a na základě epdemologckých analýz vybra model pro predkc ncdence, moraly a prevalence zhoubného melanomu v České republce pomocí vhodného sasckého sofware. První kapola obsahuje úvod do problemaky zhoubného melanomu obecný pops onemocnění a jeho ypy, rzkové fakory, epdemologcký přehled, dagnoscká kréra, léčbu a současný výzkum v dané oblas. Dále jsou zmíněny základní epdemologcké pojmy, keré následuje rozbor kvaly da Národního onkologckého regsru a pops vlvu TNM klasfkace na úplnos záznamů z hledska jejch využí pro populační analýzy. Další čás práce je prakcká a zabývá se vyhodnocením epdemologckých charakersk zhoubného melanomu v České republce za období 1977 2007. Modelova ncdenc a moralu lze pomocí modelů časových řad nebo regresních modelů. V nejrozsáhlejší čás práce jsou jednolvé meody popsány a následně ve srovnání predkčních modelů jsou zmíněny jejch výhody a nevýhody. Třeí kapola je aké doplněna o kráký souhrn meodky hodnocení populačního přeží. Závěr práce je věnován aplkac modelu ARIMA (1,1,0) a possonovské regrese na daa NOR o zhoubném melanomu za období 1995 2007. Predkce ncdence, moraly a prevalence je vyvořena pro období 2008 2011, realzace výpočů je provedena v prosředí SPSS a R 2.12.0. Vzualzace a abelární souhrn epdemologckých analýz provedených predkcí jsou umísěny v přílohách na konc práce. Klíčová slova: zhoubný melanom, rzkové fakory, epdemologe, ncdence, morala, prevalence, věková sandardzace, NOR, TNM klasfkace, dlouhodobý rend, predkce, klncké sadum onemocnění, modely časových řad, regresní modely, possonovská regrese, ARIMA. 6

Absrac Predcon of cancer ncdence s needed for many admnsrave and scenfc reasons. Ths bachelor hess ams o nroduce he mehodologcal background for he predcon of ncdence raes of malgnan umors and on he bass of he epdemologcal analyses o choose a proper model for predcon of ncdence, moraly and prevalence raes of malgnan melanoma n he Czech Republc usng he approprae sascal sofware. The frs chaper conans nroducon o some malgnan melanoma ssues such as general cancer descrpon and melanoma ypes, rsk facors, epdemologcal survey, dagnosc crera, reamen and curren research. Furhermore basc epdemologcal erms are menoned. Ths par of bachelor hess s followed by qualy analyss of he Czech Naonal Cancer Regsry daa and by descrpon of he TNM classfcaon and s nfluence on he compleness of records enrey wh regard o her usage for populaon analyss. Nex chaper s praccal and deals wh he evaluaon of malgnan melanoma epdemologcal characerscs n he Czech Republc for he perod 1977 2007. Incdence and moraly raes can be predced usng me seres or regresson models. Varous mehods are descrbed n he heorecal par of he hess, consequenly her advanages and dsadvanages are crcally dscussed n he comparson wh oher predcve models. The hrd chaper s also supplemened by a bref summary of he mehodology of populaon survval esmaes. The fnal par s devoed o he applcaon of he ARIMA (1,1,0) model and posson regresson on he CNCR malgnan melanoma daa for he perod 1995 2007. Predcons of ncdence, moraly and prevalence raes are made for he perod 2008 2011, calculaons are performed n SPSS and R sofware. Vsualzaon and abular summary of he epdemologcal analyss and he esmaed predcons are aached a he end of hs bachelor hess. Key words: malgnan melanoma, rsk facors, epdemology, ncdence rae, moraly rae, prevalence rae, age sandardzaon, CNCR, TNM classfcaon, long-erm rend, predcon, clncal sage of dsease, me seres models, regresson models, Posson regresson, ARIMA. 7

Úvod a cíle práce Nedílnou součásí boje pro rakovně je plánování budoucí populační onkologcké záěže. Její predkce, ať už z hledska počů nových nádorových onemocnění nebo úmrí na ně, je dos rskanní, neboť časo není jsoa v om, že pozorované v mnulos rendy zůsanou zachovány v budoucnu. Ncméně, jsou-l predkce spolehlvé, pak mohou bý velce přínosné pro opmalzac nákladů ve zdravoncví. Predkce ncdence je nuná z mnoha admnsravních a vědeckých důvodů. I přeso, že se uvažuje o om, že se rakovna vyvíjí náhodně a proo je ěžce předvídaelná v jakémkolv sadu na jakékolv úrovn přesnos, hodně moderních výzkumů je věnováno dané problemace. Incdence zhoubného melanomu celosvěově rose a následně se zvěšuje pořeba hlubšího zkoumání prevence, příčn, průběhu a léčby ohoo nádorového onemocnění. Česká republka není v daném ohledu výjmkou a rakovnu kůže má čím dál více ldí. Incdence zhoubného melanomu vykazuje v české populac významně rosoucí rend, v jehož důsledku se poče ročně nově dagnoskovaných pacenů za posledních 25 le více než zčyřnásobl. Proo rozbor rzkových fakorů, provedení epdemologckých analýz a predkce poču nově dagnoskovaných onemocnění na melanom kůže je akuální éma současné doby. Predkce se z maemackého hledska lší od věšny sasckých analýz hlavně ím, že objekvní nformace, kerá se nachází ve vzorku, je rozšířena mmo jeho meze. Z uvedeného důvodu je důležé na základě jsých epdemologckých znalosí a spolehlvých údajů správně zvol predkční model, kerý poskyuje dobrý odhad budoucích hodno. Důležý je aké výběr škály predkce. Kvala modelu je hodně ovlvněna kvalou da, kerá mohou bý poškozená, například, změnou v klasfkac nebo změnou způsobu regsrace pacenů. V následujícím exu se budeme zabýva zpracováním meodky predkce ncdence, konkréně analýzou časových řad a regresním modely. Tao bakalářská práce s nejprve klade za cíl provés aud dosupných populačních da o zhoubném melanomu, popsa a vyhodno epdemologcké charakersky a dlouhodobé rendy za období 1977 2007. Následně se bude zabýva meodkou posupu predkvních analýz zhoubných nádorů shrnující zejména regresní modely pro predkce ncdence. Práce je doplněna o abelární a grafcký souhrn provedených predkcí ncdence, moraly a prevalence zhoubného melanomu pro období 2008 2011 pomocí modelů časových řad a regresních modelů. 8

1. Úvod do problemaky zhoubného melanomu Rakovna. Tajemsví spojené s ouo chorobou je naolk velké, že se její výsky v někerých společnosech a kulurách zamlčuje, daný ermín je málo používaný a o rakovně se nemluví. V om je jsá míra ragcké rone. Nádorová onemocnění v současné době jsou velm rozšířená a jsou po kardovaskulárních chorobách druhou nejčasější příčnou úmrí a nvaldy ve svěě. Každý rok rakovna zabíjí více ldí než AIDS, uberkulóza a maláre dohromady. Roční morala je šeskrá věší než roční poče oběí dopravních nehod. Rakovna je globální výzvou (Beauleu a kol., 2009). Více nově regsrovaných nádorových onemocnění a úmrí na rakovnu je dnes pozorováno v zemích s nžším a sředním příjmy. V mísech, kde ncdence nádorů rose nejrychlej, cho, keré doprovází chorobu, je časo výsledkem kompleního nedosaku smysluplné nformace, rakovna může nebý správně nebo vůbec dagnoskována a léčena, což mívá leální následky. Dokonce poé příčna úmrí časo zůsává neznámou. Absence akvního přísupu a zamlčování problémů v daných regonech přdává další pohled na věc a je projevem skryé, ale rosoucí epdeme. I když se svě pomalu probouzí a reaguje na sále zvěšující se nádorovou záěž, kerou se dá srovna s narůsající vlnou, jednání, zaměřená na boj s krzí, jsou nedosaečná. Zhoubný melanom je nádorové onemocnění, keré v absoluních číslech paří sále mez vzácnější, snad proo je věšna lékařů seznámena s jeho problemakou jen velm povrchně (Krajsová, 2006). Jeho prognóza přom zcela závsí na om, v jakém sadu je sanovena dagnóza, resp. na om, kdy lékař vysloví na uo dagnózu podezření. Melanom přahuje čím dál ím víc pozornos odborníků laků, poněvadž jeho průběh je nepředvídaelný a velm časo leální (Krajsová, 2008). 1.1. Co je zhoubný melanom? Melanom (podle 10. vydání Meznárodní klasfkace nemocí (MKN-10) se nazývá zhoubný melanom; éž se používá ermín malgní melanom) je zhoubný nádor pgmenových buněk obsahujících melann. Malgní melanom kůže vznká neoplasckou prolferací kožních melanocyů buněk vořících pgmen (Fkrle a Pznger, 2010). Vyskyuje se hlavně na kůž, ale může bý na slzncích č v oku. Může se objev na původně úplně čsé kůž, avšak časěj vznká v mísě vrozených (kongenálních), získaných č dysplasckých maeřských znamének. Různé vědecké zdroje uvádí původ melanomu v 30 70% případů na podkladě pgmenového névu, zbyek de novo. Dané prohlášení je dos sporné, proože jen malé proceno pacenů je schopno s s jsoou vzpomenou na preexsenc úvaru. Onemocnění se zpravdla projevuje jako mavá pgmenová skvrna, exsují ovšem amelanocké formy, keré mají nesejnorodou barvu, nepravdelné okraje a mohou svěd č krváce. Melanom rose ve dvou fázích: horzonálně-radální, kdy se aypcké melanocyy šíří epderms, a verkální, kdy melanomové buňky pronkají do kora a zde se množí. Do verkální fáze přejde v průběhu doby věšna nádorů (URL 1). Klncky a hsologcky se rozlšuje 4 ypy malgního melanomu: Povrchově nebo superfcálně se šířící melanom (SSM). SSM voří 70% všech malgních melanomů. Vyznačuje se horzonálním růsem, jeho okraje jsou zpočáku relavně pravdelné, ale pozděj získávají ypcké nepravdelné melanomové konury. U žen se obvykle vyskyuje na bércích nebo sehnech a u mužů v horních parích rupu. Nodulární melanom (NM). NM reprezenuje 20% všech melanomů a zaujímá ak druhé míso v čenos ohoo nádoru. Vyznačuje se rychlým verkálním růsem na podkladě pgmenového znaménka nebo vznká na klncky zdravé kůž. Pro něj je charakerscký jž od počáku parný hrbol vyvýšený nad okolní kůž, kerý však aké znamená, že nádor 9

prorůsá do věší hloubky. Je vysoce agresvní. Zvlášní klnckou formou je amelanocký melanom s chyběním pgmenu, napodobující granulační káň. Lengo malgna melanom (LMM). LMM vznká na podkladě lengo malgna, převážně na oblčej u sarších osob. Jedná se o plošná ložska, na nchž se sřídají svělejší a mavší odsíny hnědé barvy. Projev může dosahova v průměru až 10 cm a k verkálnímu růsu dochází až po mnoha leech. Prognóza bývá poměrně příznvá. Akrolengnózní melanom (ALM). Klncky se jedná o nodulární melanom nebo povrchově se šířící melanom v charakerscké lokalzac bez příomnos vlasových folkulů, edy na dlaních, ploškách nebo pod nehy. Daná forma je záludná v om, že může zpočáku vypada jako bradavce, modřna č mozol. Prognoscky je eno yp nejrzkovější. Zhoubný melanom je více nebezpečný než osaní ypy rakovny kůže. Na rozdíl od epelálních kožních nádorů, jako je basalom nebo spnalom, se melanom nevyznačuje lokálním desrukvním růsem, ale nebezpečím časného hemaogenního č lymfogenního measazování (URL 1). 1.2. Rzkové fakory Příčna vznku zhoubného melanomu zaím není přesně známa. Nedá se jednoznačně říc, co způsobuje dané nádorové onemocnění, ncméně různé vědecké zdroje uvádí řadu rzkových fakorů, keré se podílejí na jeho rosoucím výskyu. Avšak zase není shoda v jejch seřazení podle supně rzka. Příklad vyjmenování a ocenění rzkových fakorů je znázorněn v abulce 1. Lze vdě, že ldé s dysplasckým névy s rodnnou anamnézou a s osobní anamnézou melanomu mají 500 krá věší rzko vznku rakovny kůže. Vysoké rzko onemocnění je u ldí s dysplasckým névy s rodnnou anamnézou ale bez osobní anamnézy melanomu a u ldí s névy, keré mění var, barvu, velkos ad. 10

Tab. 1: Nejvýznamější rzkové fakory vznku zhoubného melanomu (Rhodes, 1999). Rzkový fakor Jž exsující nebo nově vznklé névy, keré se vzhledově změnly Dysplascké névy s rodnnou anamnézou a osobní anamnéza melanomu Dysplascké névy s rodnnou anamnézou a není osobní anamnéza melanomu Dysplascké névy bez rodnné anamnézy a není osobní anamnéza melanomu Kongenální névy Příslušnos k bělošské rase Lengo malgna 20 znamének s damerem nejméně 2 mm (50 znamének a více) 5 znamének s damerem nejméně 5 mm (12 znamének a více) 5-8 znamének s damerem nejméně 7 mm (50 znamének a více) Osobní anamnéza melanomu Melanom u blízkého příbuzného Imunosuprese Phy ze slunce Zvýšená clvos na slunce Zrzavé nebo blond vlasy, zelené nebo modré oč Expozce UV záření Supeň rzka Vysoké (10-400 krá věší) Velm vysoké (500 krá věší) Vysoké (148 krá věší) Sředně vysoké (7-27 krá věší) Sředně vysoké (2-21 krá věší) Sředně vysoké (20 krá věší) Sředně vysoké (10 krá věší) Sředně vysoké (7-54 krá věší) Sředně vysoké (10-41 krá věší) Sředně vysoké (6-17 krá věší) Sředně vysoké (9 krá věší) Sředně vysoké (10 krá věší) Sřední (4 krá věší) Sřední (3 krá věší) Sřední (3 krá věší) 2 krá věší Záleží na ypu kůže a jných rzkových fakorech Následující souhrn reprezenavně předsavuje rzkové fakory vznku malgního melanomu (Dvořáková a Třísková, 2009; Fkrle a Pznger, 2010; URL 2): Příomnos pgmenových névů. Více než 50 maeřských znamének na ěle znamenají zvýšené rzko vznku melanomu. Příomnos a obzvlášť velký poče dysplasckých névů. Svělá kůže (fooyp I a fooyp II). Menší množsví melannu v kůž znamená, že UV záření může snadněj j poškod. Blond nebo zrzavé vlasy, svělá barva očí a náchylnos ke spálení od slunce zvyšují pravděpodobnos vznku melanomu. Expozce UV záření, zejména opakovaná nadměrná expozce v děském věku. Rzkové jsou časé pobyy u moře, akvy na slunc, pravdelné návšěvy solárí. Jeden nebo více závažných spálenn od slunce v mladším věku mohou zvýš rzko vznku rakovny kůže v dospělos. Genecká dspozce. Rodnná a osobní anamnéza melanomu. Jné nádory kůže. Ldé, keří měl jné ypy rakovny kůže, mají vyšší rzko vznku choroby. 11

Oslabený munní sysém. To zahrnuje ld, keří mají HIV / AIDS nebo měl ransplanac orgánů. Bydlení poblíž rovníku nebo ve vyšší nadmořské výšce. Věk, pohlaví, zaměsnání. 1.3. Epdemologe Během několka posledních deseleí ncdence malgního melanomu vzrosla u obou pohlaví éměř ve všech rozvnuých sáech, obzvlášť se eno problém ýká zemí s převažující populací bělochů. Roční nárůs ncdence obecně dosáhl 3 7%, avšak samozřejmě se lší v závslos na zeměpsné šířce (Depgen a Mahler, 2002). Tak, například, program SEER (The Survellance, Epdemology and End Resuls) uvádí, že v roce 2005 v USA poče nově regsrovaných nádorových onemocnění byl o 600% věší ve srovnání s rokem 1950. V leech 1970 1980 se ncdence celosvěově zdvojnásobla, nyní jž nárůs není ak prudký a předsavuje v Evropě průměrně 12 pacenů na 100 000 obyvael, v jhozápadních sáech USA a v Ausrál přes 40 zhoubných melanomů na 100 000 obyvael (nejvěší výsky v Queenslandu, na Novém Zélandu a v Ausrál, a o u bělochů až 60 nádorových onemocnění na 100 000 obyvael) (Lens a Dawes, 2004). Věší rzko vznku melanomu je u bílé rasy, u černochů a asaů se odhaduje ncdence as na 0,1 nově regsrovaných zhoubných nádorů na 100 000 obyvael (Fkrle a Pznger, 2010). V současné době přpadá v České republce na 100 000 obyvael 20 24 nově hlášených melanomů. V éo čásí své bakalářské práce předsavuj pouze obecný přehled epdemologe malgního melanomu, v kapole číslo dva bude proveden podrobnější rozbor epdemologckých charakersk. Z hledska epdemologckých analýz na celosvěové úrovn je velce užečný projek GLOBOCAN, kerý zpřísupňuje odhady ncdence, prevalence a moraly 27 nádorových onemocnění pro všechny země svěa. Momenálně na web-sránkách GLOBOCANu jsou dosupné odhady pro rok 2008 (URL 3). Obr. 1: Odhady hrubé ncdence zhoubného melanomu celosvěově. Poče nově regsrovaných zhoubných melanomů na 100 000 osob (všechny věkové skupny, obě pohlaví). GLOBOCAN 2008 (URL 3 ). 12

Z obrázku 1 lze vdě, že v roce 2008 nejvíce zhoubných melanomů bylo zaregsrováno v Ausrál a na Novém Zélandu, 54,3 a 52,6 nově hlášených nádorových onemocnění na 100 000 obyvael. Za nm jsou Švýcarsko, Dánsko a Norsko, 29,2, 26,6 a 26,5 malgních melanomů na 100 000 obyvael. Česká republka je na 11. mísě s ncdencí 19,7 nově regsrovaných zhoubných nádorů na 100 000 obyvael. Na opačné sraně jsou Bahamy, Bahrajn a Barbados s nulovou ncdencí, Spojené Arabské Emráy a Inde s ncdencí 0,1 nádorových onemocnění na 100 000 obyvael. Zvyšuje se aké poče úmrí na zhoubný melanom. Podle zprávy WHO (World Healh Organzaon) v celém svěě ročně zemře v souvslos s melanomem okolo 48 000 ldí. Obrázek 2 znázorňuje odhady hrubé moraly v roce 2008. Nejvyšší úroveň moraly je na Novém Zélandu a v Ausrál, 6,8 a 5,8 regsrovaných úmrí na zhoubný melanom na 100 000 obyvael. Dále následují Norsko, Švédsko a Slovnsko, 5,7, 5,4 a 4,7 úmrí na 100 000 obyvael. Česká republka zaujímá 18. míso s moralou 3,4 regsrovaných úmrí na zhoubný melanom na 100 000 obyvael. Nulovou moralu mají, například, Spojené Arabské Emráy, Bahamy, Bahrajn, Samoa. Obr. 2: Odhady hrubé moraly zhoubného melanomu celosvěově. Poče regsrovaných úmrí na zhoubný melanom na 100 000 osob (všechny věkové skupny, obě pohlaví). GLOBOCAN 2008 (URL 3). Ženy bývají posženy časěj než muž, a o v poměru 1,5 2 : 1. V poslední době je popsován posun začáku vznku malgního melanomu do mladších věkových skupn (Čap a kol., 2005), ovšem daný závěr mohl bý udělán bez ohledu na změny věkové srukury populace a proo nemusí odráže realu. Zaímco dříve melanom byl dagnoskován mez 60. a 70. rokem, nyní jsou pozorována dvě maxma, a o mez 30 40 ley a v 60 leech věku. Do pubery je vznk dané choroby velm vzácný. U žen ve věku mez 20 30 ley je melanom jedním z nejčasějších malgních nádorů (URL 4; Hesen a Ruberg, 2000). 13

1.4. ABCDE pravdlo rozpoznání melanomu Každý melanom vznká jako plošné ložsko bez schopnos measazova. Pokud je dagnoskován v éo fáz, sačí jeho odsranění. Pro vyslovení podezření na nádorové onemocnění jsou důležé změny vzhledu, k popsu kerých je z anglčny užíván akronym ABCDE. Too pravdlo shrnuje příznaky sgnalzující přeměnu kldného pgmenového znaménka na malgní melanom. A (asymmery): asymere Pgmenové névy vyvářejí víceméně pravdelná ložska, malgní melanom má obvykle asymercký var, kerý se s posupujícím procesem zvýrazňuje. B (border): ohrančení, okraje Hrance skvrny by měla bý osrá a pravdelná. Neosré ohrančení nebo nepravdelné výběžky a zářezy do okolí jsou příznaky rakovny. C (colour): barva Melanom má jž od počáku výraznou, někdy skvrnou pgmenac, s odsíny hnědé, černé č šedé barvy. D (dameer): průměr Velkos melanomu je věší než věšny pgmenových névů, mnmálně 6 mm alespoň v jednom rozměru. E (elevaon): vyvýšení, elevace Na rozdíl od pgmenového névu se melanom rvale zvěšuje. Změna v elevac je jž známkou pokročlého savu. (Čap a kol., 2005). Pokud se objeví na kůž ložsko, keré splňuje 2 nebo více z paramerů ABCDE, měl by pacen vyhleda odborného lékaře. Časo změny vzhledu, předsavené ABCDE pravdlem, doprovází poc šmrání č svědění. Krvácení z umoru je jž příznakem pozdě rozpoznaného onemocnění a sgnalzuje nepříznvou prognózu. Pozdním příznaky jsou zánělvý lem, ulcerace č saelní measázy. Mez další meody vyšeření paří ruční dermaoskop, kerý dokáže prosředncvím osvělené lupy zvěš ložsko zhruba desekrá. V současné době se sále více uplaňuje použí dgálního dermaoskopu (vyšeřované znaménko zvěšuje padesákrá), kerý znaménko počíačově zpracovává a údaje navíc ukládá s možnosí konroly s odsupem času. Nejdůležější vyšeření, keré pak absoluně povrdí č vyloučí klncky sanovenou dagnózu, je hsologcké (mkroskopcké) vyšeření chrurgcky odsraněného ložska. 1.5. Rozdělení zhoubného melanomu do sadí podle Clarka, Breslowa a TNM. Rozdělení malgního melanomu do klnckých sadí je založeno na hsologckém zhodnocení podle Breslowa a Clarka. V roce 1970 Alexandr Breslow prohlásl hloubku nvaze za prognoscký fakor. Po něm je pojmenována klasfkace umoru podle loušťky, kerá v současné době je přznána dobrým predkorem chování nádoru a je zahrnua v pracovní pokyny pro AJCC (Amercan Jon Comme on Cancer). Tak, například, hloubka nvaze do 0,75 mm znamená éměř soprocenní pěleé přeží, když melanom pronká více než na 3 mm, přeží klesá na 45% (Hesen a Ruberg, 2000). Clarkova klasfkace vyjadřuje supně hloubky nvaze umoru z hledska pronkání do jednolvých hsologckých vrsev kůže č podkoží. 1. supeň je melanoma n su, proože nádor neprorůsá bazální membránou. 2. supeň znamená průnk nádoru přes bazální membránu do 14

sraum paplare. 3., 4. a 5. supně charakerzují nflrace sraum paplare, sraum rekulare a podkoží. V leech 1943 až 1952 P. Denox vypracoval TNM (The TNM Classfcaon of Malgnan Tumors) sysém, kerý se s vývojem vědy a s novým poznaky rozvíjel a upravoval. Současné 6. vydání TNM klasfkace obsahuje pravdla klasfkace a rozdělení do sadí, kerá se přesně shodují s pravdly v 6. vydání AJCC Cancer Sagng Manual (2002), a kerá byla schválena všem národním komsem pro TNM. TNM sysém je založen na určení ří složek: T rozsah prmárního nádoru, N nepříomnos č příomnos a rozsah measáz v regonálních mízních uzlnách, M nepříomnos č příomnos vzdálených measáz. Pro každou lokalzac exsují dvě klasfkace: klncká (předléčebná, označována jako TNM) a paologcká (pooperační hsopaologcká, označována jako ptnm). Po sanovení kaegorí T, N, M (případně pt, pn, pm) lze urč sadum onemocnění (Sobn a Weknd, 2002). Pro ukázku v abulce 2 je znázorněno rozdělení zhoubného melanomu do sadí dle 5. vydání TNM klasfkace. Tab. 2: Rozdělení zhoubného melanomu do sadí dle 5. vydání TNM (Sobn a Weknd, 1997). Sadum 0 pts N0 M0 Sadum I pt1 N0 M0 pt2 N0 M0 Sadum II pt3 N0 M0 Sadum III pt4 N0 M0 jakékolv pt N1, N2 M0 Sadum IV jakékolv pt jakékolv N M1 1.6. Léčba Po sanovení klncké dagnózy melanomu se vždy provádí chrurgcká excze. V závslos na ypu nádoru a jeho loušťce se určuje šířka odsranění zv. ochranného lemu. Pro SMM je předepsána excze s cenmerovým lemem zdravé kůže, lehce vyklenuý melanom je vyoperován s dvoucenmerovým lemem, pro nodulární pokročlý umor je doporučována šířka 3 cm. Z původního ložska se nádorové buňky mohou šíř různým cesam, nejčasější u malgního melanomu je šíření mízním cévam. Pacen, keří mají očekávanou nebo jž hsopaologcky sanovenou loušťku umoru věší než 1 mm jsou ndkován k vyšeření první spádové (sennelové) uzlny, kde se vychyávají a nějakou dobu akumulují nádorové buňky. V případě, že se prokáže jejch příomnos, provede se následné odsranění všech uzln ve spádové oblas. Pomocí základních vyšeřovacích meod, jako sonografe (ulrazvukové vyšeření) břcha, mízních uzln a RTG (rengenové vyšeření) plc, se u pokročlejších melanomů ověřuje, jesl se nádorové buňky nedosaly do jných vnřních orgánů krevní cesou. Dále následuje zařazení pacena do příslušného sada. Obecně se dá říc, že se do sada I nebo II zařadí pacen s prokázaným posžením melanomem pouze kůže. III. sadum je charakerzován jž průnkem melanomových buněk do spádových mízních uzln a aké kožním nebo podkožním measázam, keré se nacházejí buď v bezprosředním okolí nádoru, nebo v prosoru mez nádorem a spádovou mízní uzlnou. Pacen dagnoskován IV. sadem mají vzdálené measázy na kůž, v mízních uzlnách nebo ve vnřních orgánech. Pro paceny v I. a IIa, sadu je předepsáno pouze chrurgcké odsranění umoru. Ve sadu IIa. a III. se podává nerferon alfa, případně se provádí chrurgcké odsranění kožních a podkožních measáz, aknoerape, nralezonální munoerape, kryoerape, laserová erape, lokální erape mqumodem. Pacen se vzdáleným measázam jsou léčen chemoerapí. Lékem volby je cyosakum dakarbazn. 15

Chrurgckou léčbu musí následova pravdelné konroly (dspenzarzace), proože se rzko vznku measáz se soupajícím sadem zvyšuje. Pacen s jedním melanomem jsou ohrožen vznkem druhého, zv. duplcního, melanomu mnohem časěj než osaní. Navíc, 50% measáz u malgního melanomu vznká během pě le od chrurgcké léčby prmárního umoru. Pozdní measázy (po dese leech po odsranění melanomu) jsou sce vzácné, ale možné, proo by měla bý následná péče v jsé míře dožvoní. 1.7. Současný výzkum Zaím se moc nedaří zasav soupající ncdenc malgního melanomu, když se provádí rozsáhlé prevenvní programy. Rovněž není objeven lék, kerý by významně prodlužoval celkové přeží pacenů v measackém sadu IV. Avšak výsledky nedávných vědeckých sudí naznačují možné náhlé změny díky novému pohledu na pochopení mechansmů, keré vedou k neregulovanému růsu nádorových buněk. Je známo, že z molekulárně bologckého hledska melanom je heerogenním úvarem a proo léčba by měla bý specfcká, ovlvňující příslušné angenní srukury (Arenbergerová, 2010). Rok 2010 můžeme považova za zlom v pohledu na measazující formu melanomu. V poslední době se výzkum zaměřl na zkoumání genecké podsay rakovny, obzvlášť onkogenů. Publkace z časopsu The New England Journal of Medcne pojednává o vynálezu nové účnné láky, zaměřené na polačení následků muace BRAF V600E. Gen BRAF (sern/hreonnproenknáza B-Raf) kóduje důležý v regulac sgnální kaskády MAPK/ERK (mogenem akvovaná proenknáza/exracelulární sgnálem regulována knáza) proen, kerý ovlvňuje buněčné dělení, dferencac a sekrec. Muace má název V600E, proože se v 90% jedná o záměnu gluamáu za valn na pozc 600, kerá vede k akvac BRAF a následné sgnální ransdukc v MAP knázové kaskádě. Muace časo vznká kvůl dlouhodobému působení slunečního záření. U melanomu se muace BRAF V600E vyskyuje průměrně u 50% pacenů. První čás sude porovnávala účnky erape novým léky PLX4032 nádorů ve sadu III s muací BRAF V600E a bez ní, následně se určovala opmální velkos dávky. Pacen bez muace na léčbu nezareagoval. Do druhé čás bylo zařazeno 32 pacenů jž výhradně s pozvní muací BRAF, keří dosával 960 mg PLX4032 dvakrá denně. Na konc výzkumu 24 pacen dosáhlo čásečné a 2 komplení léčebné odpověd. Sude prokázala účnnos léčby zhoubného melanomu, kerý ve svých measazujících buňkách má muac BRAF V600E, pomocí láky PLX4032 a byla dosažená čásečná nebo úplná regrese choroby u věšny pacenů (Flahery a kol., 2010). Avšak PLX4032 není všelék, vhodný pro všechny paceny s measazujícím malgním melanomem, proože působí jen na nádory obsahující cílová mísa pro láku. V jné publkac z The New England Journal of Medcne se jedná o vynález nového léku plmumab, kerý zvyšuje vlasní obranyschopnos organsmu pro nádorovým buňkám. Do sude byl zařazen pacen se zhoubným melanomem ve sadu III, a výsledky erape plmumabem ukazují příznvý vlv účnku nové láky na celkovou dobu přežívání pacenů s measazujícím melanomem (pozorované prodloužení doby celkového přeží o 30 %) (Hod a kol., 2010) Vědc z Moun Sna School of Medcne objevl, že jsé proeny polačují růs melanomu pomocí regulace onkogenů. Sude byla zveřejněna 23. prosnce 2010 v časopsu Naure. Zjslo se, že u všech zkoumaných případů se soupající agresvou nádoru, klesá poče macroh2a hsonů, bílkovny, kerá se podílí na sbalování DNA. Následné manpulace s macroh2a prokázaly příznvý vlv na průběh onemocnění příomnos hsonů v melanomových buňkách. Další výzkum funkcí proenu ukázal, že macroh2a reguluje CDK8 (cykln-dependenní knáza 8), známý onkogen u kolorekálního karcnomu. Odsranění macroh2a vede ke zvýšení exprese CDK8, odsranění CDK8 z measazujících nádorových buněk způsobuje jejch polferac. Daná sude naznačuje pořebu zjšění způsobu nhbce funkcí CDK8 a zkoumání epgeneckého kódu obecně (Kapoor a kol., 2010). 16

2. Epdemologcká analýza da o melanomu kůže (C43, D03) v České republce Epdemologe je srovnávací věda, kerá se zabývá sudem rozdělení a příčn nemocí a událosí spjaých se zdravoním savem ldské populace (Neuvrová, 2006), slouží aké jako podklad k opodsanění lékařských zásahů, provedených v zájmu veřejného zdravoncví a prevenvního lékařsví. Epdemologe je považována za základ meodologe výzkumu ve zdravoncví a je vysoce ceněna v medcíně založené na důkazech, proože pomáhá rozpozna rzkové fakory pro přenos nemocí a určuje opmální posup jejch léčby v klncké prax. V důsledku vysokého poču nádorových onemocnění význam epdemologe zhoubných nádorů neusále rose nejenom v celosvěovém konexu, ale v rámc České republky. Epdemologe zhoubných nádorů hraje klíčovou rol v rerospekvních prospekvních analýzách. Jž nejjednodušší přehledy o ncdenc a moralě odhalují závažné rendy v úspěšnos dagnosky a léčby zhoubných nádorů a přspívají ak k hodnocení kvaly péče na kerékol úrovn řízení zdravoncví. Epdemologcká daa jsou rovněž nezbyná pro opmalzac léčebné péče pro různé rzkové skupny obyvael a jsou nezbynou nformační oporou programů pronádorové prevence (Dušek a kol., 2007). 2.1. Základní pojmy Incdence je defnována jako poče nových případů zjšěných ve sledovaném období v hodnocené populac. Když mluvíme o ncdenc v konexu epdemologe nádorových onemocnění, nejčasěj j vzahujeme na 100 000 obyvael dané populace a můžeme vypočía podle následujícího vzorce: c I 100000, n kde c je poče nově dagnoskovaných onemocnění ve sledovaném období a n je velkos hodnocené populace. Pokud je dlouhé pouze jeden rok, pak ve jmenovael zlomku dosáváme poče osob ve sledované populací. Pokud je delší, pak n voří poče člověkoroků v rzku. Pokud populace značí jen osoby v defnovaném věkovém nervalu, pak mluvíme o věkově specfcké ncdenc. Jeslže do sude jsou zahrnuy osoby z celé populace, mluvíme o hrubé ncdenc, pokud uvažujeme jenom určou skupnu osob, keří, například, mají společný rok narození nebo jsou zaměsnanc sejného podnku, mluvíme o kohorové ncdenc. Incdence může bý vyjádřena jako absoluní poče nových onemocnění, nebo jako relavní velčna, čl jako podíl nových onemocnění v populac, ve keré se mohl daný nádor pravděpodobně objev. Relavní ncdence nabývá hodnoy od 0 do 1. Rozlšuje se aké kumulavní ncdence, kerá vyjadřuje souče specfckých ncdenc, zpravdla podle věku. Kumulavní ncdenc můžeme zahrnou do alernavních meod sandardzace, proože daná velčna udává, kolk se dá očekáva nových nádorových onemocnění v populac za podmínky, že poče osob v jednolvých specfckých kaegorích éo populace je sejný. Souhrnnou saskou, kerá bere v úvahu rozdíly ve věkovém rozložení populace, je věkově sandardzovaná ncdence (age-adjused ncdence rae, ASR). Přímá meoda sandardzace upravuje věkově specfcké relavní ncdence zkoumané populace vzhledem k danému věkovému rozložení sandardní populace (zv. referenční populace, nejčasěj je o evropský nebo svěový sandard). Nepřímé meody sandardzace využívají věkově specfckých ukazaelů referenční populace (např. věkově specfcké ncdence sandardní populace). Věkově sandardzovanou ncdenc můžeme vypočía pomocí přímé meody podle vzorce: 17

I ( w / n ) c, kde c a n jsou věkově specfcké počy nových nádorových onemocnění a počy člověkoroků ve sledovaném období, w je vážená suma věkových skupn v referenční populac, sloužící pro sandardzac, w 1. Morala se defnuje jako poče úmrí na dané onemocnění ve sledovaném období v hodnocené populac. Sejně jako ncdenc, moralu nejčasěj vzahujeme na 100 000 obyvael dané populace a můžeme vypočía podle vzorce: d I 100000, n kde d je poče úmrí ve sledovaném období a n je velkos hodnocené populace. Idencky, jako u ncdence, rozlšujeme věkově specfckou moralu, hrubou a kohorovou moralu, absoluní a relavní moralu. Pro výpoče věkově sandardzované moraly (age-adjused moraly rae, ASR) se aké používají přímé a nepřímé meody sandardzace. Věkově sandardzovanou moralu můžeme vypočía pomocí přímé meody podle vzorce: d M w, n kde d a n jsou věkově specfcké počy úmrí na nádorová onemocnění a počy člověkoroků ve sledovaném období, w je vážená suma věkových skupn v referenční populac, sloužící pro sandardzac, w 1. Jedna z meod nepřímé sandardzace věkově specfcké moraly je sandardzovaný poměr moral (sandardzed moraly rao, SMR), kerá je založena na výpoču poměru mez skuečnou a očekávanou hrubou moralou (La a kol., 1996). Absoluní ncdenc a moralu (věkově specfckou, hrubou, kohorovou) lze modelova sejným násroj, neboť se z maemackého hledska jedná o velčny sejného charakeru (Gelnarová a kol., 2007). Prevalence je defnována jako poče osob rpících daným onemocněním v určém čase na 100 000 obyvael. Prevalence kvanfkuje výsky všech exsujících onemocnění s danou dagnózou v dané populac. Rozlšujeme nervalovou, okamžkovou, komplení prevalenc a prevalenc s omezenou délkou sledování. 2.2. NOR a kvala da o zhoubném melanomu Daa o melanomu kůže (C43, D03), nad kerým se provádí epdemologcká analýza a následná predkce ncdence, moraly a prevalence jsou daa z Národního onkologckého regsru (NOR) České republky. Jedná se o daa z le 1977 2007. Hlavním zdrojem da o epdemolog zhoubných nádorů je Národní onkologcký regsr ČR. Účelem NOR je regsrace onkologckých onemocnění a perodcké sledování jejch dalšího vývoje, j. shromažďování da, jejch verfkace, ukládání, ochrana a zpracování. Insuce Národního onkologckého regsru shromažďuje údaje o výskyu nádorových onemocnění v České republce od roku 1976. (Gelnarová a kol., 2007). Od roku 1979 se začaly regsrova karcnomy n su, pozděj se začaly uvádě povnně provedení cyologe a hsologe. Od roku 1989 je regsr 18

doplňován každoročně o případy onemocnění, keré jsou hlášená pouze na základě Lsu o prohlídce mrvého (DCO). NOR je nedílnou součásí komplexní onkologcké péče a př reprezenavním pokryí 100% české populace obsahuje za období 1977 2007 více než 1,6 mlónu záznamů (Dušek a kol., 2010). Díky své kvalě, regsr byl přja za člena Meznárodní asocace regsrů rakovny (IARC). Regsrace novovarů je legslavně zakovena a je povnná. Formulář o novovaru vyplňuje lékař, kerý jej dagnoskoval. Pak se formulář posílá na okresní pracovšě NOR, kde jsou do něho doplněné další údaje ze zdravoncké dokumenace. Každé hlášení je podrobeno mnoha konrolám a údaje jsou jedenkrá ročně akualzovány prosředncvím regonálních regsrů. Na cenrálním pracovš probíhá porovnávání da s day zemřelých na zhoubný novovar. Jako součás monorngu české populace zpracovává Český sascký úřad (ČSÚ) daa o demografcké srukuře obyvaelsva. Tao daa poshují hlavní demografcké charakersky, zejména celkový poče obyvael, věkovou srukuru a očekávanou délku žvoa. Zdrojem údajů o populační moralě zhoubných novovarů je v ČR prmárně daabáze příčn úmrí, kerou akéž zpracovává ČSÚ podle meznárodních meodk a na základě údajů z lsu o prohlídce mrvého (Dušek a kol., 2010). Od roku 2000 jako unverzální násroj pro zvdelnění a analýzu da populačních onkologckých regsrů, především NOR, je vyvíjen analycký sysém SVOD (sofware pro vzualzac onkologckých da). Výsupy nabízejí analycký a grafcký servs. SVOD pracuje v první řadě s daabází Národního onkologckého regsru, ale pro výpoče a nerpreac epdemologckých paramerů sysém využívá podporu dalších populačních daabází obsahujících demografcká daa ČR a věkově specfcké agregace z daabáze zemřelých ČR (Dušek a kol., 2007). Webový porál SVOD je volně dosupný na nerneu (Dušek a kol., 2007). Zde je možno získa přehled o všech epdemologckých charakerskách všech malgních dagnóz v ČR za období 1977 2008. Porál aké umožňuje on-lne analýzu dle volby užvaele. NOR je jedný plošný zdroj nformací o klnckém sadu nádorového onemocnění v době dagnózy (Dušek a kol., 2010). Tyo záznamy jsou v daabáz reprezenavně obsaženy a jsou kvalní přes časé změny v sysému klasfkace zhoubných nádorů. S rozvojem dagnosckých meod a znalosí o nádorových onemocněních byla TNM klasfkace pro jednolvé dagnózy zaváděna posupně a pravdla klasfkace se časo měnla; v současné době je používáno jž 6. vydání. V NOR byly posupně zaváděny yo TNM klasfkace: TNM II. vydání od roku 1976, TNM III. vydání od roku 1982, TNM IV. vydání od roku 1995, TNM V. vydání od roku 2001 a TNM VI. vydání od roku 2005. Komplkovaný sysém sanovení klíčových prognosckých paramerů samozřejmě přnáší problémy v úplnos da a ve správnos záznamů. Vlv změn a vůbec exsence TNM klasfkace na kvalu záznamů NOR můžeme sledova aké pomocí rozboru da o zhoubném melanomu. Tabulka 3 obsahuje přehled TNM klasfkace. Z abulek 3.1 3.3 lze vdě rozdíly ve sanovení kaegorí T, N a M mez III. a IV. mez V. a IV. vydáním TNM klasfkace. Klasfkační kréra v IV. a V. vydání TNM klasfkace se mez sebou nelší. Tabulka 3.4 znázorňuje způsoby rozdělení zhoubného melanomu do klnckých sadí podle všech exsujících vydání TNM klasfkace. Jak je vdě, ve II. edc TNM klasfkační kréra pro malgní melanom ješě nebyla zavedena, proo v abulce za období 1976 1981 nejsou žádné nformace. Podsané změny opro III. vydání pozorujeme ve IV. vydání. Další modfkace byly provedeny aké v poslední VI. edc. 19

Tab. 3: Přehled TNM klasfkace zhoubného melanomu (C43). Tab. 3.1: T prmární nádor. 1982 1994 TNM III. vydání 1995 2000 TNM IV. vydání 2001 2004 TNM V. vydání 2005 2007 TNM VI. vydání pt0 bez známek nádoru bez známek nádoru bez známek nádoru bez známek nádoru pts pt1 Melanom n su (Clark I) 0,75 mm, poshuje sraum papllare (Clark II) Melanom n su (Clark I) 0,75 mm, poshuje sraum papllare (Clark II) Melanom n su (Clark I) 0,75 mm, poshuje sraum papllare (Clark II) Melanom n su (Clark I) 1 mm ds ds pt1a - - - Clark II nebo III, bez ulcerace pt1b - - - Clark IV nebo V, nebo s ulcerací pt2 > 0,75 mm a 1,5 mm a/nebo Clark III > 0,75 mm a 1,5 mm a/nebo Clark III > 0,75 mm a 1,5 mm a/nebo Clark III > 1mm a 2 mm pt2a - - - bez ulcerace pt2b - - - s ulcerací pt3 > 1,5 mm a 3 mm a/nebo Clark IV > 1,5 mm a 4 mm a/nebo Clark IV > 1,5 mm a 4 mm a/nebo Clark IV > 2 mm a 4 mm pt3a - > 1,5 mm a 3 mm > 1,5 mm a 3 mm bez ulcerace pt3b - > 3 mm a 4 mm > 3 mm a 4 mm s ulcerací pt4 pt4a - > 3 mm a/nebo Clark V > 4 mm a/nebo Clark V a/nebo saely do 2 cm > 4 mm a/nebo Clark V > 4 mm a/nebo Clark V a/nebo saely do 2 cm > 4 mm a/nebo Clark V > 4 mm bez ulcerace pt4b - saely do 2 cm saely do 2 cm s ulcerací 20

Tab. 3.2: N regonální mízní uzlny. 1982 1994 TNM III. vydání 1995 2000 TNM IV. vydání 2001 2004 TNM V. vydání 2005 2007 TNM VI. vydání N0 bez measáz bez measáz bez measáz bez measáz N1 Posžení kerékolv uzlny je prokázané measáza 3 cm v nejvěším rozměru ve kerékolv uzlně (uzlnách) measáza 3 cm v nejvěším rozměru ve kerékolv uzlně (uzlnách) jedna uzlna N1a - - - mkroskopcká measáza N1b - - - makroskopcká measáza N2 - measáza > 3 cm v nejvěším rozměru ve kerékolv uzlně (uzlnách) a/nebo ranzorní measáza(y) N2a - N2b - measáza > 3 cm v nejvěším rozměru ve kerékolv uzlně (uzlnách) ranzorní measáza(y) measáza > 3 cm v nejvěším rozměru ve kerékolv uzlně (uzlnách) a/nebo ranzorní measáza(y) measáza > 3 cm v nejvěším rozměru ve kerékolv uzlně (uzlnách) ranzorní measáza(y) 2 nebo 3 uzlny, nebo nralymfacké regonální measázy mkroskopcké measázy makroskopcké measázy N2c - obojí obojí saelní nebo ranzorní measázy N3 - - - 4 uzlny nebo prorůsající nflrované uzlny N4 juxa-regonální uzlny - - - 21

Tab. 3.3: M vzdálené measázy. M0 1982 1994 TNM III. vydání bez vzdálených measáz 1995 2000 TNM IV. vydání bez vzdálených measáz 2001 2004 TNM V. vydání bez vzdálených measáz 2005 2007 TNM VI. vydání bez vzdálených measáz M1 vzdálené measázy vzdálené measázy vzdálené measázy vzdálené measázy M1a - measázy v kůž nebo podkožní kán nebo mízní uzlně (uzlnách) vně regonálních mízních uzln measázy v kůž nebo podkožní kán nebo mízní uzlně (uzlnách) vně regonálních mízních uzln measázy v kůž nebo podkožní kán nebo mízní uzlně (uzlnách) vně regonálních mízních uzln M1b - vscerální measázy vscerální measázy measázy v plcích M1c - - - jné lokalzace nebo jakékolv lokalzace se zvýšenou sérovou lakádehydrogenázou (LDH) 22

Tab. 3.4: Rozdělení do sadí. Sadum onemocnění 1976 1981 TNM II. vydání 1982 1994 TNM III. vydání Sadum 0 - pts pn0 pm0 Sadum I - pt1, pt2, pt3, pt4 pn0 pm0 Sadum II - jakékolv pt pn0, pn1 pm0 Sadum III - jakékolv pt f pn4 f pm0 Sadum IV - jakékolv pt jakékolv pn pm1 TNM klasfkace 1995 2000 pts pn0 pm0 TNM IV. vydání pt1, pt2 pn0 pm0 pt3 pn0 pm0 pt4, jakékolv pt pn0, pn1, pn2 pm0 jakékolv pt jakékolv pn pm1 2001 2004 pts N0 M0 TNM V. vydání pt1, pt2 N0 M0 pt3 N0 M0 pt4, jakékolv pt N0, N1, N2 M0 jakékolv pt jakékolv N M1 2005 2007 pts N0 M0 TNM VI. vydání pt1, pt2 N0 M0 pt3, pt4 N0 M0 jakékolv pt fd N1, N2, N3 fd M0 jakékolv pt jakékolv N M1 Pomocí obrázků 3 a 4 můžeme srovnáva kvalu záznamů o zhoubném melanomu (C43) v Národním onkologckém regsru za období 1977 2007 a novější záznamy od roku 1995 do roku 2007. V důsledku oho, že do roku 1982 nebyla TNM klasfkace pro zhoubný melanom, podíl záznamů s chybně nevyplněným sadem a TNM na obrázku 3 je 9,9%. Období 1995 2007 zahrnuje IV., V a VI vydání TNM klasfkace, keré už obsahují klasfkac pro melanom, proo podíl záznamů s nevyplněným sadem a TNM na obrázku 4 klesl na 3,88%. Nízký podíl záznamů s dagnózou na základě pvy nebo DCO ndkuje spolehlvos da (Dušek a kol., 2007). Další problemacká čás da jsou záznamy bez zahájení léčby a časná úmrí (byla použa hrance časného úmrí do 1 měsíce od dagnózy). Obrázky 3 a 4 dokládají relavně malý podíl ěcho záznamů. Valdní záznamy s úplnou dagnoskou obsahují nově hlášené zhoubné nádory včeně hlášení opakovaných malgn, následná separace léčených a neléčených pacenů sále poskyuje dosaečně velký vzorek pro populační analýzy, avšak pro hodnocení přeží by měl bý vyloučen pacen, keří mají prokázaný více než jeden zhoubný nádor v době posledního konrolního vyšeření (Dušek a kol., 2007). U léčených pacenů logcky převažují méně pokročlá klncká sada, u pacenů, keří nebyl léčen je suace opačná. 23

Obr. 3: Přehled záznamů (C43) v Národním onkologckém regsru za období 1977 2007. Vzor obrázku byl převza z publkace Dušek a kol. (2007), orgnální daa Anonova. Všechny záznamy n = 33 179 (100%) n = 415 (1,25%) Dagnóza na základě pvy/dco n = 1756 (5,29%) Časná úmrí, léčba nebyla zahájená n = 3285 (9,9%) Nevyplněné sadum a TNM Valdní záznamy s úplnou dagnoskou n = 27 723 (83,56%) ZÁZNAMY O PACIENTECH S PROTINÁDOROVOU LÉČBOU n = 26 940 (81,21%) 5% 6% ZÁZNAMY O PACIENTECH BEZ PROTINÁDOROVÉ LÉČBY n = 783 (2,35%) 22% Sadum I Sadum II 17% 72% 61% 10% 7% Sadum III Sadum IV Obr. 4: Přehled záznamů (C43) v Národním onkologckém regsru za období 1995 2007. Vzor obrázku byl převza z publkace Dušek a kol. (2007), orgnální daa Anonova. Všechny záznamy n = 19 875 (100%) n = 228 (1,15%) Dagnóza na základě pvy/dco n = 772 (3,88%) Časná úmrí, léčba nebyla zahájená n = 761 (3,83%) Nevyplněné sadum a TNM Valdní záznamy s úplnou dagnoskou n = 18 114 (91,14%) ZÁZNAMY O PACIENTECH S PROTINÁDOROVOU LÉČBOU n = 17 843 (98,5%) 7% 5% ZÁZNAMY O PACIENTECH BEZ PROTINÁDOROVÉ LÉČBY n = 271 (1,5%) 17% Sadum I Sadum II 21% 67% 7% 8% Sadum III Sadum IV 68% 24

2.3. Vyhodnocení epdemologckých charakersk V České republce rpí malgnam kůže sále rosoucí poče ldí. Na obrázku A-1 je zobrazen vývoj ncdence a moraly melanomu kůže u mužů a žen za období 1977 2007. Incdence vykazuje v české populac významně rosoucí rend, v jehož důsledku se poče ročně nově dagnoskovaných pacenů za posledních 25 le více než zčyřnásobl. Hrubá ncdence překročla po roce 2004 hodnou 20 nemocných na 100 síc osob, jak u mužů, ak u žen, a vykazuje další nárůs. Moralu má smysl uvažova od roku 1981 a její vývoj vykazuje relavní sablu. Hodnoy moraly u žen jsou o něco menší než u mužů. V důsledku rosoucí ncdence a sablní moraly pozorujeme srmý nárůs prevalence (vz Obrázek A-3). Tabulka A-1 obsahuje přehled epdemologcké suace v roce 2007. Lze vdě, že muž a ženy v České republce bývají posžen melanomem kůže zhruba ve sejné míře. V daech z Národního onkologckého regsru České republky 92% voří záznamy o zhoubném melanomu (C43), zbývajících 8% jsou záznamy o melanomu n su (D03), abulka A-2. Incdence melanomu n su aké vykazuje rosoucí rend (vz Obrázek A-2). Na obrázku A-4 je znázorněna věkově specfcká ncdence za recenní období 2003 2007. Lze vdě, že poče nově dagnoskovaných nádorů rose s věkem. Je o obzvlášť parné u mužů, kde ncdence ve věkové skupně 80 84 le dosahuje hodnoy 122 nových nádorových onemocnění na 100 síc osob. Průběh křvky, popsující věkově specfckou ncdenc u žen, je souvslejší, ncdence ve věkových skupnách 25 49 le je vyšší než u mužů. Průměrný věk př dagnóze u mužů je 62 le, u žen je o hodnoa 59 le, abulka A-3. Morala ve sarších věkových skupnách vykazuje rychlý nárůs, obrázek A-5, a nabývá věších hodno u mužů, což ale aké může bý způsobeno věším podílem sarších věkových kaegorí př dagnóze ve srovnání s ženam (vz Obrázek A-6). Tabulka A-4 obsahuje průměr, medán a kvarly věku úmrí na melanom kůže za období 2003 2007. Když na obrázku A-7 porovnáme křvky věkově specfcké ncdence pro různé perody, vdíme, že výsky melanomu kůže rose s časem u osob sarší 45 le, nejvěší hodnoy jsou v leech 2003 2007. U mladší čás populace zůsává ncdence v průběhu le sejná. Průměrný věk př dagnóze se posouvá do sarších věkových kaegorí, abulka A-5. Obrázky A-8 a A-9 předsavují srovnání vývoje hrubé a věkově sandardzované ncdence a moraly. Sandardzace ncdence a moraly byla provedena na svěový věkový sandard (ASR(W)) a na evropský věkový sandard (ASR (E)). Věkově sandardzované hodnoy ncdence a moraly jsou pak vhodné pro meznárodní srovnání. Na obrázku A-10 je znázorněna věkově sandardzovaná ncdence (ASR(W)) melanomu kůže (C43, D03) v krajích České republky za období 2003 2007. Hodnoy se pohybují v rozmezí od 9,1 do 16,6 nově dagnoskovaných nádorů, nejvyšší ncdence je v Pardubckém kraj, nejmenší poče nádorových onemocnění je v Úseckém kraj. Věkově sandardzovaná morala (ASR(W)) nabývá hodno v nervalu od 1,7 do 3 úmrí na melanom kůže, nejvyšší moralu má Plzeňský kraj, nejnžší Moravskoslezský (vz Obrázek A-11). Odhad věkově sandardzované ncdence na svěový věkový sandard (ASR(W)) je u melanomu kůže za rok 2008 v České republce 12,4 nově dagnoskovaných onemocnění, což předsavuje celkově 12. nejvyšší ncdenc ze všech zemí svěa a 9. nejvyšší ncdenc v Evropě. Ve srovnání s okolním zeměm se pak odhad ncdence blíží spíš hodnoám v zemích západních (Německo 12,15) než v zemích východních (Slovenská republka 8,8, Polsko 4,12); v evropském měříku dosahuje nadprůměrných hodno. Odhad ncdence melanomu kůže se u mužů v roce 2008 v České republce rovnal 13,35 (10. nejvyšší ncdence ze všech zemí svěa a 7. nejvyšší ncdence v Evropě), u žen je o 12,02 nových nádorových onemocnění (15. nejvyšší ncdence ze všech zemí svěa a 12. nejvyšší ncdence v Evropě) (URL 3). Odhad věkově sandardzované moraly (ASR(W)) je u melanomu kůže za rok 2008 v České republce 1,83 úmrí na 100 síc osob, což předsavuje celkově 25. nejvyšší moralu ze 25

všech zemí svěa a 18. nejvyšší moralu v Evropě. Obrázek A-12 znázorňuje odhady věkově sandardzované ncdence a moraly (ASR(W)) melanomu kůže na 100 síc osob v meznárodním srovnání v roce 2008 ve 20 svěových sáech s nejvyšším hodnoam daných ukazaelů (URL 3). Obrázky A-13 a A-14 srovnávají zasoupení lokalzací melanomu kůže zaznamenané v daech NOR České republky za období 1977 2007. Nejčasěj se eno nádor vyskyuje na rupu, dále následují lokalzace na horních a dolních končenách. U mužů se melanom vyskyuje hlavně na rupu (53% všech záznamů), u žen podíl lokalzací na rupu a dolních končenách je zhruba sejný (28% a 30% všech záznamů). Rozdíly mez lokalzacem u dvou pohlaví mohou bý způsobeny odlšným žvoním sylem, zaměsnáním a oblečením mužů a žen. Vývoj ncdence a zasoupení sadí př sanovení dagnózy zhoubného melanomu (C43) za období 1977 2007 je hodně ovlvněn změnam v TNM klasfkac (vz Obrázky A-15, A-16). Tak, například, v roce 1995 dochází k rychlému nárůsu nádorů v I., II. a III. klnckém sadu v důsledku modfkace klasfkačních krérí. Incdence zhoubného melanomu ve IV. sadu je v průběhu le víceméně sablní. Analýza ncdence C43 dle klnckých sadí nabízí v ČR opmscký výsup, neboť mez nově dagnoskovaným paceny výrazně převažuje časné sadum I a jeho ncdence v čase významně narůsá. Zmenšení podílu záznamů s chybějícím sadem svědčí o zlepšení dagnosky zhoubného melanomu a o zvěšující se kvalě da. Obrázek A-17 znázorňuje zasoupení sadí dle věku př sanovení dagnózy zhoubného melanomu (C43) za období 2005 2007 (období bylo vybráno podle planos posledního 6. vydání TNM klasfkace). Z grafu lze vdě věší zasoupení pokročlejších sadí ve sarších věkových skupnách, u mladší čás populace převažuje I. sadum onemocnění. 26

3. Meodka predkvních analýz Predkvní analýza zahrnuje určení rozsahu problému ve smyslu počů událosí a míry, do keré recenní změny rendů ovlvní budoucí vývoj. Exrapolace rendů poskyuje jednoduchý prosředek kvanfkace onkologcké záěže. Predkované scénáře mohou nás nformova o rozsahu pravděpodobných vlvů různých deermnanů onemocnění a plánovaných nebo neplánovaných nervencí na výsky rakovny v následujících leech (Hakulnen, 1996). Kvalní zdravoní péče za dosupnou cenu je velkou výzvou, zvlášť v onkolog. Poskyovaelé zdravoní péče pořebují spolehlvý odhad poču pacenů pro umožnění nejlepší dsrbuce omezených prosředků pro dagnosku, léčbu, screenngy, rehablac a palavní péč (Moller a kol., 2003). Věšnou jsou o drahé záležos. Takovým způsobem spolehlvos predkce ve smyslu návodu na prakcká opaření je sěžejní pro rozhodovací proces. Predkcí ncdence a prevalence můžeme sanov dos spolehlvý odhad poču pacenů, keré se budou nacháze v daném sadu onemocnění a budou pořebova pronádorovou léčbu. Tyo odhady pak slouží pro vyhodnocení onkologckého rzka, pro sledování kvaly zdravoní péče a pro opmalzac nákladů spojených s pronádorovou léčbou. Z vědeckého hledska predkce umožňují vyhodnocení vlvů plánovaných nervencí, včeně prevenvních programů, screenngů a erape. Také predkce naznačují rozsah dalšího vývoje nádorů. Zároveň predkce jsým způsobem varují před uskuečněním pravděpodobných nepříznvých scénářů (Bray a Moller, 2006). 3.1. Rešerše meod Predkce se lší od věšny sasckých analýz hlavně ím, že objekvní nformace, kerá se nachází ve vzorku, je rozšířena mmo jeho meze. Proo př provedení predkce je pořeba mí jsou o správnos a spolehlvos zvoleného modelu, o sablě modelovaného procesu a odůvodněnos prováděného rozšíření nformace mmo vzorec. Ovšem v prax yo předpoklady časo plaí ne vždy soprocenně. Prncp parsmone, nebol preferování jednoduššího řešení před složějším, celkově zvyšuje šance úspěchu procesu predkce (Dyba, 2000). Příčny změn výskyu rakovny můžeme rozděl do dvou skupn. První obsahuje změny v rzku, druhá změny velkos a věkové srukury populace. Dalším fakorem, ovlvňujícím ncdenc, je zvýšená deekce nádorových onemocnění (Bray a Moller, 2003). Sadum onemocnění hraje v léčbě pacena s rakovnou úlohu zdaleka nejdůležější, proo př korekním modelování ncdence je vhodné do modelu zahrnou srafkac dle sadí. Zároveň s ím dobrý predkční model by měl bý sesaven na základě jsých epdemologckých znalos a spolehlvých údajů. Ovšem ve věšně případů eologe nádoru není dokonce známá a ak je ěžké j zahrnou do modelování jako sasckou, vysvělující proměnnou. Navíc se rzkové fakory a dagnoscká kréra mění v čase a skrývají reálné rendy v daech. Na druhé sraně, když rzkové fakory jsou defnovány, znalos jejch sasckých charakersk a populačních rendů nejsou vhodné pro použí v predkčním modelu. V podsaě jedné vždy dosupné a známé rzkové fakory jsou věk, observační peroda a daum narození příslušného pacena (kohora). V prax yo ř proměnné slouží pro sesavení modelu a vysupují v rol náhradních proměnných (Dyba a kol., 1997). Řada alernavních modelů, keré se lší svým funkconálním varem a zahrnuým proměnným, mohou fova daa v rámc vzorku. Avšak jenom někeré z nch poskyují dobrý odhad mmo jeho rozsah. Důležý je aké výběr škály predkce. Lneární škála musí zabrán exrémnímu růsu ncdence. Logarmcká škála zajsí plynulý pokles a nezáporné hodnoy u nádorů s klesajícím rendem. 27