ETIOPATOGENEZE, KLINICKÉ PROJEVY, DIF. DG. A TERAPIE PARKINSONOVY NEMOCI Jan Roth Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1.LFUK, Praha
EXTRAPYRAMIDOVÉ SYNDROMY (MOVEMENT DISORDERS, BASAL GANGLIA DISORDERS) Hypokinetický (parkinsonský, hypokineticko-rigidní, hypokinetickohypertonický) Hyperkinetické (dyskinetické) tremor Chorea dystonie myoklonus tik
PARKINSONSKÝ SYNDROM (PS) = soubor příznaků: 1.hypokineza 2.rigidita 3.třes 4.Poruchy stoje a chůze 5.další axiální příznaky hypomimie anteflexe trupu (camptocormie) dysartrie freezingy a hesitace při chůzi
PARKINSONSKÝ SYNDROM (PS) = soubor příznaků: 1.hypokineza/ akineza 2.rigidita 3.třes 4.Poruchy stoje a chůze pro diagnózu PS nutná přítomnost min. 2/4 příznaků
PŘÍČINY PARKINSONSKÉHO SYNDROMU Parkinsonova nemoc 80% PS jiného původu než PN 20%
Parkinsonova nemoc prevalence 1-2: 1000 v ČR cca 15 000, na světě cca 4,5 milionu nemocných incidence 16-19/100 000 obyvatel/rok v ČR cca 1 500-2 000 nových případů ročně kratší přežití oproti ostatní populaci cca o 10 let (PN s časným začátkem) cca o 3-5 let (PN s pozdním začátkem)
PARKINSONOVA NEMOC muži : ženy 1,2 : 1 průměrný věk na počátku: 58-62 roky 10% před 40. rokem věku: young onset 10% po 75. roku věku: late onset
Klinická definice: Parkinsonova nemoc Pomalá, plynulá progrese parkinsonského syndromu a řady non-parkinsonských projevů v časové souslednosti multisystémová neurodegenerace! PS většinou s asymetrickou manifestací a s dobrou odpovídavostí na DAergní léčbu
DEGENERACE SUBSTANTIA NIGRA
TYPY PARKINSONOVY NEMOCI Tremor dominantní vs PIGD Počátek v mladém věku vs klasický nástup vs počátek v pozdním věku S pozdně nastupující demencí vs s časnou demencí a psychózou
1. ETIOPATOGENEZE Etiologická hypotéza: Kombinace genetických determinant a faktorů zevního prostředí
BRAAK ET AL. 2001-2004 1 a 2 presymptomatická stádia PN medulla oblongata, pontinní tegmentum, bulbus olfactorius poruchy čichu, poruchy chování v REM spánku 3 a 4 symptomatická stádia PN substantia nigra aj. kmenová jádra motorika, deprese 5 a 6 terminální stádia PN neocortex kognitivní porucha
-15-10 - 5 0 +5 +10 +15 (r.) 1-----------------2------------------3----------------4-------------5-----------6 Obstipace RBD Hyposmie PS Fluktuace Dyskineze Pády Demence psychóza
ALFA SYNUKLEIN PARKINSONOVA NEMOC NEMOC S DIFUSNÍMI LEWYHO TĚLÍSKY MNOHOTNÁ SYSTÉMOVÁ ATROFIE
RIZIKOVÉ FAKTORY Monogenní dědičnost, polygenní dědičnost Zvyšující se věk Mužské pohlaví 1,2-1,3: 1 estrogeny, častější práce mužů v průmyslu, častější drobné úrazy hlavy u mužů, vazba dispozice pro nemoc na mužský Y chromozom Etnicita mírné klima Nižší výskyt v subtropech a tropech (Afrika, Jižní Amerika, některé asijské státy. Není však rozdíl mezi Afroameričany a Indoevropany v USA Tradičně zemědělské oblasti expozice pesticidům, herbicidům, pití studniční vody Nekuřáctví vliv některé látek obsažených v kouři či nízký sklon k závislostem Vysoký příjem mléčných výrobků ve stravě u mužů
OCHRANNÉ FAKTORY Káva, čaj (u mužů) Alkohol Pravidelný pohyb a fyzická námaha
PN A GENETIKA 2% heredity u PN s počátkem po 50. roku věku 20% heredity u PN s počátkem před 40. rokem věku
PARK 1 4q21 alfa-synuklein AD PARK 2 6q25-p27 parkin AR PARK 3 2p13 --- AD PARK 4 --- --- AD PARK 5 4p14 UCH-L1 AD PARK 6 1p35 PINK1 AR/AD PARK 7 1q DJ1 AR PARK 8 12q LRRK2 dardarin AD, +sporad. PARK 9 --- --- --- PARK 10 1p --- --- PARK 11 2q --- AD
Rakovinné nádory se u nemocných Parkinsonovou nemocí vyskytují o něco méně než v běžné populaci. Je zde však jedna výjimka a tou je kožní nádor melanom. Ten se naopak vyskytuje poněkud častěji. Jeho výskyt však podle posledních výzkumů nesouvisí s léčbou pomocí L-DOPA, jak se dříve tvrdilo.
Dopaminergní příběh PN: parkinsonský syndrom Presynaptický neuron - substantia nigra Postsynaptický neuron - striatum
akineze (hypomimie, hypofonie, mikrografie ) rigidita Klidový třes Motorické symptomy Axiální porucha (poruchy stoje, chůze, dysartrie) Fluktuace a dyskineze: vliv dlouhodobé léčby
POZOR Parkinsonova nemoc je bohužel mnohem víc než jen nedostatek dopaminu. Parkinsonova nemoc je bohužel mnohem víc než jen porucha hybnosti
Senzorické a senzitivní: hyposmie, anosmie porucha barevného rozlišování porucha kontrastní senzitivity Bolest, dysestezie Vegetativní: Hypersalivace Obstipace Dysfagie Nausea, hypotenze (polékové) Pocení, seborhoe Hubnutí Sexuální poruchy Neuropsychiatrické: Premorbidní osobnost Bradyfrenie Deprese, anxieta, apatie Izolované kognitivní deficity a demence Psychotické stavy (polékové) Poruchy kontroly impulsů(polékové): hypersexualita,, patologické hráčství, nakupování, jedení, punding dopamin-dysregulační syndrom Rytmu spánku a bdění: Nonmotorické symptomy Únava insomnie, fragmentace spánku ospalost, imperativní usínání (polékové) RBD, PLMS, RLS noční, ranní akineze noční psychiatrické symptomy
Symptomy PN akineze, rigidita, třes fluktuace, dyskineze Dopaminergní mechanismy Motorické symptomy poruchy stability, pády Non-dopaminergní mechanismy Non-motorické symptomy psychotické projevy, poruchy kontroly impulsů Vegetativní, senzorické poruchy, demence
KLINICKÉ POZOROVÁNÍ: SYDNEY STUDY HELY ET AL. 1999, 2005, 2008 Pády 85%, fraktury 23% Demence 48% (po 20 letech 83%) Zvýšená denní spavost 70% Deprese 50% Psychotické projevy 50% (po 20 letech 74%) Dysfagie 50% Dysartrie 81% Inkontinence 40% (po 20 letech 71%) Posturální hypotenze 35% (po 20 letech 48%) 20 let s PN se dožila pouze ¼ nemocných
PARKINSONOVA NEMOC: POHLED DO BUDOUCNOSTI 1. PN před r. 1966 2. PN v éře DAergních léků 3. PN v éře DAergních léků + DBS 4. PN: non-daergní problém budoucnosti
Klinické projevy PN
TŘES U PS Klidový vs staticko intenční
ZPOMALENÍ POHYBU Akineze: dynamický projevy zmenšování amplitudy, zpomalování, zárazy atd. Pseudoakineze, adynamie Deprese Demence hypotyreóza
ZVÝŠENÉ SVALOVÉ NAPĚTÍ Rigidita vs spasticita
PORUCHY STOJE A CHŮZE Parkinsonská chůze vs frontální porucha chůze
INCIPIENTNÍ PN A JEJÍ DIF.DG. příznak bolesti ramene a paže neobratnost prstů HK a šourání DK třes celkové zpomalení, oploštění emocí diferenciální diagnóza cervikobrachiální syndrom hemiparéza při CMP esenciální třes deprese, hypothyreóza
S jakým problémem obvykle přijde pacient s incipientní PN a s jakým problémem pacient se sekundárním (symptomatickým) PS?
ONEMOCNĚNÍ PROJEVUJÍCÍ SE PS Parkinsonova nemoc 80% jiné degenerativní nemoci (Parkinson plus) progresivní supranukleární obrna multisystémová atrofie nemoc s Lewyho tělísky Kortikobazální degenerace 10% sekundární PS polékový Wilsonova nemoc vaskulární otravy (Mangan, MPTP, CO) normotenzní hydrocefalus 10%
CO SVĚDČÍ PRO TO, ŽE TO ZŘEJMĚ JE PN 1. přítomnost typického parkinsonského syndromu 2. přítomnost podpůrných znaků asymetrie projevů, přítomnost klidového třesu, pomalá progrese 3. nepřítomnost zpochybňujících znaků ( red flags ) 4. dobrá dopaminergní odpovídavost
POKUD SI NEJSEM JIST, ZDA JDE O PN ČI NE, PŘESTO VŽDY VYZKOUŠÍM DOPAMINERGNÍ TERAPII
2. CO TO JSOU RED FLAGS? rychlá progrese v prvních 3-4 letech nemoci -časté pády a posturální instabilita -výrazná dysartrie -mikční obtíže, těžší hypotenze, porucha potence -upoutání na vozík či lůžko -demence -těžší dysfagie Jiný neurologický nález, než je v definici PS -apraxie -izolované postižení dolních končetin -respirační stridor -periferní neuropatie, pyramidové jevy, cerebellární syndrom, okohybná porucha, pseudobulbární syndrom
Terapie
Co je cílem terapie? Zlepšit kvalitu života pacienta Zjistit a řešit problém pacienta, nikoli náš
Obecné možnosti terapie Zamezení vzniku či zastavení nemoci - Zpomalení přirozené progrese nemoci - (?) Dobrý symptomatický efekt + Minimální výskyt vedlejších účinků + - Oddálení pozdních hybných komplikací + Zabránění rozvoje non-motorických poruch -
Kdy zahájit terapii? Když je pacient omezen Cave: ještě stále se stává, že se pacient obává komplikací a snaží se zahájení terapie oddálit Vysvětlit!
1. L-Dopa Současné možnosti medikace 2. Agonisté dopaminu 3. Inhibitory MAO-B 4. Inhibitory COMT 5. Amantadin 6. Anticholinergní léky
Odlišná strategie léčby < 65 let kognitivně intaktní X > 65 let kognitivní deficit Pacient potřebuje rychlý nástup efektu X Rychlost nástupu efektu není pro pacienta důležitá Klinická diagnóza PN X Nejasná klinická diagnóza Nutné zjistit odpovídavost
Strategie léčby časných stádií 1 < 65 let, kognitivně intaktní žádné nebo minimální funkční omezení selegilin rasagilin funkční postižení Agonisté DA nedostatečný efekt L-Dopa přetrvávající dominantní třes Anticholinerní léky biperiden
L-dopa X agonisté dopaminu rychlý nástup účinku účinně a dlouhodobě potlačuje motorické příznaky podíl na vzniku motorických komplikací kompetice s proteiny nutnost enzymatické přeměny nižší cena pomalejší nástup účinku poněkud nižší účinnost v monoterapii oddaluje nástup motorických komplikací vyšší výskyt psychotických komplikací, somnolence, otoků, fibrotických změn, žádná kompetice přímý účinek na receptory
Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin Nasazení dle rozpisu Minimálně účinná dávka: Ropinirol: cca 6-9 mg/den Pramipexol: cca 0,8-1,2 mg/den Rotigotin: cca 8 mg/den Dávka k hodnocení efektu: Ropinirol: cca 15 mg Pramipexol: cca 2,1 mg/den Rotigotin: 16 mg/den
Strategie léčby časných stádií 2 kognitivní porucha či psychóza X 65 let X potřeba rychlého efektu X L-Dopa
L - dopa Nasazení: 50 mg/den, stoupat o 50 mg v 3-5 denních intervalech + domperidon (2-2-2) + informace o kompetici s bílkovinami Minimální účinná dávka u PN: cca 300 mg Dávka k hodnocení efektu: cca 600-750 mg/den po dobu 4 týdnů Diagnostický test: cca 1500 mg/den po dobu 4 týdnů, pokud beze efektu, zpochybnění dg. PN
Dopa - responzivní motorické symptomy Dopa - non-responzivní motorické symptomy Bradykineze Rigidita Třes Fluktuace + dyskineze Částečně poruchy chůze Freezing Porucha řeči Částečně třes Instabilita + pády Poruchy chůze On-freezing
Dopa - responzivní non-motorické symptomy Dopa - non-responzivní non-motorické symptomy Neuropsychiatrické: úzkost panické ataky psychotické stavy poruchy kontroly impulzů Senzitivně-senzorické: bolest PM zpomalení deprese apatie demence hyposmie urgentní mikce pocení, seborea nevolnost Vegetativní: obstipace poruchy termoregulace ortostatická hypotenze fragmentace spánku imperativní spavost RLS, PLMS Poruchy spánku a bdění: insomnie ab. chování v REM zvýšená denní spavost
Pozdní hybné komplikace fluktuace hybnosti zkrác. efektu dávek ( wearing-off ) náhlé výpadky ( on-off ) Dyskineze na vrcholu účinku ( peak-of-dose ) na začátku a na konci ( bifázické ) off-dystonie 10% fluktuací na 1 rok terapie L- Dopa 50% fluktuací za 5 let terapie téměř 100% za 10 let terapie
Etiopatogeneze hybných komplikací u PN Dopaminergní mechanismy - PN: progresivní buněčná ztráta L-DOPA metabolizujících neuronů (DENERVACE) porucha skladování DA ve vesikulách terminálů Dopaminergní mechanismy terapie pulsatilní stimulace DA receptorů změny citlivosti receptorů funkční chaos striata Rozvoj non-dopaminergních lézí
KONTINUÁLNÍ DOPAMINERGNÍ STIMULACE Primárně dlouhý poločas: kabergolin Galenicky prodloužený účinek Sinemet CR, Madopar HBS ReQuip Modutab, Mirapexin extended release L-DOPA + entakapon Parenterální kontinuální podávání rotigotin náplast infusní pumpy s.c. metylester L-DOPA i.j.
Počáteční stádium PN
Progrese onemocnění
Pokročilá fáze - fluktuace
Wearing off nejčasnější a nejčastější hybná komplikace předvídatelný návrat motorických či nonmotorických symptomů, který předchází pravidelně podávané dávce léků a zlepšuje se po antiparkinsonské léčbě
Motorické projevy Nešikovnost Zpomalenost Ztuhlost Třes Svalové křeče Dysartrie Obtíže s rovnováhou Poruchy polykání Non-motorické projevy Únavnost Zpomalené, zastřené myšlení Pocity tíže, pálení, mrazení, bolesti Mikční obtíže Změny psychiky: úzkost, neklid, deprese, panická ataka Slabost Hrudní a břišní dyskomfort Pocení Stacy et al., 2004
INTERMITENTNÍ OFF
Terapie Wearing Off kontinuální dopaminergní medikace agonisté dopaminu s dlouhým poločasem ReQuip Modutab, Mirapexin extended release Parenterální kontinuální podávání agonisty dopaminu Neupro - rotigotin náplast inhibitory COMT Comtan, Stalevo častější dávky L-dopa
Terapie dyskinezí Individuální změny podle typu a závažnosti, např. snížení L-dopa a zvýšení agonistů DA etc. i.v. amantadin za hospitalizace
TERAPIE KOMBINACÍ WEARING OFF, OFF A DYSKINEZÍ U JEDNOHO PACIENTA tailoring medikace p.o. DBS Duodopa
Možnosti terapie Instability, poruchy chůze, pádů Amantadin Anticholinergní terapie Nordic walking hole Senzorické triky na freezing Chodítko
Pozdní stadia onemocnění Hluboká mozková stimulace
Pozdní stádia onemocnění Kontinuální podávání L-DOPA Suspenze L dopy pumpou do střeva (duodenum/jejunum)
Psychotické komplikace vysazení potenciálně nebezpečných a méně přínosných léků anticholinergika selegilin amantadin agonisty dopaminu COMT-inhibitory snížení L-dopy, pokud lze
při neúspěchu redukce terapie při floridním nástupu psychotických příznaků CAVE! Klasická antipsychotika vysokou mírou blokády dopaminových receptorů ve striatu ohrožují nemocného s PN vznikem akinetické krize či neuroleptického maligního syndromu s vysokou mortalitou! u PN jsou indikována výhradně atypická antipsychotika a to jen některá
Tlumení akutního neklidu tiaprid i.v. 100-200 mg pro dosis, max. 1200 mg pro die Udržovací terapie Lék 1. volby: quetiapin (300-600 mg/24 hod.) Lék 2.volby: klozapin počáteční dávka klozapinu u PN: 12,5 mg na noc udržovací dávka v rozmezí 25-75 mg pro die, rozděleně ve 2 dávkách
LÉKY KI U PN Typická neuroleptika Některá prokinetika: Degan, Cerucal, Paspertin. Některá antivertiginosa, antiemetika: Torecan, Migranerton, Arlevert. Některá vasodilatancia: Stugeron, Cinnabene, Cinarizin, Arlevert, Sibelium. Některá antitussika: Prothazin, Promethazin, Phenergan Některá antihypertenziva: Crystepin, Aldomet, Dopamet, Dopegyt. Současně se selegilinem se nesmí používat SSRI
OPERACE A NARKÓZA Vhodná lokální či epidurální anestéze Pokud není možná, nevhodné je použití halotanu Tři týdny před operací vysadit selegilin Vysazení L-DOPA (Nakom, Isicom, Sinemet, Madopar) je nutné zkrátit na nejkratší možný časový interval (riziko akinetické krize - infusní amantadin Kontraindikovány jsou všechny druhy neuroleptanalgéze! K tlumení eventuálního pooperačního neklidu (delíria) lze použít pouze tiaprid (Tiapridal). K lokální anestézi je nutno používat pouze anestetika bez adrenalinu.